HPV-infektion (Humant Papillom Virus)

1. Agens
   
   

   Hittills har mer än 225 olika typer av humant papillomvirus (HPV) kartlagts. De är numrerade efter den ordning som de har karaktäriserats. Omkring 30 olika HPV-typer infekterar genitalområdet. Det finns 12 HPV-typer som formellt klassificerats som cancerframkallande (onkogena) av WHOs cancerorgan IARC (World Health Organization - International Agency for Research on Cancer): HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59. HPV66 klassades förut som cancerframkallande, men nya data har gjort att den inte längre klassas som etablerat carcinogen. De olika cancerframkallande typerna har mycket olika cancerrisker. I synnerhet infektion med HPV16 innebär mycket högre risk än för någon annan HPV-typ.

    

   I åldersgruppen över 30 år så har kvinnor som är bärare av högrisk-HPV åtta gånger högre risk att få höggradiga cellförändringar eller cancer än kvinnor som testats negativt för HPV. I åldersgruppen under 30 år så har kvinnor som testas positivt för HPV-typerna 16 eller 18 betydligt högre risk att utveckla höggradiga cellförändringar eller livmoderhalscancer jämfört med kvinnor som testats negativt för HPV.

    

   En HPV-infektion betyder dock inte nödvändigtvis att cancer kommer att utvecklas då andelen infektioner som läker ut spontant är mycket hög. Mediantid till utläkning är cirka åtta månader och cirka 90 % av infektionerna är utläkta inom tre år.

    

   Riskfaktorer för utveckling av cervixcancer (förutom HPV-smitta) är: persisterande HPV-infektion, höga virusmängder, HPV-typ 16 eller 18, rökning, HIV-infektion och annan immunsuppression, vissa HLA-alleler (i synnerhet HLA DR15/DQ6) samt troligen även långvarig användning av p-piller och samtidig infektion med chlamydia. Infektion med HPV är en nödvändig men inte tillräcklig förutsättning för utveckling av cervixcancer.

    

   I infekterade celler uttrycker HPV två transformerande proteiner (E6 och E7) som åstadkommer en nedbrytning av tumörsuppressorproteinet p53 och en hämning av suppressorproteinet Rb, varigenom HPV-infekterade celler immortaliseras.

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   I Sverige är risken att få kondylom innan 45 års ålder cirka 11 % för kvinnor. Det skedde en kraftig riskökning i början av 1980-talet. Kvinnor födda 1958-1963 har en kumulativ kondylomrisk innan 45 års ålder på under 10 %, men för senare födelsekohorter har risken varit cirka 14 %. Sedan introduktionen av HPV-vaccin i skolvaccinationsprogrammet har risken för kondylom minskat betydligt i befolkningen, framför allt i de ålderskohorter som blivit erbjudna vaccinet

    

   HPV smittar sexuellt och fyra av fem kvinnor i fertil ålder smittas någon gång i sitt liv av någon typ av HPV. De flesta infektioner läker ut av sig själva, men för cirka fem procent av kvinnorna blir infektionen kronisk. Kronisk HPV-infektion kan leda till cellförändringar och cancer i livmoderhalsen. Kvinnor som lever i samkönat förhållande löper också risk att smittas med HPV. Risken för smitta är direkt relaterad till antalet partnerbyten. Användning av kondom under hela samlaget har en viss skyddseffekt som dock inte verkar vara fullständig. Risken för smitta vid enstaka samlag med en infekterad partner är hög, cirka 80 %. Prevalensen av HPV i åldersgruppen 16–25 år var cirka 20–30 % i Sverige, men sjunker nu snabbt i vaccinerade åldersgrupper. Vid 35-års ålder är cirka 8 % positiva och vid 55-års ålder cirka 5 %. Ett negativt HPV test inom organiserad screening ger ett högt och långvarigt negativt prediktivt värde: de kvinnor som är HPV-negativa vid 30-års ålder har mycket liten risk att utveckla dysplasi och cancer under de närmsta 6 åren.

    

   Över hela världen finns det idag HPV-typningsresultat rapporterade för fler än 400 000 kvinnor. Globalt är HPV16 den vanligaste infektionen och andelen testade som är positiva för HPV16 är störst hos kvinnor med invasiv cervixcancer > andelen hos kvinnor med höggradiga cervixlesioner > andelen hos kvinnor med låggradiga cervixlesioner. Lägst andel HPV 16 ses hos friska kvinnor. Det ses endast smärre skillnader mellan olika regioner i världen. HPV-typerna 16 och 18 orsakar cirka 70 procent av alla fall av livmoderhalscancer och majoriteten av höggradiga cellförändringar. Det finns andra HPV-typer som också kan orsaka cellförändringar och livmoderhalscancer, men de står endast för en liten andel av cancerfallen.

    




3. Klinisk bild
   
   

   HPV angriper hud och slemhinnor och ger upphov till exofytiska (”spetskondylom”), papulösa eller makulösa genitala vårtor. ”Platta kondylom” eller subkliniska HPV infektioner diagnostiseras bäst med förstoringsinstrument och efter pensling med ättiksyra (3 - 5%). HPV-infektioner kan vara kosmetiskt störande och/eller orsaka klåda, sprickor och dyspareuni, samt är orsak till precanceröst epitel främst på cervix men även i vagina, på vulva, perianalt m.m. Den vanligaste lokalisationen för kliniskt synliga kondylom är i bakre omfånget av vulva och på perineum. Det odifferentierade epitelet i gränsen där skiv- och körtelepitel möts på cervix är det ställe där cervixcancer uppstår. Kondylom är ofta lokaliserade inne i vagina eller på ektocervix, alternativt externt i vulva. Ibland kan man se både intern och extern lokalisation av kondylom.

    

   Differentialdiagnoser att tänka på är naevi, mollusker, talgkörtlar, candida, Lichen sclerosus samt Lichen simplex chronicus. Virus angriper endast hud och slemhinnor och förekommer inte i blodbanan. Det naturliga antikroppssvaret är ganska svagt och utvecklas först omkring ett år efter infektionen.

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   Kondylom växer till under graviditet och kan bli mycket stora. Den hormonella situationen som bl.a. orsakar ett nedsatt lokalt immunförsvar gör att kondylom kan vara svåra att komma till rätta med. Om de engagerar cervix så bör riktade biopsier tas därifrån för att utesluta cancer. Om kondylomen är stora så kan de rent mekaniskt försvåra förlossningen och framkalla blödningar och därför kan sectio övervägas i dessa fall (se även avsnitten nedan angående överföringsrisk och terapi). I vissa fall kan stora kondylom tas bort kirurgiskt för att möjliggöra vaginal förlossning. Detta ska då ske i god tid innan beräknad förlossning så att operationsområdet hinner läka innan förlossningen.

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Juvenila larynxpapillom är en svår men ovanlig sjukdom som uppkommer främst hos barn till unga förstföderskor med kondylom. Trots att det är benigna tumörer så kan de orsaka övre luftvägshinder. Behandlingen är kirurgisk men har hög recidivfrekvens.

    

   Medan HPV6 är dominerande som orsak till kondylom hos mamman (vanligen >75% av alla kondylom), med HPV11 vanligen på andra plats med endast cirka 5 % av kondylomen, så är HPV11 mycket vanligare hos barn med juvenila larynxpapillom. Det är ungefär lika vanligt med HPV11 som HPV6 i denna patientgrupp. Orsaken till varför HPV11 verkar smitta barnet lättare är inte känd; både HPV6 och HPV11 ingår i det upphandlade HPV-vaccinet som används i Sverige idag.

    




6. Överföringsrisk
   
   

   Genitala vårtor i nyföddhetsperioden eller småbarnsåren är oftast lokaliserade till perineum och perianalregionen. Könsfördelningen är lika.

    

   Kopplingen till sexuellt övergrepp är kontroversiell och enbart fynd av genitala kondylom hos barn bör inte föranleda utredning med frågeställning övergrepp, såvida det inte också finns andra omständigheter som ger misstanke härom. Studier har gjorts i USA och man har där funnit en minskad överföringsrisk vid sectio av mödrar med kondylom. I USA är därför sectio vanligt om modern har kondylom. I en dansk nationell studie har alla mödrar med externa vulvakondylom följts. Av de drygt 3000 mödrar som hade kondylom vid förlossningen så fick 57 barn laryngeal papillomatos. Detta motsvarar en relativ risk på 231 gånger jämfört med mödrar utan synliga kondylom. Omvänt hade mer än hälften av alla barn med laryngeal papillomatos fötts av en moder med registrerad diagnos av kondylom på externa genitalia. Skyddseffekten av sectio för att förebygga laryngeal papillomatos i de fall där modern har synliga kondylom är inte studerad i Sverige.

    

   Enligt svensk praxis utförs inte sectio på indikationen kondylom då överföringsrisken trots allt är relativt låg. Om kondylom upptäcks under sen graviditet rekommenderas därför inte sectio utan kondylomen behandlas vid behov, se ovan (punkt 4).

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   De vanligaste metoderna för att skilja de olika HPV typerna från varandra är baserade på analyser av HPV DNA eller HPV-mRNA. Tidigare diagnostik som enbart gav resultat HPV pos/neg eller endast partiell typning är numera inte rekommenderad i Sverige. Från de flesta laboratorier kan man beställa en fullständig HPV-typning som ger exakt besked.

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Idag genomförs screening för livmodershalscancer med ett prov som tas från cervix av vårdpersonal eller ett vaginalprov som tas av kvinnan själv. Om provet är positivt för de HPV-typer som ger högre risk eller är från en kvinna 33 år eller äldre så utförs reflex-test med cytologi. Alla kvinnor från 23-års ålder, även gravida, ska delta i HPV-screening.

    

   Gravida kvinnor där man upptäcker HPV-positiva cellförändringar remitteras till gynekolog med specialistkompetens inom området för utredning med kolposkopi och biopsi. Efter graviditetsvecka 20 kan man överväga biopsi på operationsavdelning med tanke på blödningsrisk. Om biopsi visar HSIL/CIN3 rekommenderas eftergranskning av materialet på MTD-konferens för vidare planering. Som regel brukar man följa upp kvinnan en till två gånger under graviditeten och ny utredning rekommenderas 8 - 12 veckor efter förlossningen. Om man upptäcker AIS så kontrolleras kvinnan under graviditeten var sjätte vecka.

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   Diagnos av fosterinfektion är ej aktuellt. Diagnos av barnets infektion sker kliniskt eller med cellmaterial från lesionen enligt ovan.

    




10. Profylax
    
    

    Tre profylaktiska vacciner har godkänts av EU men idag används endast ”Gardasil9”. ”Gardasil4” var ett profylaktiskt vaccin som skyddade mot papillomavirustyperna 6,11,16 och 18. Det gav ett 88-procentigt skydd mot cervixcancer och 90-procentigt skydd mot kondylom. ”Cervarix” gav skydd mot HPV typ 16 och 18 samt ett visst överlappande korsskydd mot HPV typ 45, 31 och 33. År 2014 registrerades ”Gardasil9” som täcker nio HPV-typer (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 och 58) och är det vaccin som används i Sverige idag. Dessa typer orsakar 90 % av cervixcancer, 80 % av CIN3+ förändringar, 75 % av vulva, vagina och analcancer samt 90 % av kondylom.

     

    Skyddseffekten mot infektion med de typer som ingår i vaccinet är mycket hög. Vaccinerna verkar även ge ett långvarigt skydd mot de typer som ingår. Vaccinerna har varit godkända sedan 2006 (Gardasil4), 2007 (Cervarix) och 2014 (Gardasil 9) och det finns idag omfattande erfarenheter med >200 miljoner genomförda vaccinationer i världen.

     

    Organiserade vaccinationsprogram är idag genomförda i de flesta höginkomst- och mellaninkomstländer, samt även i många låginkomstländer. De högsta andelarna av befolkningen som täcks av vaccinationsprogram i världen rapporteras från Malaysia, Mexiko, Rwanda samt från Bhutan. Inom Europa har i synnerhet Skottland och Sverige mycket hög vaccinationstäckning.

     

    Vaccination har högst kostnadseffektivitet om det ges till flickor innan sexualdebut. Eftersom vaccinerna har sämre effekt om man redan är smittad så finns en gradvis minskande effekt ju högre upp i åldrarna som vaccination ges. I Sverige ges gratis vaccination till alla flickor i sjätte klass samt som catch-up till 26 års ålder. Vaccination av pojkar har ungefär halva kostnadseffektiviteten jämfört med vaccination av flickor. Könsneutral vaccination är infört i ganska många länder. I Sverige var 84 % av pojkarna och 90 % av flickorna vaccinerade inom det nationella vaccinationsprogrammet 2021 (www.folkhalsomyndigheten.se).

     

    I länder som började tidigt med HPV-vaccination (som Australien och Danmark) har kondylom blivit en ovanlig sjukdom. I Australien har även PCR-påvisad HPV-infektion blivit ovanlig, även bland högriskkvinnor som besöker STI-kliniker.

     

    Minskning av juvenil papillomatos hos barn har inte rapporterats än, men rimligen är det en tidsfråga innan även denna sjukdom försvinner. Barn med juvenil respiratorisk papillomatos har ovanligt låga/obefintliga nivåer av naturliga antikroppar mot HPV och det är möjligt att bristande antikroppssvar kan vara en del av patogenesen bakom den höga recidivrisken. Trots att HPV-vaccination inte har någon effekt hos redan smittade har därför HPV-vaccination provats hos barn med juvenil larynxpapillomatos med frågeställningen om det minskar recidivrisken. Det finns endast icke-kontrollerade studier (s.k. fas II-studier) rapporterade. Dessa har antytt att kontrollerade studier av HPV-vaccination på denna indikation kan vara motiverade.

     

    Det saknas säkerhetsdata för HPV-vaccination av gravida och HPV-vaccination av gravida kvinnor med kondylom i avsikt att genom transplacental överföring av skyddande antikroppar till barnet förhindra överföring av smitta till barnet. HPV-vaccination under graviditet skall därför inte göras. Möjligheten att ge HPV-vaccin till det nyfödda barnet till en mor med kondylom (”post-expositionsprofylax”) har inte provats och då det saknas säkerhetsdata kan detta inte rekommenderas.

     




11. Terapi
    
    

    Om eventuell samtidigt förekommande vaginal infektion behandlas, kan det mycket väl hända att kondylom spontanläker. Enstaka yttre skaftade kondylom kan tas bort med sax, biopsitång, triklorättikssyra eller med kryokirurgi. Riktade biopsier bör alltid tas från portiokondylom, då det inte går att utesluta neoplastiskt inslag på annat sätt. Podophyllotoxin är kontraindicerat under graviditet. Aldara, ett immunomodulatoriskt medel, är registrerat för yttre kondylom men erfarenhet av detta medel under graviditet föreligger inte. Stora och utbredda kondylomhärdar hos gravida kan avlägsnas med laser.

     

    Eftersom recidivrisken är mycket stor är det bäst att vänta till 4 - 5 veckor före beräknad förlossning för att sanera inför förlossningen (se även punkt 4). Omfattande recidiv hinner i allmänhet inte uppstå inom 4 veckor. I puerperiet går ofta kondylom i spontan regress, sannolikt beroende på ändrade cirkulatoriska och hormonella förhållanden.

     

     




12. Svenska erfarenheter
    
    

    I dagsläget rapporteras om en vaccinationstäckning av skolvaccinationerna om cirka 90 % hos flickor, vilket bör leda till en kraftig minskning –möjligen även totalt försvinnande – av kondylom och juvenil papillomatos. Infektionsepidemiologiska modeller förutsäger totalt försvinnande av det mest cancerframkallande viruset HPV16 först vid ca 95 % vaccinationstäckning av flickor (vid vaccination av endast flickor) eller vid cirka 70 % vaccinationstäckning av både flickor och pojkar. De virus som orsakar kondylom (HPV6 och11) är däremot väsentligt lättare att utrota.

     




13. Handläggning
    
    

    Se ovan under punkt 11.

     




14. Referenser
    
    

    1. Dillner J., Primary human papillomavirus testing in organized cervical screening. Obstet. Gynecol.2013: Feb; 25(1):11-6.

     

    2. Guan P., Howell-Jones R., Li N., Bruni L., de Sanjosé S., Franceschi S., Clifford GM. Human papillomavirus types in 115,789 HPV-positive women: a meta-analysis from cervical infection to cancer. Cancer.2012: Nov.15; 131(10):2349-59.

     

    3. Poljak M., Cuzick J., Kocjan BJ., Iftner T., Dillner J., Arbyn M. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses.2012: Nov.20; 30 suppl.5:F100-6.

     

    4. Dillner J., Arbyn M., Unger E., Dillner L. Monitoring of human papillomavirus vaccination. Exp Immunol. 2011: Jan; 163 (1): 17-25.

     

    5. Campisi P., Hawkes M., Simpson K.: Canadian Juvenile Recurrent Respiratory Papillomatosis working Group. The epidemiology of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis deived from a population level national database. Jun; 120(6):1233-45.

     

    6. Tegnell A., Dillner J., Andrae B. Introduction of human papillomavirus (HPV) vaccination in Sweden. Euro Surveill.2009. Feb.12; 14(6). Pii:19119.

     

    7. Bouvard V., Baan R., Staif K.,Grosse Y., Secretan B., El Ghiassassi F., Benbrahim-Tallaa L.,Guha N., Freeman C., Calichet L., Cogliano V.,on behalf of the WHO International Agency for Research on Cancer Monograph Working Group. A review of human carcinogens -Part B: biological agents.The Lancet Oncology. 10 (4):321-322.

     

    8. Kjaer SK., Tran TN., Sparen P,Tryggvadottir L.,Munk C., Dasbach E.,Liaw KL., Nygård J., Nygård M. The burden of genital warts: a study of nearly 70, 000 women from general female population in the 4 Nordic countries.Dis.2007. Nov.15;196(10):1447-54.

     

    9. Ellinor Östensson1*, Maria Fröberg2, Amy Leval3, Ann-Cathrin Hellström4, Magnus Bäcklund5, Niklas Zethraeus6, and Sonia Andersson1Cost of Preventing, Managing, and Treating Human Papillomavirus (HPV)-related Diseases in Sweden before the Introduction of Quadrivalent HPV Vaccination.

     

    10. Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg et al. Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol 2003, 4:645-52.

     

    11. Shah KV, Stern WF, Shah FK, et al. Risk factors for juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis. Pediatr Infect Dis J, 1998, 17:372-6.

     

    12. Shah K, Kashima H, Polk BF, et al. Rarity of cesarean delivery in cases of juvenile-onset respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol. 1986, 68:795-9.

     

    13. www.hpvcenter.se (accessed 2023-07-05).

     

    14. Lehtinen M, Baussano I, Paavonen J, Vänskä S, Dillner J. Eradication of human papillomavirus and elimination of HPV-related diseases – scientific basis for global public health policies. J Expert Rev Vaccines 2019; 18(2):153-160.

     

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt

1. 1 2 3 4 5
2. 1 2 3 4 5

Sidan inte giltigt. Koden du angav är inte giltigt.

Generera ny bild

Skriv in koden från bilden