1. 

Agens

Spiroketen Treponema pallidum orsakar könssjukdomen syfilis (lues). Spiroketen är en mycket smal, spiralformad bakterie något längre än en röd blodkropp, 10 – 15 um. Den har 6-14 spiralvindlingar och rör sig med mycket långsamma rotationsrörelser. Den är mycket svår att odla in vitro men kan direktpåvisas i mikroskop efter specialfärgning (silverfärgning, immunofluorescens) eller med mörkfälts- eller faskontrastmikroskopi. De senaste åren har även PCR-metodik introducerats.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Syfilisbakterien kan överföras sexuellt, transplacentärt från mor till foster in utero samt via blod. Syfilis är potentiellt smittsam via slemhinnekontakt upp till 2 år efter smittotillfället. Vid sen syfilis (>2år) anses sjukdomen ej smittsam via sexuell kontakt men fostret kan smittas in utero även om risken är betydligt lägre än vid tidig syfilis.

Syfilis är i dag sällsynt i Sverige. Antalet rapporterade fall  var under 1990-talet  under 50 per år men en ökning har skett de senaste åren och 2007 rapporteras 228 fall. Det är oklart hur många av dessa som motsvarar syfilis i smittsamt skede (<2år). Merparten av ökningen är bland män som har sex med män.

I Europa för övrigt har förekomsten av syfilis successivt minskat efter andra världskriget.I början av 90-talet har man sett en uttalad ökning i Baltikum, Ryssland och andra delar av Östeuropa.Spridningen var främst bland heterosexuella och en ökning av kongenital syfilis noterades. Kulmen på denna epidemi nåddes i slutet av 1990-talet och sedan dess har en nedgång rapporterats.

Från Asien, Afrika och Syd Amerika rapporteras positiv syfilisserologi hos1-10% av gravida kvinnor.

3. 

Klinisk bild

De kliniska symptomen kommer vanligen i en bestämd ordning.

Det har därför varit vanligt att indela sjukdomen i tre faser.

Primär (Första stadiet): Inkubationstiden är 9 till 90 dagar (vanligtvis 3 veckor). Mikroberna förökar sig  på inokulationsstället, där det utvecklas  en eller flera  oömma infiltrerade sårbildningar samt  ofta en fast, oöm regional adenit.Det primärsyfilitiska såret sitter hos kvinnor vanligen på klitoris, labia minora eller portio, sällan på vaginalväggen.Hos heterosexuella män är primärsåret vanligen lokaliserat på penis (preputium eller glans) medan hos homosexuella män såret inte sällan återfinns analt eller orolabialt. C:a 25% av smittade noterar inget primärsår. Utan behandling läker såret på 1-2 månader. 

Sekundär (Andra stadiet): Börjar 6-8 veckor efter smittotillfället (primärsåret ej alltid läkt). Spiroketer har spridits från lymfkörtlarna via blodet till flertal organ inklusive CNS. Sekundärstadiet karakteriseras av allmänsymtom såsom måttlig feber, huvudvärk, hög SR och generella lymfadeniter.Mest typiskt är olika slemhinne- och hudutslag. Hudförändringarna kan ha mycket varierande utseende och imitera olika dermatoser. Karakteristiskt är dock lokalisation  i handflator och fotsulor. Fläckformig alopeci förekommer. Symptomen varar 2-6 veckor och läker spontant, men hos 25 % uppträder recidiv under upp till 2 år. Obehandlad räknar man med att syfilis är potentiellt smittsam vid sexuell kontakt upp till 2 år efter smittotillfället och rubriceras då som ”tidig syfilis”.

Tertiär (Tredje)stadiet av syfilis har en mycket varierande sjukdomsbild beroende på vilka organ som angrips. Det uppträder först flera år efter primärinfektionen, ibland först efter 10-20 år och ger symtom från hud, skelett, hjärta och CNS. Framför allt mellan sekundär- och tertiärstadierna föreligger en tyst latensperiod. Infektionen kan då endast påvisas genom positiva serologiska reaktioner.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Medfödd syfilis är ett allvarligt tillstånd. Följande kliniska bilder är beskrivna:

1) Sen abort p. g. a. massiv fosterinfektion

2) Dödfött fullgånget barn med tecken på generell syfilis

3) Tidig syfilis (före 2 års ålder)

Infektionen är utlöst av hematogen spridning av bakterien och symtomen liknar delvis de vid sekundär syfilis hos vuxna.
Vid partus har hälften av barnen inga symtom, uppträder vanligen 3:e-8:e levnadsveckan. Placenta är stor. Barnet är ofta underviktigt och för tidigt fött. Hud- och slemhinneförändringar som vid sekundär syfilis men även bullösa förändringar speciellt i handflator och fotsulor kan förekomma. Syfilitisk snuva. Pseudoparalys av en extremitet, osteokondrit och andra skelettförändingar. Hydrops, ikterus, hepatosplenomegali och anemi är vanliga fynd.

4) Sen syfilis (efter 2 års ålder).

Ett barn som smittats in utero av en låginfektiös moder föds i allmänhet med latent syfilis och utvecklar senare, ofta efter 5 års ålder syfilitiska symtom som vid tertiär syfilis. Några av de mest klassiska symtomen är: interstitiell keratit, Hutchinson tänder (övre incisiver breda vid basen och urgröpta i mitten av distala randen) och dövhet (Hutchinsons  triad). Andra manifestationer är periostit, sadelnäsa och symtom från nervsystemet.

6. 

Överföringsrisk

Fostret smittas främst genom transplacentär överföring av treponemer. Dessa kan också överföras under förlossningen. Smittan kan ske under hela graviditeten, men sker sällan före andra trimestern. Risken för överföring är avhängigt av syfilisstadiet.

Primär och sekundärstadiet: 75-100 % överföring.

Sen latent och tertiärstadiet: 10 % transmission

Obehandlad tidig syfilisinfektion under graviditet överförs i nästan alla fall till barnet. Frekvensen spontanabort ökar, speciellt under andra trimestern, intrauterin död eller för tidig födelse inträffar hos cirka 50 %.
Ju längre tid en kvinna har varit infekterad före graviditeten, ju mindre är risken att barnet skall smittas. Vid obehandlad sen syfilis smittas ändå 10 % av barnen, och den perinatala dödligheten är cirka 10 gånger högre än hos en frisk gravid kvinna.
En kvinna med tidigare syfilisinfektion, som blivit adekvat behandlad och kontrollerad, kan bedömas vara smittfri. Hon behöver inte ny behandling under graviditeten.

7. 

Laboratoriemetoder

För direktpåvisning av Treponema pallidum i sekret från sår eller fuktiga lesioner används direktmikroskopi (mörkfält eller faskontrast) alternativt PCR. I allmänhet baseras dock diagnosen på serologi. Man skiljer på ospecifika och specifika syfilistester.

Ospecifika tester är VDRL (Venereal Diseases Research Laboratory), RPR (Rapid Plasma reagin) och WR, Wassermans reaktion. Antigen som används i dessa tester utgörs av en fosfolipid (kardiolipin) som reagerar med antikroppsliknande reaginer som finns i serum vid syfilis. Positiva utslag i dessa tester förekommer även vid andra infektioner och vid vissa intermedicinska sjukdomar såsom SLE. Graviditeten i sig kan orsaka falskt positiv reagintest. De ospecifika testerna (reagintesterna) är kvantifierbara vilket nyttjas för att följa sjukdomsaktiviteten t ex i samband med behandling.

Vidare utredning av en positiv ospecifik syfilistest sker med en en specifik Treponema pallidum test. Mest använd idag är TPHA/TPPA ( Treponema Pallidum Hem/Particle Agglutination) och ELISA för IgG och IgM. Flera nya specifika syfilistester såsom

Architect (ABBOTT Japan) används alltmer. Tillgängliga tester för IgM har begränsad sensitivitet och specificitet.

Vid behandling av en tidig infektion blir de ospecifika testerna negativa inom 1-2 år medan de specifika kvarstår positiva i många år, ev hela livet. Vid behandling av en sen syfilisinfektion (duration > 2 år) kan serologin kvarstå oförändrad trots att infektionen är adekvat behandlad och utläkt.

De icke veneriska treponematoserna yaws, pinta och endemisk syfilis kan serologiskt inte skiljas från venerisk syfilis vilket måste has i åtanke vid utredning av individer från områden där dessa infektioner förekommer (Afrika, Syd-och Mellanamerika, Indonesien)

8. 

Diagnos av moderns infektion

Tidigare var den vanligaste metoden för syfilisscreening av gravida VDRL som har hög känslighet för tidiga infektioner men låg för sena infektioner.
På många kliniker har man idag gått över till en specifik syfilis test såsom t ex Architect för screening. Detta innebär att ett större antal äldre infektioner (med negativ VDRL) detekteras. Architect kan vara falskt positiv och vid positivt resultat testas serum alltid vidare med t ex VDRL och TPPA. Besked till kvinnan ska inte ges förrän resultat av kompletterande tester anlänt. Om den gravida kvinnan har en obehandlad syfilis – oavsett stadium - skall hon antibiotikabehandlas.
En positiv syfilistest hos en gravid kvinna bör alltid utvärderas tillsammans med venereolog.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid obehandlad syfilis efter vecka 20 bör ultraljud utföras. Hepatosplenomegali, ascites och

hydrops talar för infektion. Ungefär hälften av barnen med kongenital syfilis har inga symtom vid födelsen. Barnet föds med IgG antikroppar som överförts från modern och som försvinner inom loppet av 6-12 månader. Diagnosen av eventuell infektion hos barnet får baseras på en samlad bedömning av barnets klinik och serologi i kombination med infektionsstatus, given behandling och serologi hos mamman.

En gravid kvinna som har blivit behandlad under aktuell graviditet och hennes barn skall alltid kontrolleras vid födelsen i samråd med venereolog och barnläkare. Venblod från barnet undersöks både med specifika och ospecifika tester. Navelsträngsblod medför risk för kontamination med moderns blod. Om Treponema pallidum specifik IgM aktivitet kan påvisas eller om de ospecifika testerna (VDRL, RPR) är två titersteg (fyra gånger) högre hos barnet, har barnet en egen infektion. Falskt positiv test kan dock förekomma hos barnet men man väljer ofta att behandla barnet för säkerhets skull. OBS En negativ test för specifikt IgM utesluter inte infektion då testen har låg sensitivitet. Serologisk uppföljning av barnet med hjälp av specifika Treponema pallidum tester ger besked.

10. 

Profylax

Alla gravida kvinnor erbjuds screeningstest för syfilis i första trimestern i Sverige sedan 2005.
Screening bör utföras tidigast möjligt i graviditeten. Om den gravida behandlas före den 16.e graviditetsveckan, kommer praktiskt taget alla barn att förbli friska. Om hon behandlas senare i graviditeten behandlar man därmed även infektionen hos fostret och detta leder till utläkning hos c:a 97 % av barnen.
Tillfälliga sexualkontakter bör undvikas under graviditeten. Gravid kvinna och hennes partner bör vara medvetna om den höga frekvensen av syfilis i Baltikum och Ryssland och i turistorter i stora delar av Asien, Afrika och Sydamerika.
Liksom vid andra könssjukdomar är partnerspårning och partnerbehandling nödvändig (venereolog).

11. 

Terapi

Syfilis skall behandlas av/i samråd med venereolog. Behandling sker i Sverige i första hand med långverkande penicillin; benzatinpenicillin eller procainpenicillin (båda licenspreparat).Benzatinpc används mest idag varför bara ändrat på ordningen av alt behandlingar

Kvinnan

Primär,sekundär och tidig latent  syfilis :

Benzatinpenicillin 2.4 milj enh im dag 1 och dag 8,alt. procainpenicillin 600 000 - 1.2 milj enheter im dagligen i 10 dagar.

Sen latent syfilis:

Benzatinpenicillin 2.4 milj enh im dag 1, dag 8 och dag 15,alt. procainpenicillin 600 000 - 1.2 milj enheter im dagligen i 15 dagar.

Samma behandling ges till gravida som icke gravida när det gäller penicillin. Behandlingen ges så tidigt som möjligt i graviditeten. Penicillin passerar placenta och fostret behandlas samtidigt som mamman.

Penicillinallergi

Icke gravid kvinna: doxycyklin, tetracyklin. (doxycyklin.)

Gravid kvinna : tetracykliner kan inte ges under graviditet.

Erytromycin är inte en säker behandling, går sannolikt över i för låg koncentration till fostret och fall av terapisvikt finns beskrivna. Något fullgott säkert behandlingsalternativ till penicillin finns inte.

I första hand rekommenderas utredning för att bekräfta eller utesluta uppgiven penicillinallergi (RAST, hudtest och ev provokation i samråd med allergolog). I amerikanska guidelines från CDC föreslås desensibilisering för penicillin.

Då man försäkrat sig om att penicillinallergi föreligger är ceftriaxone, efter testning/provokation för att utesluta korsallergi med penicillin, ett alternativ.
För ceftriaxone finns rapporter som visat utläkning av syfilisinfektionen vid dosering 250 – 1000 mg (500 mg) im dagl i 10 dagar. Azitromycin rekommenderas inte då fall av resistens rapporterats.

Till en gravid kvinna som är behandlad tidigare och kontrollerad för syfilis ges ingen ny behandling p g a graviditeten i sig.

Jarisch-Herxheimer reaktionen: akut insättande influensaliknande sjukdomsbild med feber. Det är en immunologisk reaktion på antigen som frisätts från bakterien då behandlingen inleds och kommer i allmänhet 6-12 timmar efter första antibiotikadosen och klingar av helt inom 24 timmar. Reaktionen är vanligast vid tidig syfilis. Hos den gravida kvinnan förekommer också kopplat till denna reaktion prematurt värkarbete och påverkan på barnet vilket gör att man kan överväga att inleda behandling av kvinnan på sjukhus.

Barnet

A. Barn med säkerställd/sannolik kongenital syfilis:

•  Kliniska tecken på kongenital syfilis såsom hudutslag, persisterande rhinit,  condylomata lata,  osteit, periosteit, osteochondrit.

•  Treponema  pallidum påvisbar mikroskopiskt (mörkfält/faskontrast eller immunfluorescens) eller med PCR  i vävnadsvätska

•  4 ggr högre WR/VDRL-titer (= två titersteg)  i barnets serum jmf mammans vid partus

•  Pos IgM för syfilis (EIA eller ev i framtiden immunoblot) hos barnet.(Idag tillgängliga IgM tester mycket osäkra)

Provtagning/utredning:

•  Lumbalpunktion (VDRL, celler och protein)

•  Blodbild inklusive diff och trombocyter

•Andra tester som kan vara kliniskt indicerade är röntgen långa rörben, hjärt-lungröntgen, leverprover, ultraljud huvud, ögonundersökning, hjärnstamsaudiometri.

Behandling

Bensylpenicillin 100 000 - 150 000 enheter (60-90mg) /kg iv dagl (/kg). Under de första 7 levnadsdagarna 50 000 enh (30 mg) /kg/dos iv var 12:e timme och därefter var 8:e timme, total behandlingstid 10 dagar.

Procainpenicillin 50 000 enheter/kg im dagl i 10-14 dagar (andrahandsalternativ).

B. Barn utan kliniska eller serologiska tecken på kongenital syfilis:

B-1) Mamman inte adekvat behandlad.

•obehandlad syfilis vid partus

•serologiska tecken på terapisvikt eller reinfektion ( ex. fyrfaldig stegring av   VDRL/WR titern)

•fått behandling med erytromycin  eller annat antibiotikum än penicillin

•behandlad < 4 veckor före partus

•saknar anamnes på adekvat behandling

•fått behandling men ej fullföljt kontroller

Provtagning/utredning:

•Lumbalpunktion (VDRL, celler och protein)

•Blodbild inklusive  diff och trombocyter

•Röntgen långa rörben

Om 10 dagars penicillinbehandling ges kan man avstå från utredning enligt ovan.

Behandling:

Bensylpenicillin 100 000 - 150 000 enheter(60-90 mg)/kg iv dagl. Under de första 7 levnadsdagarna 50 000 enh 30 mg)/kg/dos iv var 12:e timme och därefter var 8:e timme, total behandlingstid 10 dagar.

Procainpenicillin 50 000 enheter/kg im  dagl i 10-14 dagar (andrahandsalternativ).

Benzatinpenicllin 50 000 enheter/kg im i engångsdos (förutsatt normal liquor)

B-2) Mamman adekvat behandlad under graviditet  > 4 veckor före partus:

Provtagning/utredning:

Uppföljning med blodprov på barnet för serologi (VDRL/WR, specifikt IgM, TPHA/TPPA) vid 0 (även på mamman vid partus), 1, 3, 6 och 12 månaders ålder (till seronegativitet).

WR/VDRL  blir negativt inom 6-8 mån och TPHA/TPPA neg inom 12-18 mån.

Behandling:

Om uppföljning ej är möjlig ges behandling enligt  ovan.

B-3) Mamman adekvat behandlad och kontrollerad för en syfilisinfektion  före aktuell graviditet:

Provtagning/utredning:

Kontrollera att mammans serologiska titer är oförändrad eller lägre jmf senaste kontroll.

Om serologin stabil krävs ingen behandling eller uppföljning av barnet.

Uppföljning efter behandling av kongenital syfilis

Hur täta kontrollerna ska vara efter behandling är beroende av klinik och serologi.

RPR/WR/VDRL vid 1, 3, 6 och 12 månaders ålder (till seronegativitet).

Liquor var 6:e mån tills normalisering skett.

12. 

Svenska erfarenheter

Kongenital syfilis är mycket sällsynt i vårt land. Enstaka fall finns rapporterade till SMI och rör sig om adoptivbarn samt barn till invandrare.

13. 

Handläggning

Enligt föreskrif som trädde i kraft den 1 februari 2005(SOSFS 2004:13(M)kan läsas  på Socialstyrelsens hemsida)ska vårdgivaren erbjuda alla gravida kvinnor provtagning för hepatit B, HIV-infektion och syfilis så tidigt i graviditeten att det är möjligt att vidta adekvata medicinska åtgärder i syfte att skydda barnet mot sjukdom.
Gravida kvinnor erbjuds därför i alla landsting sedan 2005 provtagning även för syfilis. Prov tas så tidigt som möjligt under graviditeten.
Omtestning t.ex. strax före förlossningen bör utföras på kvinnor med uppenbart ökad risk, d.v.s. om hon kommer från eller har partner från länder med hög frekvens syfilis eller haft utomnordisk sexuell kontakt.

Handläggning och behandling av kvinnan se ovan under avsnitten 8 och 11 och av barnet avsnitten 9 och 11.  
Om kvinnan har fått adekvat behandling med penicillin tidigt i graviditeten bedöms behandlingen vara i det närmaste 100 % effektiv.Hos en obehandlad kvinna kan placenta och fostervatten vara infektiöst.

14. 

Referenser

1. Svenska föreskrifter   SOSFS 2004:13(M) Infektionsscreening av gravida.Läs föreskrift
2. Alexander JM, Sheffield JS, Sanchez PJ, Mayfield J, Wendel GD Jr. Efficacy of treatment for syphilis in pregnancy. Obstetrics & Gynecology 1999 Jan; 93(1): 5-8 Läs abstrakt (PubMed)
3. Centers for Disease Control. Guidelines for the prevention and control of congenital syphilis. MMWR 1988;37(S-1): 1-13 Läs guidelines 
4. Hollier LM, Cox SM. Syphilis. Seminars in Perinatology 1998 Aug;22(4): 323-31 Läs abstrakt (PubMed)
5. Larkin JA, Lit L, Toney J, Haley JA. Recognizing and treating syphilis in pregnancy. Medscape Womens Health 1998 Jan;3(1): 5 Läs abstrakt (PubMed)
6. Wendel GD Jr, Sheffield JS, Hollier LM, Hill JB, Ramsay PS, Sanchez PJ. Treatment of syphilis in pregnancy and prevention of congenital syphilis. Clin Infect Dis 2002;35 (Suppl 2): S200-9 Läs abstrakt (PubMed)
7. European STD Guidelines. International Journal of STD&AIDS 2001:12;19-20, på nätet www.iusti.org/guidelines
8. Risser WL, Lu-Yu H. Problems in the current case definitions of congenital syphilis. Journal of Pediatrics 1996; 129: 499-505
9. Sheffield JS, Sanchez PJ, Morris G et al. Congenital syphilis after maternal treatment for  syphilis during pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 2002; 186: 569-73.
10. Zhou P, Qian Y, Xu J, Liao K. Occurrence of congenital syphilis after maternal treatment with azithromycin during pregnancy. Sex Transm Dis 2007;34:472-4.
11. Walker GJ, Walker DG. Congenital syphilis: a continuing but neglected problem. Semin Fetal Neonatal Med 2007;12:198-206.
12. Schmid GP, Stoner BP, Hawkes S, Broutet N. The need and plan for global elimination of congenital syphilis. Sex Transm Dis 2007;34 (7 Suppl):S5-10.
13. Chakraborty R, Luck S. Managing congenital syphilis again? The more things change…....Curr Opin Infect Dis 2007;20:247-252.