1. 

Agens

Herpes simplex virus (HSV) hör till gruppen humana herpesvirus, som ger upphov till latenta infektioner.
Virus smittsamhet förstörs lätt t ex av tvål och vatten och olika desinfektionsmedel. Virus tål ej heller intorkning eller värme (>50C).

Herpes simplex virus finns av två typer - typ 1 och 2 (HSV-1, HSV-2). De bägge typernas virioner har till stor del identisk sammansättning men vissa skillnader i DNA-sekvens och proteinsammansättning ger en rad biologiska olikheter som på laboratoriet utnyttjas för att typa herpesvirusstammar från patienter. Inom typerna finns ytterligare variationer mellan olika herpesvirusstammar som kan användas vid utredning av smittvägar: endast patientstammar som överförts direkt från en individ till nästa (t.ex. mor-barn, sexualpartner) är identiska.

Virusförökning startas i epidermis och dermisceller. Smittspridning sker huvudsakligen genom att infektiöst sekret från blåsor eller sår överförs till slemhinnor eller skadad hud.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Inkubationstiden vid genital eller oral herpes smitta anges från 1-7 dagar.

Smittsamheten är störst vid en förstagångsinfektion och kvarstår då t.ex. vid samlag många veckor efter klinisk utläkning av genital herpes. Vid recidivinfektion är en immunkompetent individ smittsam endast några dagar, smittsamheten kvarstår som regel ej när blåsorna-ulcerationer torkat in. En tyst utsöndring förekommer av och till däremellan.

Förekomsten av HSV1-antikroppar är ca 70% bland gravida och förekomsten av HSV2-antikroppar ca 15-30%.

Trots den vanliga förekomsten av genital och oral herpes hos gravida kvinnor är neonatal herpes simplex infektion lyckligtvis sällsynt. Från olika länder rapporteras ett HSV-infekterat barn på 2.500 - 35.000 födda.

3. 

Klinisk bild

Förstagångsinfektion (primär infektion)

Patienten har inte tidigare haft infektion med någon typ herpes simplex virus

Oral

• Gingivostomatit och faryngit är de vanligaste kliniska manifestationerna
• Typiska fall: blåsor i munnen, feber, allmänsymtom, svårigheter att äta, irritabilitet och cervikala lymfadeniter.
• orsakas oftast av herpes typ 1
  
  Genital

• blåsor/sår på yttre genitalia är oftast bilaterala.
• smärta, klåda, dysuri, flytning från urethra och cervix och ömmande inguinala körtlar
• blåspares kan förekomma.
• ibland feber, huvudvärk, allmänsymtom och muskelvärk.
• meningit ej ovanlig
• svåra infektionsbilder är mer ovanliga men bör ihågkommas: cervicit (ibland nekrotiserande), allmänsymtom, buksmärtor, leverpåverkan.
• hos mer än 80% av kvinnor är cervix och urethra samtidigt infekterade
• orsakas av herpes typ 2 eller typ 1
  

Bägge HSV-typerna kan infektera centrala nervsystemet (CNS). 
HSV-1 kan i sällsynta fall orsaka allvarlig encefalit. 
HSV-2 infektion kan lokaliseras till meningerna: meningit är en vanlig komplikation till primär genital herpes. 

Meningitförloppet är godartat men recidiv kan förekomma hos vissa individer.

Hos den nyfödda kan bägge typerna ge upphov till allvarlig CNS sjukdom med svåra sequele.

Herpesinfektionen åtföljs dock långtifrån alltid av sjukdom eller blåsor. En primär infektion - oral eller genital- förlöper oftast med inga eller lindriga symtom som förbises eller inte känns igen av vare sig patienten eller doktorn.

Antingen kliniska symtom uppkommer eller inte förökar sig virus tillräckligt för att infektera sensoriska och autonoma nerver, sprids till regionens ganglier (trigeminus eller sakral-ganglier) och ger där upphov till en latent infektion.
Virus kan senare aktiveras och föras längs nervcellernas axoner till hud eller slemhinna och ge upphov till perifera lesioner eller enbart virusutsöndring. Brännande, kliande känsla kan föregå utbrotten (cirka hälften av fallen).
Trigger mekanismen är inte känd i sin helhet men man vet att hormonella faktorer (t.ex. menstruation), ultraviolett ljus och gastrointestinala störningar kan bidraga.
Immunsvaret vid den primära infektionen spelar stor roll för värdens fortsatta försvar.

En tidigare infektion modifierar den kliniska bilden vid reaktivering av latent virus.
Vid primärinfektion utsöndras stora mängder virus.
Vid recidivinfektion (eller reinfektion) är virusförökningen mer låggradig; mindre mängd virus utsöndras vanligen endast under ett par dagar.

Recidivinfektioner kan förlöpa med

• karakteristiska blåsor, som uppträder inom samma område
• små okarakteristiska sår-skråmor
• endast som en tyst utsöndring
  

Immunsvaret mot en herpesvirustyp förhindrar inte infektion med den andra typen men minskar kliniska symtom och i någon grad även virusutsöndringen.

Antikroppsaktivitet överförda från mor till barn kan också bidra till att blåsbildning uteblir och sjukdomsbilden hos barnet blir mer okarakteristisk.

En asymtomatisk primärinfektion kan dock följas av senare symtomatisk herpes. 
Anamnesen är därför inte pålitlig:

• en "typisk" positiv anamnes på genital eller oral herpes är oftast – men inte alltid - rätt;
• däremot har endast cirka en av fem herpes typ 2 infekterade kvinnor kännedom om sin infektion.
  

Bägge virustyperna kan infektera hud och slemhinnor i alla lokalisationer och ge upphov till kliniskt identiska sjukdomssymtom.
Reaktiveringsfrekvensen är emellertid beroende av lokalisation och typ av virus. Genital HSV-2 reaktiveras dubbelt så ofta som genital HSV-l och skoven är 8-10 ggr mer frekventa.
Oro-labial HSV-l infektion däremot recidiverar betydligt oftare än oro-labial HSV-2 infektion.
Följaktligen blir
-recidiverande typ 1 infektion vanligen lokaliserad till slemhinna eller hud ovan midjan
-recidiverande typ 2 infektion vanligen lokaliserad nedom midjan.
Undantag är infektioner på händerna, som orsakas ofta av HSV-2 - sannolikt direktöverförda från genitala lesioner.
HSV-2 är en vanlig orsak till recidiverande paronychi!

Recidiverande herpes labialis är den vanligaste typ 1 lokalisationen

Recidiverande genital herpes är den vanligaste typ 2 lokalisationen
-samtidig HSV-utsöndring från cervix sker endast i 5-10% av fallen.
-i viss frekvens utsöndras virus från vulva/vagina/cervix även utan synliga förändringar.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

Infektionssymtomen skiljer sig troligen inte från symtomen hos den icke-gravida.

Prospektiva undersökningar visar att endast cirka 1/3 av primära genitala infektioner under graviditet förlöper med igenkännbara symtom.

Herpesrecidiv kan möjligen vara vanligare hos gravida men ändå kan man räkna med atthögst 1 av 5 kvinnor med genital herpes har igenkända skov.

Uppemot hälften kan ha okarakteristiska symtom som varken patient eller doktor kan  kan särskilja som herpes:

• skråmor i vulva eller perianalt
• cervicit
• dysuri
• fluor
• klåda / irritation i vulva eller perianalt
  

Övriga kvinnor tycks inte ha några symtom alls.

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Den neonatala HSV infektionen kan vara lokaliserad till:

1. hud, ögon, mun med inga eller få allmänsymtom
2. generaliserad med allvarliga, sepsisliknande symtom eller
3. lokaliserad endast till hjärnan.

Om barnet ej klarar den allmänna infektionen avgör graden av encefalit långtidsprognosen för barnet. Vid uppföljning visar det sig att även några av barnen (cirka 15 %) med neonatalt lindrig infektion, skenbart endast lokaliserad till huden, får följdsymtom från CNS. Av detta skäl är det viktigt att så tidigt som möjligt behandla varje barn med HSV infektion som inträffar inom de första månaderna efter födelsen (för prematura barn måste prematuritetstiden läggas till) med antivirala medel.

Inkubationstiden har angivits från 2 till 26 dagar, ännu senare fall har nu observerats. Den är längre (medeltal 13-16 dagar) vid HSV lokaliserad endast till hjärnan än de andra typerna av infektion (medeltal 6-7 dagar).

Det är viktigt att känna till att en stor del av barnen saknar blåsformat utslag. 
I vårt svenska uppföljningsmaterial saknade såväl mor som barn iakttagna blåsor i nästan hälften av fallen. Neonatal herpes måste ingå i differentialdiagnostiken vid "virusinfektion" med allmänsymtom, meningoencefalit och sepsis/meningit som drabbar barn under första levnadsmånaden.
Mortalitet och skadefrekvens har varit hög vid obehandlad sjukdom. Ögonförändringar med synnedsättning, oftast kortikal, är vanliga hos de handikappade barnen.
Antiviral terapi har förbättrat prognosen men viss mortalitet föreligger fortfarande och neurologiska handikapp, mental retardation och cp-skador kvarstår fortfarande hos mer än hälften av barnen. Encefalitrecidiv cirka 10%, kan förekomma inom första månaderna, framför allt hos prematurt barn.

Prognosen för ett barn med en HSV-1 CNS-sjukdom har visat sig vara bättre än HSV-2 encefalit.

6. 

Överföringsrisk

Trots den vanliga förekomsten av genital och oral herpes hos gravida kvinnor är smittöverföring till barnet lyckligtvis sällsynt. 
Från olika länder rapporteras ett HSV-infekterat barn på 2.500 - 35.000 födda. Skillnaderna i frekvens är dock svårvärderade. 
I Stockholmsregionen har vi identifierat 28 herpesbarn på 15 år (cirka 1:13000).

Den dominerande smittkällan är modern. Hon kan ha kliniska herpes symtom, men det är vanligt att hon inte har igenkännbara tecken på sin pågående herpesinfektion.

Överföringsrisken varierar beroende på den maternala herpesinfektionens karaktär och lokalisation.

Primär genital herpes i tidig graviditet har satts i samband med ökad frekvens spontanaborter. Orsakssambandet är emellertid inte helt klart. Kvardröjande herpesinfektion med fosterskada är mycket sällsynt – ett litet antal fall är beskrivna i litteraturen men inga prospektiva studier finns stora nog för att ange någon frekvenssiffra eller ev. riskfaktorer hos modern.

Senare i graviditeten kan sannolikt transplacentär överföring förekomma i viss utsträckning, ibland åtföljt av prematur födsel. 
I uppföljningsmaterial från USA beräknas cirka 5 % av barnen ha smittats intrauterint.

Den främsta faran för barnet är smittöverföring kring partus och under den första levnadsmånaden hos ett fullgånget barn (lägg till eventuell prematuritetstid).

Smittan överförs vanligen via infekterat sekret i förlossningskanalen från en mor med pågående herpes infektion.
Primärinfektion hos modern i anslutning till partus är ovanlig
Har modern däremot en reaktiverad infektion är smittdosen lägre och oftast lokaliserad till perifera lesioner. Barnet har också ett antikroppsskydd från modern, som klarar barnet vid en måttlig herpes exposition. 
Blir emellertid expositionen höggradig och långvarig kan smittsamt sekret masseras in i barnets ögon eller tränga upp i nasofarynx. 
Hud som skadats t ex av skalpelektrod eller sugklocka kan också bli inkörsport. Herpesvirus kan då spridas neurogent direkt till hjärnan, vilket ej förhindras av barnets antikroppsskydd. 
Smittrisken vid pågående sekundärinfektion beräknas vara i storleksordningen <1-3 %. 
Risken kan tänkas vara något högre om moderns primärinfektion ligger under sista halvåret före partus; recidivbenägenheten hos modern är då stor och antikroppssvaret mognar långsamt.

Primär oral herpes i slutet av graviditeten och under neonatalperiod innebär hög smittrisk. Recidivinfektion innebär sannolikt ringa smittrisk.

Överföring av HSV-infektion från personer í omgivningen till ett spädbarn kan förekomma.
Både nosokomiala infektioner mellan barn och från annan smittkälla finns beskrivna.

Ett barn vars mor haft HSV har maternalt antikroppsskydd.
Har hon däremot inte haft herpes är barnet mottagligt. 
Nära kontakt med sekret via händer eller munblåsor från individer med bristande hygien i moderns och barnets omgivning innebär smittrisk för ett sådant oskyddat barn.

7. 

Laboratoriemetoder

Viruspåvisning- odling, antigendetektion med immunofluoroscens eller HSV-DNA analys med PCR-teknik.
a. Påvisning av herpes DNA med PCR teknik är en mycket känslig teknik, som  används i allt större utsträckning som rutin för påvisning och typning.
Provtagning samma som för virusodling. Man kan också odla herpesvirus ur samma prov. Förvara provet i kylskåp i avvaktan på första möjliga transport.

Vid provtagning och tolkning av positiva PCR resultat är det viktigt att ta hänsyn till den höga känsligheten. Rådgör gärna med laboratoriet om indikationer, provtagning, tidsåtgång och tolkning.

b. Viruspåvisning genom odling i vävnadskultur fångar upp infektiöst virus under akutskedet av en herpesinfektion.

• tillåter säker intypning (HSV-1 eller HSV-2)
• möjliggör vidare karakterisering ur epidemiologisk synvinkel (jämförelse med herpesstammar från förmodad smittkälla) och känslighetsbestämning mot antivirala medel.

Förvara provet i kylskåp i avvaktan på första möjliga transport.
Tidsåtgång: positivt svar erhålls vanligen inom en till ett par dagar. Negativt svar erhålls efter 7 dagar. 

Klicka här för provtagningsanvisningar 

c. Direktdiagnostik av HSV i cellutstryk med hjälp av immunofluorescens är en snabb teknik som tillhandahålles av flera viruslaboratorier. Tidsåtgång på laboratoriet 1- 1 1/2 timme.

Observera att provtagningen är den viktigaste länken för pålitligt resultat.  

Klicka här för provtagningsanvisningar

c. Serologiska metoder
Det finns bestämningsmetoder både för typgemensam antikroppsaktivitet och typspecifik för HSV-2.
På vissa laboratorier kan även HSV-1 specifik aktivitet bestämmas.

8. 

Diagnos av moderns infektion

Herpesinfektioner löper ofta utan typiska symtom. Utnyttjande av laboratoriediagnostik är ofta nödvändig för korrekt diagnos och ökar möjligheten att känna igen herpesinfektionens brokiga symtombild.

Det finns principiellt två olika möjligheter att säkerställa en herpesvirusinfektion.

Den ena möjligheten är att påvisa närvaro av herpesvirus eller virus antigen/nukleinsyra i herpesmisstänkta förändringar i sekret från blåsor, slemhinnesår eller andra kroppsvätskor (likvor, amnionvätska). Hög träffsäkerhet tidigt i sjukdomsförloppet, innan krustabeläggning skett. Påvisning av herpesvirus är förstahandsval vid diagnostik under akutskedet av en herpesinfektion - primär eller sekundär.

Den andra möjligheten är att påvisa antikroppssvar mot herpesvirus hos patienten - serologisk undersökning.

Vid en obehandlad primär infektion bildar patienten herpes-specifik antikroppsaktivitet av klass IgM och IgG cirka en vecka efter insjuknandet.
IgM-aktiviteten avklingar inom någon till några månader. 
IgG-aktivitet kvarstår däremot sannolikt livslångt och kan användas för att bestämma om en patient tidigare genomgått herpes simplex infektion eller ej.

Vid recidiv infektion bildas som regel ej IgM och IgG-aktiviteten är oförändrad och hög.

Notera att antikroppsanalys ej kan ersätta påvisning av virus för serologisk diagnostik av en aktuell infektion av recidivkaraktär. Serologisk undersökning är däremot tillräcklig då endast information om tidigare genomgången herpes önskas.

Man får allt bättre möjligheter att förutom mätning av totalantikroppsaktivitet mot herpes påvisa typspecifik aktivitet. Man kan alltså få svar på om patienten överhuvudtaget haft herpes tidigare men därtill om hon haft exempelvis HSV-2 eller ej:

Antikroppsanalys utgör ett viktigt komplement då man skall avgöra om en patient utan säker herpes anamnes har en primär eller sekundär herpes infektion.

Infektionen hos en kvinna som noterar HSV blåsor för första gången:

• om antikroppsaktivitet påvisas mot isolerad HSV-typ är det en recidivinfektion,

• om ingen antikroppsaktivitet påvisas mot isolerad HSV-typ är det en första gångs infektion (primär infektion).

Vid herpes diagnostik hos gravid kvinna eller hos nyfött barn skriv alltid frågeställningen på remissen till laboratoriet. 
Serum taget för rubella/HIV analys tidigt i graviditeten och under eventuell tidigare graviditet kan vara av avgörande värde för bedömningen av en aktuell frågeställning; 
Sådana sera finns frysbevarade på landets viruslaboratorier. 
För att laboratoriet skall kunna lokalisera dessa sera var god ange på remissen när och var sådant prov har tagits.

Tidsfaktorn kan vara av stor betydelse vid herpesfrågeställning kring mor och barn, ett snabbt svar är väsentligt underlag för profylax eller adekvat terapi. 
Utvecklingen av laboratoriemetoder sker i snabb takt, det är möjligt att vid akuta frågeställningar få svar med hög träffsäkerhet inom ett dygn - ofta inom några timmar. Direktkontakt med laboratoriet är en förutsättning för adekvat och snabb handläggning vid akuta frågeställningar.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Fosterinfektion

Vid intrauterin herpesinfektion kan herpes virus påvisas genom DNA analys/odling i amnionvätska eller obduktionsmaterial. En bakomliggande herpesinfektion hos modern kan ofta spåras vid serologisk undersökning.

Herpes hos det födda barnet

Klinisk vaksamhet och misstanke på tillstånd som kan orsakas av neonatal herpes är den viktigaste faktorn för att fånga upp dessa sällsynta fall tidigt. Snarast möjligt påbörjad antiviral behandling är av avgörande betydelse för barnets framtida prognos. Dignosen kan bekräftas med snabb modern virologisk diagnostik. 

Det är viktigt att hålla i minnet att avsaknad av herpes anamnes hos modern inte utesluter neonatal herpes. Anamnes hos modern och fadern bör dock efterfrågas eftersom det ibland kan ge en ledtråd liksom herpesserologisk undersökning av modern.

Den direkta diagnostiken av herpes från barnet är central i diagnostiken.

1. Vid lokal infektion i hud, ögon och mun kan virus påvisas i blåsmaterial, farynx, konjunktiva.
I alla fall av oklara blåsor under neonatalperioden måste herpes simplex alltid hållas i åtanke och prov tas på vida indikationer.
Var speciellt vaksam och observant på blåsor kring platsen för eventuell skalpelektrod eller vakumextraktor.
Om herpes simplex påvisas är det i alla dessa fall är det av största vikt att även göra lumbalpunktion och undersöka likvor på herpes DNA samt cell/protein innehåll. I enstaka fall kan barnet ha en samtidig herpesinfektion i CNS som inte ger sig kliniskt till känna i neonatalperioden men som senare kan ge encefalit och manifest CNS skada.
Barn med fynd av herpes DNA i likvor skall därför följas upp och behandlas som barn med herpesencefalit.

Moderns infektion är i dessa fall ofta av recidiv natur. Undersökningen av hennes sera visar vanligen stationär antikroppsaktivitet mot isolerad virustyp. 

2. Vid generaliserad sepsis liknande form av neonatal herpes kan herpes simplex virus påvisas i farynx, konjunktiva, blod och vid hjärnengagemang även i likvor.

Inte sällan finner man vid serologisk undersökning av modern en bakomliggande primär herpesinfektion.

3. Infektion lokaliserad endast till hjärnan är svårast att känna igen och också att diagnostisera. Encefalit är den vanligaste bilden men även en mildare meningitform kan förekomma.
En encefalitbild under de sex första veckorna skall alltid föranleda utredning av neonatal herpes om annan diagnos ej är uppenbar. Barnets initiala symtom kan då vara matningssvårigheter, trötthet, subfebrilitet följt av kramper.
I likvor finner man vanligen:

• pleocytos med mononukleär övervikt (>206 celler/L hos fullgångna barn och >506 celler/L hos prematura barn)
• röda blodkroppar kan vara tecken på hemorragisk nekros, inte bara stickblödning
• förhöjt proteininnehåll (>0,9 g/L hos fullgångna och 1,2 g/L hos prematura barn
• förändringar på EEG paroxysmala kommer 2-3 dagar efter första symtomen
• förändringar på CT scan vanligen inte förrän 4-6 dagar efter första symtomen
• förändringar på MR något tidigare efter 2-3 dagar.

I det fåtal fall med samtidiga herpes blåsor kan den virologiska diagnosen snabbt bekräftas genom direktdiagnostik.

I övriga fall kan man i de flesta, men inte alla fall, snabbt få diagnos genom att påvisa herpes DNA vid undersökning av både likvor och blod med PCR teknik.
Negativt fynd utesluter dock inte diagnosen helt. Om klinisk misstanke kvarstår kan förnyad virologisk och neuroradiologisk uppföljning behöva göras.

4. Även barn med klar misstanke på/säker exposition för herpes simplex under förlossningen skall följas klinisk och virologiskt.

Detaljerat provtagnings- och uppföljningsschema för barn enligt 2-4 finns under avsnittet handläggning.

5. Om man misstänker neonatal herpes som etiologi hos ett barn med oklar hjärnskada kan man få en viss vägledning av serologisk herpes undersökning av barnet efter ett års ålder.
Har barnet antikroppsaktivitet mot herpes typ 2 är en neonatal herpes mest sannolik orsak. Har barnet däremot antikroppsaktivitet mot herpes typ 1  är tolkningen svårare, eftersom barn redan tidigt i livet inte så sällan får en vanligen oskyldig herpes typ 1 från omgivningen.
Diagnosen neonatal herpes kanfastställas i några men inte alla fall genom herpes DNA analys av barnets PKU lapp, taget för metabolisk screening vid cirka 5 dagars ålder.

Om ett barn har en säkerställd neonatal herpes

För att följa incidensen är det önskvärt med en centraliserad uppföljning av neonatal herpes infektion. Be därför föräldrarna om tillåtelse att sända in namn och födelsedatum på barnen till INFPREG (Gunilla Malm eller Mona Lisa Engman).

10. 

Profylax

Immunprofylax

Vaccin mot HSV-1/HSV-2 finns ännu inte men utvecklingsarbete pågår.
Herpes specifikt immunglobulin finns inte tillgängligt

Åtgärder för att förebygga smitta vid förlossningen

Anamnes på genital herpes hos den blivande modern och fadern noteras i MVC journalen så att detta är klarlagt och inte behöver bearbetas av paret för första gången i anslutning till en eventuell herpesepisod nära förlossningen.
Beakta att symtom (t.ex. hos partner som anser sig aldrig ha haft herpes simplex infektion) kan vara diskreta och/eller atypiska men självklart kan inte alla upptänkliga former efterhöras i detalj.

1. Identifiering av kvinna med ökad risk för primär infektion
Gravid kvinna utan egen herpesanamnes, som har en partner med känd genital herpes, bör erbjudas serologisk undersökning (inklusive HSV-2 specifik aktivitet).
I fyra fall av fem har även hon haft HSV-2.

Om hon är seronegativ bör information ges hur man förebygger smittöverföring. 
Under graviditetens slutskede är kondom definitivt att rekommendera även om mannen för tillfället är symtomfri. 
 
2. Identifiering av tyst utsöndring vid partus
Rutinmässig virusodling före förlossningen vid recidivherpes i syfte att spåra subklinisk utsöndring är utsiktslöst som preventiv åtgärd.

Virusdiagnostik är däremot av största vikt för att

• säkerställa herpesdiagnos,
• avgöra om första tillfället av genital herpes hos modern verkligen är en primär herpesinfektion eller inte
• spåra utsöndring efter primär herpes simplex och vid själva förlossningen
• för övervakning av ett exponerat barn.
  
  

3. Suppressionsbehandling för att förebygga smittrisk vid förlossningen
Lokal applikation av antivirala medel har försökts för att minska smittrisk vid skov av recidiv herpes men har inte pålitlig effekt vid genital herpes. Även oral terapi har begränsad effekt.

Herpesrecidiv kan däremot förebyggas genom oral långtidsbehandling: utbrott kan förhindras och virusutsöndring undertryckas - dock inte helt. Genombrott kan förekomma speciellt vid långvarig behandling.
Resistensutveckling mot det antivirala medlet förekommer, men har hittills inte utgjort problem hos immunkompetenta individer. 
 
Aciklovir, valaciklovir, famciklovir är alla effektiva för suppressionsbehandling. Erfarenhet av suppressionsbehandling under graviditet med aciklovir är bäst dokumenterad.
Viss osäkerhet råder fortfarande om utformning och värdet av profylaktisk behandling. Detta gäller främst behandling vid recidiverande genital herpes. 
I publicerade och pågående studier har virusutsöndring vid partus nedbringats och sectio frekvensen rapporteras ha minskat vid recidiverande genital herpes. Tillräckligt stora studier som tillåter slutsats om frekvensen neonatal herpes också nedbringas finns däremot inte och kommer sannolikt inte att kunna åstadkommas. I en enda studie rapporteras dock överföring av herpesinfektion till ett barn trots suppressionsbehandling av modern.
 
Effekten av i.v. aciklovirbehandling av modern under förlossningen är ej klarlagd, ej heller värdet av profylaktisk behandling till ett exponerat barn. 

4. Sectio
Vid ställningstagande till sectio på grund av genital herpes måste bedömning av den förmodade risken för överföring av smitta hos barnet balanseras mot risken med ett kejsarsnitt. 

Vid en pågående genital primärinfektion är smittrisken mycket hög (30-50 %). 
Sectio före vattenavgång är i ett sådant fall ett odiskutabelt led i preventionen och har en skyddande effekt mot överföring från pågående herpesinfektion i förlossningskanalen.
Undantag förekommer dock, orsakerna är inte klarlagda. God effekt uppnås även inom flera timmar efter vattenavgång, vid lokaliserad genital herpes sannolikt även efter längre tid. Underliggande data är mycket begränsade.

Vid pågående genital herpes infektion av recidivkaraktär är risken för överföring låg (sannolikt i storleksordningen 1-3%). 
Det har tidigare ifrågasatts om sectio är indicerat på grund av herpesrecidiv oavsett var förändringar finns. Nya data talar dock för att sectio bör övervägas men på mycket snäva indikationer: pågående herpesrecidiv i akut skede i den direkta förlossningskanalen. 
 
Under alla förhållanden får ett barn som exponerats för herpes vid förlossningen inte släppas utan att barnläkaren varskos för skärpt observans och virologisk provtagning.
Om tveksamhet råder om iakttagna förändringar verkligen är herpes eller inte rekommenderas provtagning, vaginal förlossning och information till barnläkaren om ev. virologisk och klinisk uppföljning av barnet.

5. Invasiva åtgärder
Hos kvinna med känd eller misstänkt genital herpes kring förlossningen eller anamnes på frekventa recidiv bör applikation av skalpelektrod och blodprovstagning på barnet ske på snäv obstetrisk indikation.. 

6. Hygieniska åtgärder tiden efter partus och information
Primär herpes simplex hos modern tiden efter partus kan överföras till barnet. Smitta kan också uppkomma på grund av kvarstående virusutsöndring efter primärinfektion under graviditetens sista veckor. Modern behandlas med aciklovir, instrueras om god handhygien och låta bli att pussa barnet. Amning tillåts.

Risken för överföring av en recidivinfektion från moder till eget barn är däremot minimal men nära kontakt med andra nyfödda på avdelningen skall definitivt undvikas.

Kvinna som har pågående genital herpesinfektion bör ha egen toalett, om möjligt egen dusch.
Personer i den nära familjen, personal med pågående oral herpes av recidivnatur i akut stadium, som har nära kontakt med mödrar och nyfödda, ges instruktion om noggrann handhygien och att undvika att pussa barnet. 
Vänner och släktingar utan tvingande ärende ombedes återkomma när munsåren läkt.

11. 

Terapi

Flera antivirala medel har god effekt på herpes simplex infektion (aciklovir/ valaciklovir, famciklovir/penciklovir). 
Medlen har snabb effekt på virusförökningen; är virusinfektionen redan etablerad kan däremot den latenta infektionen inte förhindras eller påverkas. 
Antiviral terapi förkortar sjukdomsförlopp och virusutsöndring vid primär herpesinfektion och terapi kan sättas in så länge symtom kvarstår. 

Den gravida kvinnan:
Primär infektion under graviditet bör behandlas. Dosering är densamma som för den icke gravida kvinnan.
Vid svår sjukdom rekommenderas intravenös tillförsel, som ger hög och jämn plasmakoncentration. Rekommenderad dos aciclovir är (7,5-) 10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme som 1 timmes infusion.
Vid mindre allvarlig sjukdom är oral aciklovir medikation tillräcklig (200 mg x 5 eller 400 mgx4). Alternativt valaciklovir 500 mg x 2.
Erfarenhet av antiherpesbehandling av gravida kvinnor samt uppgifter om farmakokinetik och inverkan på foster föreligger främst för aciklovir: publicerat aciklovirregister omfattar 1002 fall varav 652 i första trimestern. Redovisade erfarenheter av uppföljningstudier av valaciklovir-behandling är mindre omfattande (94 patienter). Erfarenhet av övriga antivirala medel mot herpes är däremot begränsade.
Biverkningar av aciklovir har varit få. Negativa effekter på foster som kan tillskrivas aciklovir har inte iakttagits. Publicerade data från långtidsuppföljning saknas dock. 
Utöver dessa studier finns stor kliniskt erfarenhet eftersom stort antal tidigt gravida kvinnor avsiktligt eller oavsiktligt behandlats med aciklovir eller valaciklovir utan att någon negativ fostereffekt rapporterats. Erfarenheten ökar successivt av såväl aciklovir som alternativa preparat.
Vår åsikt är därför att primär herpes infektion bör behandlas oavsett tidpunkten i graviditeten för att mildra förloppet hos den gravida kvinnan och om möjligt förebygga den lilla risken för överföring av virus till fostret.

Barnet:
Ett barn med säkerställd eller starkt misstänkt neonatal herpes behandlas med med hög dos aciklovir i.v. (20 mg/kg kroppsvikt x 3). Dos intervallet kan behöva förlängas hos det mycket prematura barnet (med hjälp av kreatininclearance).
Tidig terapi är av största betydelse för framtida prognos. Det är därför viktigt att följa ett barn som utsatts för herpessmitta kliniskt och virologiskt.
Trots adekvat behandling förekommer svåra följdtillstånd speciellt vid HSV-2 infektioner.

Reversibel neutropeni har iakttagits under behandlingen vanligen utan kliniska symtom. Även nephrotoxicitet har iakttagits – i behandlingsstudien från USA i 6 %, till vilken även den svåra herpesinfektionen kan ha bidragit. 

12. 

Svenska erfarenheter

Epidemiologiska bakgrundsdata - herpesinfektioner hos gravida
HSV1-antikroppar återfinns hos ca 60 – 70 % av de gravida kvinnorna i Sverige, och HSV2-antikroppar hos ca 15-30 %.
Ca en fjärdedel av kvinnorna har varken haft herpes typ 1 eller typ 2 och deras barn är oskyddade mot herpessmitta  från omgivningen.
Enligt en undersökning i Stockholm på 1980 talet var nästan alla genitala herpes blåsor hos gravida orsakade av recidiverande herpes typ 2.
Alla virusstammar från genitala blåsor från 101 gravida kvinnor utgjordes av herpes typ 2. 97 av kvinnorna hade recidivinfektion, 4 av kvinnorna hade tidigare haft herpes typ 1 och nu fått herpes typ 2 för första gången.
Ingen av kvinnorna hade en primär herpesinfektion (d.v.s. herpes infektion hos en kvinnan som inte haft någon typ av herpes tidigare).

En hög andel av barnaföderskorna har alltså varit och är latent infekterade med herpes simplex typ 2, en indikator på genital herpes.
Neonatal herpes inträffar trots detta sällan i vår befolkning och är alltså dessbättre en mycket ovanlig komplikation.

Genital herpes typ 1 har emellertid även orsakat neonatal herpes: neonatal typ 1 infektion orsakades i uppföljningsmaterialet nedan i två fall av genital herpes typ 1 av recidivnatur och 3 mödrar hade primär herpes typ 1 med genitalt lokaliserade förändringar.
Nyare sammanställningar av herpes hos gravida saknas men i laboratorie- diagnostiken av genital herpessjukdom hos unga är primär herpes typ 1 orsak till en påtaglig andel. Om och hur detta kommer att påverka herpes panorama hos gravida kvinnor är inte klart.

Vad vi vet om herpes hos foster och barn i Sverige
Primär herpes simplex infektion tycks vara en mycket ovanlig orsak till intrauterin död. I en i Stockholm 1998-99 fann man inte ett enda fall av primär herpes hos någon av de 188 mödrarna.
Under 30 års studier har vi endast identifierat ett barn med hjärnskada beroende på tidig intrauterin infektion. Ytterligare ett sådant svårt skadat barn har diagnostiserats för något år sedan i Västsverige.

Neonatal herpes: mellan ett och två barn per år har diagnostiserats i Stockholmsregionen (med cirka 20 000 födda barn per år). I övriga landet diagnostiseras sporadiska fall, säker statistik saknas.

En närmare studie av 44 Stockholms barn med neonatal herpes och deras mödrar genomfördes under perioden 1972-1991 i Stockholmsregionen.

Prognos: Långtidsuppföljning av 36 av dessa barn visar den allvarliga prognosen:
7 barn dog
19 hade mer eller mindre svåra skador
12 var helt friska.
De flesta dödsfallen inträffade innan man hade tillgång till aciklovir terapi. Även under senare period har några dödsfall inträffat. Den kliniska bilden hos barnet hade då inte känts igen som neonatal herpes.

Av de 44 Stockholmsbarnen var
11 infekterade med herpes typ 1 och de övriga med herpes typ 2.

Några enstaka barn var smittade från omgivningen.
I övriga fall var modern smittkälla.

I nära hälften av fallen hade varken mor eller barn blåsor.  

Igenkännbara symtom på herpessjukdom (blåsor) hos modern fanns hos sju mödrar:
-hos två kvinnor strax före förlossningen
-hos fem mödrar dagarna efter förlossningen
Infektionssymtom, som inte kändes igen som herpes fanns hos sju mödrar: 
-4 strax före och 3 vid förlossningen.
Alla dessa mödrar hade primär infektion med herpes typ 1 eller typ 2.

Anamnes på recidiverande genital herpes fanns hos 5 av de 44 kvinnorna.
En av dessa fem hade haft skov inom veckorna före och en vid förlossningen.

Dessa data får ställas mot antalet kvinnor med latent genital herpes i Stockholm som förlösts under samma tidsperiod: cirka 150 000. Högst en femtedel av dessa kvinnor är medvetna om sin genitala herpes infektion d.v.s. man bör under dessa 30 år ha förlöst uppskattningsvis 30 000 kvinnor med kliniskt igenkänd recidiverande genital herpes.

13. 

Handläggning

Provtagning för virologisk diagnostik och samarbete med kliniskt virologiskt laboratorium är oftast en förutsättning för adekvat handläggning.

Avsnittet omfattar vårt förslag till handläggning baserat på nuvarande kunskap och har delats upp i tre delar:

handläggning av

• herpesinfektion hos den gravida kvinnan och andra åtgärder för att förhindra att  barnet blir herpesexponerat     
• det herpes exponerade barnet
• det herpes infekterade barnet

Varje avsnitt ger fristående information – gå därför direkt till aktuellt avsnitt

Profylaktiska åtgärder för att förebygga att barnet exponeras för herpes

Åtgärdernas omfattning måste ställas i proportion till beräknad risk och överföring – sjukdom hos barnet.

I. Genital herpes eller herpeslika förändringar hos modern under graviditet, förlossning eller neonatalperiod

A. Herpesdiagnos tidigare klarlagd eller ”typisk” herpesanamnes

1. Om diagnosen inte tidigare säkrats genom laboratoriediagnostik tag prov från förändringar i akut skede och blodprov
2. Planera vaginal förlossning
3. Inga rutinmässiga odlingar före partus
4. Aciklovir profylax kan övervägas vid flera utbrott under graviditetens sista månader: 200mgx4 eller 400 mgx3 10 dagar före beräknad partus och över förlossningen.
5. Invasiva åtgärder företas endast på snäva obstetriska indikationer.
6. Vid förlossning: inspektera förlossningskanalen. Vid akuta herpesförändringar i förlossningskanalen kan kejsarsnitt övervägas.
   

B. Modern har ingen eller oklar anamnes på genital herpes

1. Inspektera vulva/vagina/cervix
2. Tag herpesodling
3. Tag blodprov för serologisk analys av HSV: typgemensam, HSV-1 respektive HSV-2 antikroppsaktivitet

Om patienten har antikroppar mot den påvisade herpes typen har hon recidivinfektion (handläggning se ovan A).

Om odling är positiv samtidigt som patienten saknar antikroppar mot den framodlade herpes simplex typen föreligger en primärinfektion och vidare åtgärder är viktiga speciellt i slutet av graviditeten.

Primärinfektion före 35:e veckan

1. Om den gravida kvinnan är sjuk av sin herpesinfektion behandla med aciklovir p.o. 200 mg x 5 eller 400 mg x 4 i 7-10 dagar. Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v. behandling.
2. Antiviral profylax ges före och över partus oavsett om tidigare behandling givits eller inte. Aciklovir p.o. 200 mg x 5 eller 400 mg x 3 fr.o.m. 10 dagar före beräknad förlossning tills barnet är fött.
3. Vid förlossning inspektera förlossningskanalen.
4. Vaginal förlossning om inga synliga förändringar finns.
5. Tag prov för herpesodling från vulva/vagina-cervix samt blodprov vid förlossningen.
6. Barnet skall följas kliniskt och virologiskt (se ovan).
7. Amning tillåten
   

Primärinfektion  fr.o.m. vecka 35 fram till förlossningen.

1. Behandla p.o. aciklovir 400 mgx4 i en vecka, därefter 400 mgx3 över förlossningen. Vid allvarlig sjukdom kontakt infektionsläkare och starta behandling i.v.10 mg/kg kroppsvikt x 3
2. Kontrollera utläkning, gärna med odlingsprov veckovis från utbrottsställe och cervix. Blodprov tas samtidigt för kontroll av typspecifik antikroppsproduktion.
3. Patienten skall instrueras att kontakta förlossningen omedelbart vid tecken på begynnande värkarbete eller vattenavgång. 
4. Tag herpesodlingsprov från vulva/vagina-cervix vid förlossningen. 
5. Förlös med kejsarsnitt.
6. Varsko barnläkaren. Barnet skall följas kliniskt och virologiskt.
7. Amning tillåten
   

C. Nyupptäckt herpes vid förlossningen eller oklara förändringar vid partus med eller utan anamnes

1. Tag odlingsprov från förändringar och cervix samt blodprov för antikroppsanalys,märk som akutanalys och se till att proven når laboratoriet snarast. Ring gärna ansvarig virolog. 
2. Förlös vaginalt om patienten inte samtidigt är allmänsjuk som vid primär herpes. 
3. Barnet följes kliniskt och virologiskt om herpesdiagnosen bekräftas.
4. I samtliga fall: Varsko barnläkare om moderns herpesinfektion och vidta åtgärder för skärpt kontroll av barnet.
5. Om patienten har symtom som vid primär herpes kan behandling av barnet övervägas. Diskutera helst med kollega som har erfarenhet av dessa speciella frågeställningar.
   

D. Herpeslika genitala förändringar eller annan herpessuspekt bild hos nyförlöst kvinna

Riktlinjer som vid oral herpes, se nedan.

E. Modern har ingen anamnes på genital herpes men partner har anamnes på genital herpes

Tag serumprov från den gravida kvinnan för analys av HSV typgemensam och HSV-2 antikroppsaktivitet

1. Positiv HSV-2- vanligt

• handlägg som recidivherpes se ovan

2. Kvinnan helt negativ eller saknar herpes typ 2 aktivitet

• instruera paret om åtgärder att förhindra smittöverföring (se ovan under avsnitt 10 profylax)
  

II. Oral herpes under graviditet och puerperium

A. Anamnes på oral herpes-

• Under graviditet och förlossning: ingen åtgärd 
• Under puerperium: hygieniska åtgärder, skärpt handhygien, pussa inte barnet. Får amma (undantag om synliga herpesförändringar finns på brösten).
  

Kvinnan skall

• ha egna handdukar
• instrueras om god handhygien
• undvika nära beröring med andra nyförlösta
• inte handha andra nyfödda.
  

B. Ingen anamnes på oral herpes

• tag herpesodling och serologi
  

Om modern antikroppspositiv mot isolerad typ har modern en recidivinfektion

• endast hygienåtgärder enligt ovan.
  

Om modern antikroppsnegativ mot isolerad typ = primärinfektion.

Åtgärd

• Behandla med aciklovir per os. 200mgx5 eller 400mgx4 i 7-10 dagar om modern är sjuk av sin herpesinfektion.
• Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v.behandling 10 mg per kg kroppsvikt x 3.
• Kontrollera utläkning.
• Mor får amma. 
• Vid infektion under den sista månaden före förlossningen: varsko barnläkare för virologisk och klinisk övervakning av barnet.
  

Åtgärd för förlöst kvinna

• Behandla med aciklovir 400mg x 4 p.o. i 7-10 dagar. Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v.behandling 10 mg per kg kroppsviktx3 
• Mor och barn isoleras tillsammans från andra nyförlösta och deras barn.
• Mor får amma. 
• Varsko barnläkare för virologisk och klinisk övervakning av barnet.
  

III. Oral herpes eller handinfektioner hos personal på BB-avdelning eller anhöriga

• Munsår hos personal föranleder vanligen ingen åtgärd utöver sedvanlig noggrann handhygien. Vid vätskande herpesförändringar på händer- även paronychi kan orsakas av herpes – eller stora förändringar i ansikte bör tillfälligt byte av arbetsuppgifter diskuteras. Observera att paronychi även kan orsakas av herpes simplex!
• Personer med munsår eller paronychi i den nära familjen ges instruktion om noggrann handhygien, att undvika pussar och nära beröring med mor och barn. Vänner och släktingar utan tvingande ärende ombedes återkomma när munsåren läkt.
  

Uppföljning av nyfödd, som har eller misstänks ha exponerats för herpes vid partus.

1. Modern har en kliniskt misstänkt genital herpesinfektion vid partus

vaginalförlossning med herpeslika genitala förändringar direkt i förlossningskanalen, ingen profylax   

• hör efter anamnes hos mor och far
• säkerställ herpes diagnos hos modern: tag prov från blåsor-sår
• tag även prov från cervix
• tag blodprov från modern för antikroppsundersökning mot HSV (typgemensam) och HSV-2
• ett första serologisvar kan erhållas snabbare genom analys av graviditetsserum om  det finns frysbevarat på laboratoriet
• kontakta laboratorie läkare – ordna säker och snabb transport
  

Ombesörj snabbast möjliga diagnostik med telefonsvar!

Vid bevisad tidigare genital herpes eller klar eller mycket sannolik anamnes hos modern. Smittrisk till barnet låg!

Om säker eller sannolik anamnes hos modern saknas gör en bedömning av moderns sjukdomsbild: ensidiga perifera förändringar utan allmänsymtom är vanligen recidivinfektion. Smittrisk till barnet låg!

Vid bilaterala mer omfattande förändringar i synnerhet om allmänsymtom föreligger är det större risk att modern har en primär infektion. Smittrisk till barnet stor!.

När herpesdiagnos hos modern klarnat följ barnet enligt 2 nedan.

2. Modern har en säkerställd genital herpesvirusinfektion vid/i anslutning till partus

A. Modern har sjuknat strax före eller under förlossningen och saknar antikroppsaktivitet mot påvisad herpes typ = primär obehandlad infektion

Mycket stor risk för överföring till barnet (risksiffror cirka 50%).

• Tag prov för herpesodling från svalg, nasopharynx, konjunktiva vid 24-48 timmars ålder
• Sätt in profylaktisk behandling: i.v. terapi med aciklovir 20 mg/kg kroppsvikt x 3 tills situationen klarnat.
• Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning alternativt kreatinin clearance)
• Rådgör vidare med kollega speciellt insatt i frågeställningarna.
  

B. Modern har antikroppar mot isolerad herpestyp = obehandlad recidiverande infektion hos modern.

Låg risk för herpesinfektion hos barnet

• Tag prov för herpesodling från svalg, nasopharynx, konjunktiva vid 24-48 timmars ålder
• Observation och inspektion av barnet
• Informera föräldrarna om den ringa risken och möjlighet att behandling finns om barnet mot all förmodan skulle smittats. Instruera föräldrarna att höra av sig om  barnet är svårmatat, får feber eller om de skulle se blåsor eller kramper hos barnet.
• Om exposition av barnet bedöms ha varit intensiv tag ny odling från samma stationer dag 5-6 och dag 10-14 med noggrann inspektion av barnet.
  

Om provsvar visar att barnet smittats se vidare behandling och uppföljning ovan.

C. Modern har antikroppar mot isolerad herpestyp = recidiverande infektion hos modern som behandlats före partus

Sannolikt ringa risk för överföring till barnet. 

Herpesodling från svalg, nasofarynx och konjunktiva på 1-2:a levnadsdygnet, observation och inspektion av barnet.

Herpes infektion hos barnet

1. Barnet har misstänkt herpesblåsa lokaliserad till hud – öga- mun eller konjunktivit. F.ö. inga symtom

Herpesblåsor kommer vanligen under första 7-10 levnadsdygnen med lokalisation runt skalpelektrod och eller/vid märke efter sugklocka.

Var frikostig med provtagning på oklara blåsor – hellre en gång för mycket än en gång för litet!

Åtgärd

• tag prov från vesikler på barnet för direktdiagnostik och odling.
• herpesodling/PCR från svalg, nasofarynx och konjunktiva. 
• herpesanamnes mor och far
• blodprov på modern för herpesserologisk undersökning
  

Tag kontakt med viruslaboratoriet för snabb handläggning.

OBS!! snabbt insatt behandling-bättre prognos hos barnet.

• Om stark misstanke påbörja aciklovir behandling intravenöst (20 mg/kg kroppsvikt x 3)
• Tag urea och kreatinin/s före och efter behandlingen.
• Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning).
• Amning tillåten
  

Om herpesdiagnos bekräftas :

• HSV DNA analys med PCR i blod och likvor, (blod och likvor)
• EEG, ultraljud skalle 
• herpesodling cervix och vulva på mor
  

Om herpes DNA återfinns i likvor eller man har andra hållpunkter för CNS infektion behandla och följ upp barnet enligt encefalit nedan under 2.

Om inga hållpunkter finns för herpesinfektion i CNS (HSV DNA kan inte påvisas i likvor; EEG och ultraljud skalle u.a.) fortsätt i.v behandlingen 21 dagar. Om det är stora svårigheter att ge i.v. terapi kan man diskutera peroral terapi under den 3:e veckan. Diskutera gärna fallet med Gunilla Malm/Mona Lisa Engman INFPREG.

Uppföljning vid utsättning av terapi: nytt EEG, CT skalle

Lumbalpunktion: likvor till HSV DNA analys med PCR och antikroppsbestämning tillsammans med samtidigt taget blodprov.

2. Barn med misstänkt encefalit, som insjuknat mellan 7 dagars- och 6 veckors ålder med matningssvårigheter, subfebril temp, slöhet och kramper bör alltid föranleda utredning av herpesgenes.

Differentialdiagnostik av enterovirus infektioner bör göras.

Åtgärd

• Lumbalpunktion för bestämning av celler och protein i likvor
• HSV DNA analys med PCR i likvor och samtidigt taget blodprov. (OBS- negativt PCR fynd utesluter inte herpesdiagnos; falskt negativa fynd i både blod och likvor i cirka 10%). Blod och likvor sparas på laboratoriet för senare analys av intrathekala antikroppar.
• EEG och ultraljud skalle.
• Leta efter vesikler- finns endast hos hälften av barnen. Om vesikler finns: Gör direktutstryk för IF eller odling.
• Tag alltid herpesodling från svalg, nasofarynx och konjunktiva.
• Herpesanamnes från mor och far. OBS- mor oftast asymtomatisk även om det rör sig om herpes. 
• Herpesodling cervix o vulva på modern samt blodprov för serologi.
  

Vid misstanke om herpesencefalit påbörjas snarast behandling med aciklovir intravenöst i 21 dagar (20 mg/kg kroppsvikt x 3). Snabbt insatt behandling- bättre prognos hos barnet!  Tag urea och kreatinin/s före och efter behandlingen.

Amning tillåten

Samma prov med tillägg av faecesprov kan utnyttjas för differentialdiagnostik av enterovirusinfektion.

Uppföljning:  EEG, MR skalle (förändringar tidigast efter 2-3 dagar)

Vid planerad utsättning av i.v. terapi:

• tag nytt blodprov och
• gör lumbalpunktion för ny HSV DNA analys med PCR och intrathekal antikroppsbestämning.
  

Viss risk för encefalitrecidiv föreligger inom första månaderna, framförallt hos prematurt barn. 

Intermittent peroral aciklovir terapi kan diskuteras särskilt om barnet får recidiverande blåsor efter avslutad intravenös terapi dos 300 mg/m2 kroppsyta x3 under det första halvåret. Inga faktabaserade rekommendationer om profylaktisk peroral behandling finns att tillgå i litteraturen, multicenterstudie pågår i USA. Kontakta gärna Gunilla Malm eller Mona-Lisa Engman på Barnens Sjukhus, Huddinge Universitetssjukhus för diskussion. 

Vid herpes typ 2 infektion stor risk för neurologiska sekvelae (50-60%).

Herpes typ 1 infektion har bättre prognos.

3. Sepsisliknande bild under första levnadsveckan med disseminering och engagement av tex lungor, lever, DIC.

Disseminerad herpes är en ovanlig orsak till sepsisbild jämfört med bakteriell sepsis och andra virusinfektioner, t.ex. enterovirusinfektioner.

Smittkälla är ofta en mor med en primärinfektion (feber, uvi-symtom eller asymtomatisk), barnet ev. prematurfött. 

För att hitta herpesinfektion:

• leta efter vesikler. Om vesikler finns: tag direktutstryk för IF och odling.
• herpesodling från svalg, nasofarynx och konjunktiva.
• pulm-rtg
• EEG, ultraljud skalle
• leverprover
• herpesanamnes på mor och far. 
• herpesodling cervix o vulva på modern samt blod för herpesantikroppsanalys.
• Amning tillåten
  

Starkt misstänkt eller säkerställd infektion behandlas med aciklovir intravenöst (20 mg/kg kroppsvikt x 3) i 21 dagar.

Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning).

Uppföljning som ovan under encefalit. 

Neurologiska sequelae beroende på cerebralt engagemang.

Uppföljning av barn med CNS eller disseminerad herpesinfektion efter neonatalperioden.

Följ barnet neurologiskt under lång tid.

Om barnet har recidiverande blåsor efter utsatt terapi kan oral terapi (300 mg/m2 kroppsyta x 3) övervägas under 7-10 dagar (se ovan) intermittent.

Blåsor kan komma under många år.

Ingen kontraindikation att låta barnet gå på dagis. Täck blåsor med tejp, iakttag god handhygien.

Registrering av fallen

För att följa incidensen är det önskvärt med en centraliserad uppföljning av neonatal herpes infektion. Be därför föräldrarna om tillåtelse att sända in namn och födelsedatum på barnen till INFPREG (Gunilla Malm eller Mona Lisa Engman).

14. 

Referenser

Herpes simplex infektion – allmänt

1. Corey L. First episode, recurrent and asymptomatic herpes simplex infections. J Am Acad Dermatol     1988;18:169-72. Läs Abstrakt (PubMed)
2. Corey L, Spear PG. Infections with herpes simplex viruses I. N Engl J Med 1986; 314: 686-91.
3. Corey L, Spear PG. Infections with herpes simplex viruses II. N Engl J Med 1986; 314: 749-757.
   

Neonatal herpes – översiktsartiklar

1. Forsgren M, Malm G. Herpes simplex. In Newell M-L and McIntyre J (eds) Congenital and perinatal  infections. Prevention, diagnosis and treatment pp145-64. Cambridge University Press, Cambridge 2000.

2. Arvin AM, Whitley RJ, Guttierez KM: Herpes simplex virus infections. In Infectious diseases of the fetus and newborn infant. Remington, JS, Klein JO, CB, Baker CJ. (eds) Elsevier Saunders, Philadelphia 2006. pp 845-866.

3. Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex infection.  Clin Microbiol Rev; 17: 1-13;  2004. Läs abstrakt (PubMed)

4. Sauerbrei A, Wutzler P. Herpes simplex and varicella-zoster virus infections during pregnancy: current concepts of prevention, diagnosis and therapy. Part 1: herpes simplex virus infections. Med Microbiol Immunol. 2007;196:89-94. Epub 2006 Dec 13.

   
   

Genital herpes hos den gravida kvinna

1. Bryson Y, Dillon M, Bernstein DI, Radolf J, Zakowski P, Garratty E Risk of acquisition of genital herpes simplex virus type 2 in sex partners of persons with genital herpes: a prospective couple study. J Infect Dis 1993;167:942-6. Läs abstrakt (PubMed)
2. Young EJ, Chafizadeh E, Oliveira VL, Genta RM. Disseminated herpesvirus infection during pregnancy. Clin Infect Dis 1996;22:51-8. Läs abstrakt (PubMed)
3. Frenkel LM, Garratty EM, Shen JP, Wheeler N, Clark O, Bryson YJ Clinical reactivation of herpes simplex virus type 2 infection in seropositive pregnant women with no history of genital herpes. Ann Intern Med 1993; 118: 414-418. Läs Abstrakt (PubMed)
4. Wald A, Zeh J, Selke S, Ashley RL, Corey L. Virologic characteristics of sub-clinical and symptomatic genital herpes infections. N Engl J Med 1995;333: 770-5. Läs abstrakt (PubMed)
5. Boggess KA, Watts DH, Hobson AC, Ashley RL, Brown ZA, Corey L Herpes simplex virus type 2 detection by culture and polymerase chain reaction and relationship to genital symptoms and cervical antibody status during the third trimester of pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1997;176:443-51. Läs abstrakt (PubMed)
6. Hensleigh PA, Andrews WW, Brown Z, Greenspoon J, Yasukawa L, Prober CG Genital herpes during pregnancy: inability to distinguish primary and recurrent infections clinically. Obstet Gynecol 1997;89:891-5. Läs Abstrakt (PubMed)
7. Bryson Y, Dillon M, Bernstein DI, Radolf J, Zakowski P, Garratty E. Risk of acquisition of genital herpes simplex virus type 2 in sex partners of persons with genital herpes: a prospective couple study. J Infect Dis 1993;167:942-6. Läs abstrakt (PubMed)
8. Brown ZA, Selke S, Zeh J, Kopelman J, Maslow A, Ashley RL, Watts DH, Berry S, Herd M, Corey L. The acquisition of herpes simplex virus during pregnancy. N Engl J Med 1997;337:509-15. Läs abstrakt (PubMed)
   

Överföring - riskfaktorer

1. Brown ZA, Benedetti J, Ashley R, Burchett S, Selke S, Berry S, Vontver LA, Corey L. Neonatal herpes simplex virus infection in relation to asymptomatic maternal infection at the time of labor. N Engl J Med 1991;324:1247-52. Läs abstrakt (PubMed)
2. Ashley RL, Dalessio J, Burchett S, Brown Z, Berry S, Mohan K, Corey L. Herpes simplex virus-2 (HSV-2) type-specific antibody correlates of protection in infants exposed to HSV-2 at birth. J Clin Invest 1992;90:511-4. Läs abstrakt (PubMed)
3. Peng J, Krause PJ, Kresch M. Neonatal herpes simplex virus infection after cesarean section with intact amniotic membranes. JAMA 1993;270:77-82.
4. Hagadorn JI, Bogin FJ, Rasmussen CA. Vesicular neonatal rash at the site of vacuum application. Obstet Gynecol 1996;87:879
5. Brown ZA, Wald A, Morrow RA, Selke S, Zeh J, Corey L. Effect of serologic status and cesarean delivery on transmission rates of herpes simplex virus from mother to infant. JAMA. 2003;289:203-9. Läs abstrakt (PubMed)
6. Kohelet D, Katz N, Sadan O, Somekh E. Herpes Simplex Virus Infection after Vacuum-assisted Vaginally Delivered Infants of Asymptomatic Mothers. J Perinatol. 2004;24:147-9. Läs abstrakt (PubMed)
   

Antiviral suppressionsbehandling

1. Stray-Pedersen B. Acyclovir in late pregnancy to prevent neonatal herpes simplex. Lancet 1990;336:756 samt personlig information 2000.
2. Haddad J, Langer B, Astruc D, Messer J, Lokiec F. Oral acyclovir and recurrent genital herpes during late pregnancy. Obstet Gynecol 1993;82:102-104. Läs Abstrakt (PubMed)
3. Watts H, Brown Z, Corey L, Zeh J. Acyclovir suppression to prevent cesarean delivery after first-episode genital herpes. Obstet Gynecol 1996;87:1064-5.
4. Wald A, Corey L, Cone R, Hobson A, Davis G, Zeh J. Frequent genital herpes simplex virus 2 shedding in immunocompetent women. Effect of acyclovir treatment. J Clin Invest 1997;99:1092-7. Läs abstrakt (PubMed)
5. Mertz GJ, Loveless MO, Levin MJ, Kraus SJ, Fowler SL, Goade D, Tyring SK Valaciclovir versus aciclovir in patient initiated treatment of recurrent genital herpes: a randomised, double blind clinical trial. International Valaciclovir HSV Study Group. Genitourin Med 1997;73:110-6.
6. Mertz GJ, Loveless MO, Levin MJ, Kraus SJ, Fowler SL, Goade D, Tyring SK Oral famciclovir for suppression of recurrent genital herpes simplex virus infection in women. A multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Collaborative Famciclovir Genital Herpes Research Group. Arch Intern Med 1997;157:343-9. Läs abstrakt (PubMed)
7. Scott LL. Prevention of perinatal herpes: prophylactic antiviral therapy? Clin Obstet Gynecol 1999;42:134-48; quiz 174-5. Läs abstrakt (PubMed)
8. Brocklehurst P, Kinghorn G, Carney O, Helsen K, Ross E, Ellis E, Shen R, Cowan F, Mindel A. A randomised placebo controlled trial of suppressive acyclovir in late pregnancy in women with recurrent genital herpes infection. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:275-80. Läs abstrakt (PubMed)
9. Braig S, Luton D, Sibony O, Edlinger C, Boissinot C, Blot P, Oury JF. Acyclovir prophylaxis in late pregnancy prevents recurrent genital herpes and viral shedding. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001;96:55-8. Läs abstrakt (PubMed)
10. Frenkel LM, Brown ZA, Bryson YJ, Corey L, Unadkat JD, Hensleigh PA, Arvin AM, Prober CG, Connor JD. Pharmacokinetics of acyclovir in the term human pregnancy and neonate. Am J Obstet Gynecol 1991;164:569-76. Läs abstrakt (PubMed)
11. Kimberlin DF, Weller S, Whitley RJ, Andrews WW, Hauth JC, Lakeman F, Miller G. Pharmacokinetics of oral valacyclovir and acyclovir in late pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998;179:846-51. Läs abstrakt (PubMed)
12. Reiff-Eldridge R, Heffner CR, Ephross SA, Tennis PS, White AD, Andrews EB. Monitoring pregnancy outcomes after prenatal drug exposure through prospective pregnancy registries: a pharmaceutical company commitment. Am J Obstet Gynecol 2000;182:159-63. Läs abstrakt (PubMed)
13. Watts DH, Brown ZA, Money D, Selke S, Huang ML, Sacks SL, Corey L. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of acyclovir in late pregnancy for the reduction of herpes simplex virus shedding and cesarean delivery. Am J Obstet Gynecol. 2003 ;188:836-43. Läs abstrakt (PubMed)
14. Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Stuart GS, Wendel GD. Acyclovir prophylaxis to prevent herpes simplex virus recurrence at delivery: a systematic review. Obstet Gynecol. 2003 ;102:1396-403.Läs abstrakt (PubMed)
15. Ratanajamit C, Vinther Skriver M, Jepsen P, Chongsuvivatwong V, Olsen J,Sorensen HT. Adverse pregnancy outcome in women exposed to acyclovir during pregnancy: a population-based observational study. Scand J Infect Dis. 2003;35:255-9. Läs abstrakt (PubMed)
16. Reyes M, Shaik NS, Graber JM, Nisenbaum R, Wetherall NT, Fukuda K, Reeves WC;Task Force on Herpes Simplex Virus Resistance. Acyclovir-resistant genital herpes among persons attending sexually transmitted disease and human immunodeficiency virus clinics. Arch Intern Med. 2003;163:76-80. Läs abstrakt (PubMed)    
17. Danve-Szatanek C, Aymard M, Thouvenot D, Morfin F, Agius G, Bertin I, Billaudel S, Chanzy B, Coste-Burel M, Finkielsztejn L, Fleury H, Hadou T, Henquell C, Lafeuille H, Lafon ME, Le Faou A, Legrand MC, Maille L, Mengelle C, Morand P, Morinet F, Nicand E, Omar S, Picard B, Pozzetto B, Puel J, Raoult D, Scieux C, Segondy M, Seigneurin JM, Teyssou R, Zandotti C. Surveillance network for herpes simplex virus resistance to antiviral drugs: 3-year follow-up. J Clin Microbiol. 2004;42:242-9. Läs abstrakt (PubMed)
18. Hollier LM, Wendel GD. Third trimester antiviral prophylaxis for preventing maternal genital herpes simplex virus (HSV) recurrences and neonatal infection. Cochrane Database Syst Rev. 2008 23; CD004946.

Andra preventiva åtgärder

1. Arvin AM, Hensleigh PA, Prober CC Au DS, Yasukawa LL, Wittek AE, Palumbo PE, Paryani SG, Yeager AS. Failure of antepartum maternal cultures to predict the infant´s risk of exposure to herpes simplex virus at delivery. N Engl J Med 1986;315:796-800.
2. Randolph AG, Washington AE, Prober CG. Cesarean delivery for women presenting with genital herpes lesions. Efficacy, risks, and costs. J Perinatol 1996;16:397-99.
   

Neonatal herpes: laboratorie diagnostik

1. Lanouette JM, Duquette DA, Jacques SM, Qureshi F, Johnson MP, Berry SM. Prenatal diagnosis of fetal herpes simplex infection. Fetal Diagn Ther 1996;11:414-6.Läs abstrakt (PubMed)
2. Kimura H, Futamura M, Kito H, Ando T, Goto M, Kuzushima K, Shibata M, Morishima. Detection of viral DNA in neonatal herpes simplex virus infections: frequent and prolonged presence in serum and cerebrospinal fluid. J Infect Dis 1991;164:289-93.Läs abstrakt (PubMed)
3. Kimberlin DW, Lakeman FD, Arvin AM, Prober CG, Corey L, Powell DA, Burchett SK,Jacobs RF, Starr SE, Whitley RJ and National Institute of Allergy Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Application of the polymerase chain reaction to the diagnosis and management of neonatal herpes simplex virus disease. J Infect Dis 1996;174:1162-7.Läs abstrakt (PubMed)
4. Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F24-9.Läs abstrakt (PubMed)
5. Diamond C, Mohan K, Hobson A, Frenkel L, Corey L. Viremia in neonatal herpes simplex virus infections. Pediatr Infect Dis J 1999;18:487-9 Läs abstrakt (PubMed)
6. Kimura H, Ito Y, Futamura M, Ando Y, Yabuta Y, Hoshino Y, Nishiyama Y, Morishima T. Quantitation of viral load in neonatal herpes simplex virus infection and comparison between type 1 and type 2. J Med Virol  2002;67:349-53. Läs abstrakt (PubMed)   
7. Lewensohn-Fuchs I, Forsgren M, Malm G. Detection of herpes simplex virus DNA in dried blood spots making a retrospective diagnosis possible. J Clin Virol. 2003;26:39-48.Läs abstrakt (PubMed)
   

Neonatal herpes: klinisk bild, terapi och långtidsprognos

1. Se svenska erfarenheter 1-3
2. Egawa H, Inomata Y, Nakayama S, Matsui A, Yamabe H, Uemoto S, Asonuma K, Tanaka K. Fulminant hepatic failure secondary to herpes simplex virus infection in a neonate: A case report of successful treatment with liver transplantation and perioperative acyclovir. Liver Transpl Surg 1998;4:513-5.Läs abstrakt (PubMed)
3. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Frenkel LM, Gruber WC, Rathore M, Bradley JS, Diaz PS, Kumar M, Arvin AM, Gutierrez K, Shelton M, Weiner LB, Sleasman JW, de Sierra TM, Soong SJ, Kiell J, Lakeman FD, Whitley RJ; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Natural history of neonatal herpes simplex virus infections in the acyclovir era. Pediatrics 2001;108:223-9.Läs abstrakt (PubMed)
4. Kimberlin DW, Lin CY, Jacobs RF, Powell DA, Corey L, Gruber WC, Rathore M, Bradley JS, Diaz PS, Kumar M, Arvin AM, Gutierrez K, Shelton M, Weiner LB, Sleasman JW, de Sierra TM, Weller S, Soong SJ, Kiell J, Lakeman FD, Whitley RJ; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Safety and efficacy of high-dose intravenous acyclovir in the management of neonatal herpes simplex virus infections. Pediatrics 2001;108:230-8.Läs abstrakt (PubMed)
5. Mandyla H, Anagnostakis D, Koutsovitis P, Siahanidou T, Youroukos S. Late recurrence of herpes simplex virus meningoencephalitis in two infants. Eur J Pediatr 2001;160:732-5 Läs abstrakt (PubMed)
6. Levin MJ, Weinberg A, Leary JJ, Sarisky RT. Development of acyclovir-resistant herpes simplex virus early during the treatment of herpes neonatorum. Pediatr Infect Dis J 2001;20:1094-7.
7. Tod M, Lokiec F, Bidault R, De Bony F, Petitjean O, Aujard Y. Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and in infants: a population analysis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:150-7.Läs abstrakt (PubMed)
8. Kurtz J, Anslow P. Infantile herpes simplex encephalitis: diagnostic features and differentiation from non-accidental injury. J Infect. 2003;46:12-6. Läs abstrakt (PubMed)  
9. Kimura H, Futamura M, Ito Y, Ando Y, Hara S, Sobajima H, Nishiyama Y, Morishima T. Relapse of neonatal herpes simplex virus infection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:F483-6. Läs abstrakt (PubMed)
10. Major CA, Towers CV, Lewis DF, Garite TJ. Expectant management of preterm premature rupture of membranes complicated by active recurrent genital herpes. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:1551-4; discussion 1554-5. Läs abstrakt (PubMed)
11. Engman M-L, Adolfsson I, Lewensohn-Fuchs I, Forsgren M, Mosskin M, Malm G. Neuropsychological outcome in children with neonatal herpes encephalitis. Pediatr Neurol. 2008;38:398-405. Läs abstrakt (PubMed)
    

Svenska erfarenheter

1. Azazi M, Malm M, Forsgren M. Late ophtalmologic manifestations of neonatal herpes simplex virus infection. Am J Ophthalmol 1990;109:1-7.
2. Malm G, Forsgren M, Azazi M, Persson A. A follow-up study of children with neonatal herpes simplex virus infections with particular regard to late nervous disturbances. Acta Paed Scand 1991;80:226-34. Läs abstrakt (PubMed)
3. Bergstrom T, Trollfors B. Recurrent herpes simplex virus type 2 encephalitis in a preterm neonate.Favourable outcome after prolonged acyclovir treatment. Acta Paediatr Scand 1991;80:878-81. Läs abstrakt (PubMed)
4. Malm G, Berg U, Forsgren M. Neonatal herpes simplex: clinical findings and outcome in correlation to type of maternal infection. Acta Paediat 1995;84:256-60. Läs abstrakt (PubMed)
5. Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F24-9. Läs abstrakt (PubMed)
6. Forsgren M, Skoog E, Jeansson S, Olofsson S, Giesecke J. Prevalence of antibodies to herpes simplex virus in pregnant women in Stockholm in 1969, 1983 and 1989: implications for STD epidemiology. Int J STD and AIDS 1994;5:113-6. Läs abstrakt (PubMed)
7. Forsgren M, Roth-Brandel U, von Sydow M, Tham A, Vinberg P. Opublicerade data. Ahlfors K, Thiringer K. Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Linde A. Bergström T. Juto P. Personligt meddelande.