1. 

Agens

Hepadna virus med DNA genom och storlek 42nm. Upptäcktes 1968. Ett flertal olika genotyper är identifierade A-H. Genotyp kan ha betydelse avseende risk för intrauterin smitta.
Hepatit B virus (HBV) har förmåga att mutera (förändras), vilket kan skapa förutsättningar för viruspersistens (kronisk sjukdom) och medföra resistensutveckling mot läkemedel.
Leverskadan anses i första hand orsakad av immunreaktioner.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Smittspridning sker parenteralt genom kontakt med infekterat blod: blod-blod, via sexkontakt, via intravenöst missbruk och från mor till barn (vertikalt). Inkubationstiden är 2-6 månader.
Virusproduktionen hos en patient kan variera kraftigt. Samma mängd smittämne kan finnas i en miljondels ml som i 100 l blod. Risk vid sticktillbud anses variera mellan 2-40%.
Smittsamhetsperiod vid akut hepatit varar från 4-6 veckor före ikterusdebut till 3-4 månader. Vid kronisk infektion varierande till livslång.
HBV förekommer i hela världen. Globalt finns mer än 350 miljoner bärare av hepatit B (HB). Prevalens av kroniska bärare varierar i olika delar av världen. De högsta siffrorna (5-20%) noteras i Asien, Afrika och i en del Östeuropeiska länder.
Hepatit B är i Sverige en anmälningspliktig sjukdom enligt Smittskyddslag. I Sverige är prevalensen 0.05-0.1%.
Vid blodgivarscreening diagnostiseras cirka 15-30 fall årligen.
I Sverige anmäls årligen cirka 150-300 fall av akut HB. 2007 anmäldes 201 fall. De vanligaste smittvägarna är intravenöst missbruk samt sexuell smitta.
Årligen nyrapporteras 550-3000 vara bärare av HB. Majoriteten är smittade före ankomst till Sverige.
Under åren 1990-2007 anmäldes 0-3 fall årligen av hepatit B bland sjukvårdspersonal som yrkesexponering. Inget fall bland barnmorskor under 2000-talet. 

3. 

Klinisk bild

Kliniken är likartad för samtliga hepatiter men andelen asymtomatiska fall, duration av preikterisk fas och risk för kronicitet skiljer sig.
Nyfödda och barn är som regel asymtomatiska.
Om modern är anti-HBe positiv och har ett muterat virus kan risken för fulminant hepatit hos det nyfödda barnet vara ökad.
Vuxna får sannolikt symtom i cirka 50%.
Den preikteriska fasen är som regel lång med immunkomplexreaktioner såsom urticaria och ledvärk.
Risk för utveckling av fulminant hepatit är liten (<1%). Risk för kronisk hepatit är avhängig ålder vid smittotillfället, kön samt immunkompetens hos individen.
Risk för kronisk HB är vid perinatal smitta >90%, i småbarnsåldern 20-40% och hos en vuxen immunkompetent <5%.
Leverskadan klassificeras med hjälp av leverbiopsi eller icke invasiv undersökning med hjälp av fibroscan. Grad av inflammation och ärrbildning bedöms.
Majoriteten uppvisar en mild histologisk bild.
Sjukdomsförloppet vid en kronisk HB kan indelas i olika fyra immunologiska faser:
1) en immuntoleransfas där virusförökningen är hög men med ingen eller minimal leverinflammation samt normala leverprover
2) en immunaktivering/reaktiveringsfas där virusförökningen är minskande/fluktuerande, mutationer kan uppträda och risk för utveckling av ärrbildning finns om inflammationen blir utdragen
3) en immunologisk övervakningsfas där virusförökningen är låg och leverskadan kan visa sig i form av fibros (bindväv). Risk för utveckling av hepatocellulär cancer finns framför allt i ärromvandlad lever
4) en resolutionsfas med HBsAg negativitet och icke-detekterbart virus

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Barn som insjuknar under spädbarnsåldern är som regel asymtomatiska. 
Risken för fulminant hepatit hos det nyfödda barnet är liten men kan förekomma speciellt om modern har ett muterat virus.

6. 

Överföringsrisk

Utan profylaktisk åtgärd - immunisering- är risken upp till 90% beroende på moderns smittsamhetsgrad.
Vid akut hepatit B hos den blivande modern speciellt under den tredje trimestern föreligger en betydande risk för att hepatit B överförs till barnet om inte adekvat postexponeringsprofylax ges. Under perioden 1997-2008 har 30 fall av mor-barn smitta anmälts.
Den totala mängden virus som överförs är av betydelse för infektionsrisken. Mätning av mängden virus i blod per volymenhet genom känsliga kvantifieringsmetoder kommer att få betydelse för val av profylax postpartum.
Med rätt vald profylax kan infektionsrisken reduceras till några procent. Fortfarande kvarstår en liten risk (cirka 5%) att barnet kan smittas intrauterint. Risken för intrauterin smitta förefaller vara vanligare vid vissa genotyper. Framgent kommer antiviral behandling under tredje trimestern bli aktuell för utvalda grupper med hög virusbörda.
Teoretiskt finns också en risk för smittoöverföring vid invasiva ingrepp tex amniocentes och yttre vändning framförallt hos högsmittsamma mödrar. Risken för mikrotransfusion är ökad om ingreppet sker genom placenta.

7. 

Laboratoriemetoder

Påvisande av:

Antigen

1)  HBsAg (hepatitis B surface antigen), utsöndras till blodet i hög mängd vid såväl högaktiv som lågaktiv kronisk hepatit B

2)  HBeAg (hepatitis B e antigen), utsöndras till blodet i påvisbar mängd i många fall av högaktiv kronisk hepatit B 
Saknas ofta vid högaktiv infektion hos individer över 20 års ålder som är infekterade med HBV av genotyp B, D eller E (ofta från Sydostasien, Sydeuropa/Centralasien eller Västafrika)

Antikroppar

1)  Anti-HBs (hepatitis B surface antibody)

2)  Anti-HBc (hepatitis B core antibody, IgM och IgG klass)

3)  Anti-HBe (hepatitis Be antibody).

HBV DNA

Påvisning av HBV-DNA i blodet sker numera bara med kvantitativa metoder och har fått ökande betydelse och är numera ett basalt test för att bedöma kliniskt stadium av kronisk hepatit B.

HBV-DNA används vidare för att följa behandlingseffekten vid antiviral behandling, och är av värde för att bedöma smittsamhet.

Nivåerna i serum spänner från över 1 miljard IU/mL ned till 10 IU/mL,  och smittsamheten varierar därför kraftigt.

Risken för smitta från mor till barn är i avsaknad av profylax nära 100% om mamman är högsmittsam, men mycket låg om mamman är HBV-DNA-negativ.

Tolkning av hepatit-B markörer

8. 

Diagnos av moderns infektion

Diagnosen akut hepatit B ställs genom påvisande av IgM antiHBc. 

Vid utläkt hepatit har HBsAg försvunnit, antiHBc kvarstår och om påvisbart antiHBs är individen immun. 

Vid kronisk hepatit kvarstår HBsAg samt antiHBc påvisbart. 

Det finns genetiska varianter med muterat (förändrat) virus framförallt i Medelhavsområdet och i Sydostasien som ej kan bilda HBeAg.

Förutom analys av HBeAg och antiHBe finns möjlighet numera till komplettering med HBV-DNA kvantifiering för bedömning av smittsamhet hos den gravida kvinnan.
Från HBeAg positiva kvinnor har man sett en ökad överföringsrisk, trots adekvat postexpositionsprofylax med både vaccin och immunglobulin, om virusnivån överstiger 170 miljoner IU/ml.
Vid sådana nivåer rekommenderas kontakt med infektionsspecialist för eventuellt insättande av antiviral behandling under sista trimestern.

Se också tabell, tolkningsmarkörer under punkt 7. Laboratoriemetoder.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Avseende uppföljning-provtagning och vaccination- se rekommendationer från workshop Läkemedelsverket Läs faktaruta 6. Riktlinjer för postpartumprofylax (pdf dokument sidan 13 av 17) läs här eller på www.rav.nu
I Stockholms läns landsting (SLL) ger man i ett pågående projekt ge såväl vaccin som immunglobulin till barn vars mödrar är HBeAg/ant-HBe negativa. PM för "Handläggning av hepatit B bärande kvinna och hennes barn" i SLL finns på smittskyddsenheten www.smittskyddsenheten.nu
Se även under punkt 10. Profylax.

10. 

Profylax

Ett flertal hepatit B vacciner monovalenta, bivalenta samt polyvalenta finns godkända för användning i Sverige men alla marknadsförs inte. De polyvalenta kombinationsvaccinerna används i barnvaccinationsprogrammen i 164 länder (2007). I Sverige pågår fortfarande diskussion om generell inkludering eller inte. Idag genomförs i Sverige vaccination med hexavalent vaccin till barn vars närmaste omgivning härstammar från område med > 2% hepatit B bärarskap.

Ett av de i Sverige registrerade vaccinerna innehåller 20m g/ml och har visat sig ha hög immunogenicitet. Några studier på nyfödda antyder att ett snabbimmuniseringsschema (0, 1, 2 månader) med efterföljande boosterdos efter 12 månader med 10m g/dos ge lika effektivt skydd (95%) som kombinationen av vaccin och specifikt immunglobulin. Erfarenheten är hitintills dock för begränsad som underlag för att utesluta immunglobulinet när smittrisken bedöms som hög.

Studier har även visat på möjlighet att utnyttja behandling med nucleosidanalog till högsmittsamma (HBeAg pos, HBV-DNA>170 milj IU/ml) blivande mödrar under tredje trimestern som extra profylax mot vertikal smitta. Se även under punkt 11. Terapi.

Allmän profylax: 

Vaccin mot hepatit B är ett avdödat virusvaccin som enbart innehåller delar av virus yta. Gravida som inte har/ har haft hepatit B och som löper särskilt risk för att exponeras under graviditet (ex. smittsam sexualpartner) eller som utsatts för blodsmitta kan vaccineras.
Kan även ges som kombinationsvaccin mot hepatit A och B.
Detta kan liksom hepatit B vaccin användas under graviditet eller direkt postpartum om smittrisk för bägge agens bedöms som hög.

Gynekologer, barnmorskor och barnläkare tillhör de yrkesgrupper som bör bli erbjudna vaccination mot hepatit B.

11. 

Terapi

Det finns idag ett flertal läkemedel (interferoner samt nukelos/t/idanaloger) med olika verkningsgrad som är godkända för behandling av kronisk hepatit B. Primärt behandlingsmål är att minska virusmängd och därmed reducera risk för fortsatt leverskada samt tumörutveckling i en ärromvandlad lever. 
Identifiering av   immunologisk fas, genotyp, virusmängd och leverskada är viktiga faktorer för bedömning av behandlingsindikation och val av läkemedel.

I Sverige har Läkemedelsverket tillsammans med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) och experter i ämnet utarbetat behandlingsrekommendationer. Dessa som reviderats 2007 (Läkemedelsverket 5:2007) kan läsas på RAVs hemsida (läs här) eller på Läkemedelsverkets hemsida (klicka här).

Modern: Gravida kvinnor med hög virusnivå – HBV-DNA>170 miljoner IU/ml bör remitteras till infektionsspecialist för ställningstagande till antiviral terapi från graviditetsvecka 32. Vid behandling under graviditet måste även infektionsspecialist göra ett aktivt ställningstagande angående behov och typ av antiviral behandling postpartum.

Även för kvinnor med lägre virusnivå är det angeläget att en uppföljning och bedömning av behandlingsindikation görs cirka 6-12 månader postpartum på infektionsklinik.

Barn: Avseende behandling av barn finns ett antal publicerade studier där god effekt påvisats med interferonbehandling i selekterade patientgrupper (se Läkemedelverkets behandlingsrekommendationer 2007 läs här).
Liksom hos vuxna förefaller behandlingseffekten vara bäst om biokemiska tecken till immunaktiverig föreligger.
Pegylerat interferon erbjuder sannolikt något bättre möjligheter till serokonversion än konventionellt alfa-interferon, utan att ge ytterligare biverkningar och innebär också viss praktisk fördel eftersom endast en injektion per vecka behöver ges.
Även behandling med lamivudin (nucleosidanalog) har en dokumenterad effekt hos barn. Fördelen med lamivudin är den i stort sett totala frånvaron av biverkningar- nackdelen är risken för utveckling av muterade virusstammar.

Publicerade studier avseende behandling med övriga för hepatit B behandling godkända nukelos(t)idanaloger saknas idag.

12. 

Svenska erfarenheter

13. 

Handläggning

Modern: Om kvinnan befinns vara HBsAg positiv bör smittsamhetsbedömning ske.
Vid hepatit B diagnos ska anmälan, smittspårning och hygieninformation ske av behandlande/diagnostiserande läkare enligt Smittskyddslag.
Kontakta närmaste infektionsklinik om behov av klinisk bedömning och om ytterligare råd behövs.
Se även smittskyddsläkarnas informationsblad.

Ingrepp under graviditet: Rutinmässig framförallt transplacentär amniocentes liksom andra ingrepp som innebär risk för materno-fetal blodöverföring bör undvikas på högsmittsam gravid kvinna.

Förlossningssätt: Enstaka rapporter vill hävda att överföringsrisk minskas vid sectio.
I dagsläget förordas dock inte sectio. Postexponeringsprofylaxen är effektiv och sectio kan ej förhindra en intrauterin smitta.
Se vidare rekommendationer från läkemedelsverkets hemsida eller på RAV.

Profylax till barnet: Barnet ges omgående hepatit B vaccin.

Om modern bedöms vara höggradigt smittsam ges även immunglobulin.

Antiviral behandling till modern under sista trimestern övervägs även i samråd med infektionsspecialist.

Se vidare utförligt schema i tabell 6 på aktuella rekommendationer från läkemedelsverket och referensgruppen för antiviral terapi (RAV) på läkemedelsverkets hemsida klicka här eller RAV (sid 13 av 17 i pdf dokument).

Amning: Barnet får ammas.

Personal som utsatts för möjlig smittrisk: Vid incidenter hos personal innebärande smittrisk såsom vid nålstick med kontaminerat blod vid omhändertagandet av patienter med HBV- infektion ges postexponeringsprofylax med hepatit B vaccin enligt snabbschema. Beroende på riskbedömning ges ibland även tillägg av immunglobulin. Se rekommendationer från RAV på läkemedelsverkets hemsida www.lakemedelsverket.se 
Se även lokalt PM som ska finnas till hands vid alla ställen där patienter tas om hand. 

14. 

Referenser

1. Lavanchy D Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment and current and emerging prevention and control measures. J MMWR Viral Hepat 2004;11(2):97-107
2. Smittsamma sjukdomar i Sverige 2007. Smittskyddsinsitutet Epidemiologiska Enhetens Årsrapport. Läs här
3. Eriksson M, Jarmar K, Weiland O, Westgren M Blodexponering i samband med förlossningsverksamhet. Vanlig smittrisk som lätt kan minskas. Läkartidningen 1997;94:1302-4.
4. Hawkins AE, Gilson RJC, Beath SV et al. Novel application of a point mutation assay: Evidence for transmission of hepatitis B virus with precore mutation and their detection in infants with fulminate hepatitis B. J Med Viral 1994;44:13-21.Läs abstrakt (PubMed)
5. Wheeley S.M, Boxall E.H, Tarlow MJ et al. Hepatitis B vaccine in the prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infection: Final report on West Midland pilot study. J Med Virol 1990;30:113-116.Läs abstrakt (PubMed) 
6. Poovorawan Y et al Long-term efficay of hepatitis B vaccine in infants born to hepatitis B e-positive mothers. Pediatr Infect Dis 1992;11:816-21.Läs abstrakt (PubMed) 
7. Sangfelt P, Reichard O, Lidman K, von Sydow M, Forsgren M. Prevention of hepatitis B by immunization of the newborn infant - a long-term follow-up study in Stockholm, Sweden. Scand J Dis 1995;27:3-7. Läs abstrakt (PubMed)
8. Tang JR, Hsu HY, Lin HH, Ni YH, Chang Mh Hepatitis B surface antigenemia at birth: a long-term follow-up study. J Pediatr 1998;133:374-7. Läs abstrakt (PubMed)
9. Ngiu Sl, Andrews NJ, Underhill GS, Heptonstall J, Teo CG. Failed postnatal immunoprohpylaxis for hepatitis B: characteristics of maternal hepatitis B virus as risk factors. Clin Infect Dis 1998;27:100-6.Läs abstrakt (PubMed) 
10. Advisory Committee on Immunization Practices. Global progress toward universal childhood hepatitis B vaccination MMWR 2003;52:869-70.
11. Mast EE, Margolis HS, Fiore AE et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in United States   Morbidity andMortality wkly Rep (MMWR) 2006/55 (RR-16);1-25.
12. Implementation of Newborn Hepatitis B Vaccination --- Worldwide, 2006 November 21, MMWR Morb Mortal Wkly Rep.  2008 / 57(46);1249-1252 Läs abstrakt här (PubMed)
13. Wallis DE, Boxall EH. Immunisation of infants at risk of perinatal transmission of hepatitis B: retrospective audit of vaccine uptake. BMJ 1999;318:1112-13. Läs abstrakt (PubMed)
14. Kesler K, Nasenbeny J, Wainwright R, McMahon B, Bulkow L. Immune response of prematurely born infants to hepatitis B vaccination: results through three years of age. Pediatr Infect Dis 1998;17:116-9.Läs abstrakt (PubMed) 
15. Lee S-D, Tsai Y-T, Lo K-J, Wu J-C, Yang Z-L. Role of caesarean section in prevention of mother-infant transmission of hepatitis B virus. Lancet 1988;2:833-4. Läs abstrakt (PubMed)
16. Söderström A, Lindh M, Eriksson K, Horal P, Krantz, Kristianson B, Lindberg j, Norkrans G. Chronic hepatitis B in children in Gothenburg, Sweden. Scand J Infect Dis 1999;31:109-14.Läs abstrakt (PubMed) 
17. Jara P, Bortolotti F. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis B in childhood: a consensus advice based on experience in European children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999;29:163-70. Läs abstrakt (PubMed) 
18. Bortolotti F, Jara P, Crivellaro C, Hierro L, Cadrobbi P, Frauca E, Camarena C, De la Vega A, Diaz C, De Moliner L, Noventa F. Outcome of chronic hepatitis B in Caucasian children during 20-year observation period. J Hepatol 1998;29:184-90. Läs abstrakt (PubMed)
19. Sokal EM, Roberts EA, Miele-Vergani G, McPhillips P, Johnson M, Barber J et al. A dose ranging study of pharmacokinetics, safety, and preliminary efficay of lamivudien in children and adolescents with chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:590-7. Läs abstrakt (PubMed)
20. Mandelbrot L, Newell M-L. Vertical transmission of hepatitis virus. In Congenital and perinatal infections Eds Newell M-L, McIntyre J. Cambridge, Cambridge University Press 2000;164-204.
21. Xu DZYan YP, Choi BC et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: A case-control study. J Med Virol 2002;67:20-6.Läs abstrakt (PubMed)
22. Wong S, Chan LY, Yu V, Ho L. Hepatitis B carrier and perinatal outcome in singleton pregnanacy. Am J Perinatol 1999;16:485-88.Läs abstrakt (PubMed) 
23. Tamasiewicz K; Modrezewska R, Krawczuk G, Lyczak A. Lamivudine therapy for chronic hepatitis B virus infection and pregnancy a case report. Int J Infect Dis 2001;5:115-6.
24. van Zonneveld M, van Nunen. AB, Niesters HG de Man RA et al  Lamivudine treatment during pregnancy to prvent perinatal transmission of hepatitis b virus infection J Viral Hepat 2003;10(4):294-7.Läs abstrakt (PubMed) 
25. Ingardia CJ, Kelley L, Steinfeld JD, Wax JR. Hepatitis B vaccination in pregnanacy: factors influencing efficacy. Obstet Gynecol 1999;93:983-6.Läs abstrakt (PubMed)
26. Updated U.S Public Health Service Guidelines for the Management of Occupational Exposure to HBV, HCV, and HIV and recomendations for Postexposure prohylaxis MMWR Morb Mortal wkly 2001;50:1-52 Appendix 2005, 2006
27. Jurema MW, Polaneczky M, Ledger WJ. Hepatitis B immunization in postpartum women. Am J Obstet Gynecol 2001;185:355-8.Läs abstrakt (PubMed)
28. Jonas MM, Kelly DA, Mizerski J et al. Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B. N Eng J Med 2002;346:1706-13 Läs abstrakt (PubMed)
29. Davies G, Wilson RD, Desilets V, Reid GJ et al. Amnocentesis and women with hepatitis B, hepatitis C or human immunodeficiency virus J Obstet Gynaecol Can 2003;25:145-48 Läs abstrakt (PubMed) 
30. Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus-a systematic review Virol J 2008 Aug 28;5. Läs abstrakt (PubMed) 
31. Söderström A, Norkrans G, Lindh M. Hepatitis B virus DNA during pregnancy and post partum- aspects on vertical transmission Scand J infect Dis  2003;35:814-19 Läs abstrakt (PubMed)
32. Wei-Min Xu et al. Efficay and safety of Lamivudine in late preganancy for prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B; a  multicentre randomised, double-blind, placebocontrolled study Abstract 246 AASLD 2004
33. WHO position paper Hepatitis B vaccines Weekly Epidemiological Record (2004) 79, 253-64. 
34. Lee Chuangfang et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen:systemic review and meta-analysis. BMJ 2006;332:328-336
35. Bortolotti F, Cuido M, Bartolacci S et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance : Final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62.
36. Sokal EM, Kelly DA, Badia IB et al. Long-term Lamivudine therapy for children with HBeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2006;43:225-32
37. Wong SN, Lok AS Treatment of hepatitis B: who,when and how? Arch Intern Med 2006;166(I):9-12 
38. Tan J Pregnancy and cirrhosis Liver Transplantation 2008;14:1081-91
39. Borg MJ ter et al Exacerbation of chronic hepatitis B after delivery J Viral hepatitis 2008;15: 37-41
40. Xu W-M, Cui Y-T, Wang L H et al. Lamivudine in late pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus infection: a multicentre,randomized, double-blind, placebo-controlled.J Viral Hepatitis, 2009, 16, 94–103 Läs abstrakt (PubMed)
41. Lindh M, Uhnoo I, Bläckberg J et al. Treatment of chronic hepatitis B infection: an update of Swedish recommendations. Review. Scand J Infect Dis, Scand J Infect Dis. 2008;40(6-7):436-50 Läs abstrakt (PubMed)