1. 

Agens

Malaria orsakas av en protozo av släktet Plasmodium av vilken fyra arter infekterar människa: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae och P.knowlesi.Parasiten överförs vid stick från honmyggor av Anopheles släktet. Från myggans spottkörtlar injiceras parasiten i blodet och invaderar relativt omgående leverceller. Efter utmognad i levern (olika lång tid för de olika arter) kommer parasiten ut i blodomloppet där den förökar sig asexuellt i erytrocyterna. Då parasiten mognat från trofozoit till schizont spricker erytrocyten och s.k. merozoiterna infekterar då nya erytrocyter. Denna cykel tar 48 timmar för de olika arterna förutom för P. malariae för vilken den tar 72 timmar. Vissa merozoiter utvecklas till sexuella stadier s.k. gametocyter som om de tas upp i myggan möjliggör fullbordan av livscykeln med möjlighet att åter infektera människa.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Malaria förkommer i stort sett i alla tropiska områden. Enligt WHO insjuknar årligen upp till 500 miljoner människor i malaria med över 1 miljon dödsfall. Malaria sprids ffa i Afrika söder om Sahara men stora delar av Asien och Sydamerika är också drabbade. Risken att insjukna i malaria varierar kraftigt mellan olika områden även inom olika länder.Under 2007 rapporterades i Sverige 88 individer ha insjuknat i malaria efter vistelse i endemiska områden.

Förutom smittspridning via Anopheles myggan kan överföring av plasmodier ske genom transfusion av infekterat blod varför särskilda bestämmelser gäller för blodgivning efter vistelse i malariaområden.Malaria kan även överföras till fostret under graviditet men kongenital malaria är relativt ovanligt.Människor som fått adekvat behandling för malariainfektion är botade och kan inte längre överföra smitta.

3. 

Klinisk bild

Inkubationstiden är vanligen 7-21 dagar men kan vara upp till flera månader. Leverfasen är asymptomatisk. Symptom uppkommer under blodfasen i samband med att erytrocyterna spricker. Då uppstår vanligen influensaliknande symptom såsom feber, värk i kroppen, huvudvärk, men även andra symtom såsom kräkningar och diarréer kan förekomma. Periodicitet i symptom följer 48-timmars intervall vid P. vivax och P. ovale, 72 timmar vid P. malariae, medan symptomen kan vara relativt kontinuerliga vid P. falciparum infektioner. Det fortsatta sjukdomsförloppet påverkas av flera faktorer, ffa. eventuell partiell immunitet från tidigare upprepade genomgångna malariainfektioner.

P. falciparum är normalt sett den enda malariainfektionen som ger livshotande sjukdomstillstånd. Vid P. falciparum infektioner ansamlas sena mognadsstadier av parasiterna i djupa kapillärsystem och orsakar anoxi. Alla organsystem kan därigenom påverkas och därför ge upphov till olika sjukdomsbilder. Om s.k. sekvestrering sker i hjärnan uppstår cerebrala symptom med koma och kramper. Andra allvarliga komplikationer är njurinsufficiens, metabolisk acidos, anemi, dissiminerad intravasal koagulation, ikterus, respiratory distress syndrom, lungödem pga bl.a. överrehydrering, men även risk för cirkulatorisk chock. I samband med malaria, finns en ökad risk för bakteriella infektioner, främst gramnegativ sepsis. Respiratory distress syndrom, hepatorenalt syndrom och cerebral malaria är de vanligaste dödsorsakerna hos icke-immuna patienter.

Lab-status visar oftast lätt eller måttlig Hb-sänkning. Anemi uppstår till följd av hemolys men även benmärgssuppression. Trombocytopeni är mycket vanligt men leder sällan till blödningskomplikationer. Antalet vita blodkroppar brukar vara normalt men kan öka något vid allvarlig malaria. Måttlig bilirubin stegring, haptoglobin sänkning, lätt hyponatremi är vanligt. Hypoglykemi är en kliniskt viktig komplikation särskilt vid kininbehandling. Förhöjt plasmalaktat är en viktig markör vid allvarlig sjukdom i malaria. Undersökning av likvor vid cerebral malaria är vanligen normal med sällan mer än 10 celler/µl och något förhöjd proteinkoncentration.

Genomgången infektion ger inget skydd mot nya infektioner. En kontinuerlig exponering i endemiskt område leder dock efter lång tid till viss klinisk men aldrig helt steriliserande immunitet.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

Malaria utgör en stor risk under graviditet både för kvinna och barn. En icke-immun gravid kvinna som drabbas av malaria löper större risk för allvarlig sjukdom och död jämfört med en icke-gravid kvinna. Även för kvinnor i endemiska områden som uppnått relativt gott kliniskt skydd mot infektionen utgör malaria ett stort problem.Betydelsen av malaria under graviditet har blivit mest utvärderad i Afrika söder om Sahara, där infektionen uppskattas vara en starkt bidragande faktor till maternell mortalitet, låg födelsevikt och en perinatal mortalitet. Det är huvudsakligen Plasmodium falciparum parasiten som utgör problemet. Betydelsen av de andra humana arterna är mindre studerad.

I områden med periodisk och epidemisk malaria uppnås inte skyddande immunitet utan kvinnor blir sjuka när de blir smittade med P. falciparum. Kvinnor i dessa områden, liksom icke-immuna t.ex. resenärer, löper 2-3 högre risk för allvarlig sjukdom och död av malaria under graviditet. Allvarlig malaria hos dessa kvinnor utgörs särskilt av hyperpyrexi, hypoglykemi, allvarlig hemolytisk anemi, cerebral malaria och lungödem. Gravida är särskilt känsliga för kinininducerad hyperinsulinemisk hypoglykemi, även om malarian är för övrigt okomplicerad. Hypoglykemi kan vara missvisande asymptomatisk och kan uppkomma även då kinin inte intagits - således indikation för täta B-glukos kontroller! Även postpartum har kvinnan en ökad risk för allvarligare malaria.

I högendemiska områden är kvinnor oftast semi-immuna mot malaria. Morbiditet och mortalitet drabbar framför allt barn under fem år. Kontinuerlig smitta med nya infektioner leder successivt till en skyddande immunitet, först mot allvarlig sjukdom därefter mot mildare episoder. Immuniteten är dock intesteriliserande och parasiter återfinns i blodet även hos friska vuxna som mer sällan blir sjuka. Under graviditet utgör malaria återigen en stor hälsorisk. Risken är störst under den första graviditeten och avtar sedan för varje ny graviditet. Malariainfektionen är ofta asymptomatisk för kvinnan men bidrar successivt till allvarlig anemi. Folsyra- och järnbrist är starkt bidragande till anemin. Dessutom påverkas placentas funktion vilket leder till låg födelsevikt och andra komplikationer men även intrauterin död.

I områden i Afrika med stabil malariatransmission, bedöms P. falciparum infektioner vara orsak till 8-14% av låg födelsevikt samt 3- 8% av spädbarnsdödlighet. Om den gravida kvinnan är HIV infekterad löper hon ännu större risk för allvarlig sjukdom och död. HIV viremi ökar vid akut malaria varför man antagit att risken för HIV transmission till barnet ökar men studier har haft motsägelsefulla resultat.

Den allvarligare formen av malaria under graviditet har tidigare ansetts bero på ett sänkt immunförsvar hos kvinnan. Det har dock blivit mer och mer säkerställt att den huvudsakliga orsaken är placentan. Dels utgör placentatan en anatomisk gynsamplats för paracittillväxt. Nya rön har visat att parasiter som uttrycker en specifik variant av P. falciparum Erythrocyt Membrane Protein 1 (PfEMP1) selekteras i placenta och kan föröka sig i stor mängd. Molekylen som uttrycks på ytan av infekterade röda blodkroppar binder till chondrotoin sulfat A (CSA) i placenta. Antikroppar mot denna molekyl har endast påvisats hos kvinnor ( inte hos män) i endemiska områden. Vid första graviditeten är kvinnan, trots tidigare partiell immunitet, inte immun mot denna nya parasitvariant. Risken minskar dock för varje graviditet vilket tolkas som att kvinnan blir immun mot ”graviditetsparasiten”. Detta avspeglas även i att nivåerna av CSA-specifika antikroppar stiger för varje graviditet vilket inger ett visst hopp om ett vaccin mot graviditetsmalaria.

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Vid akut malaria föreligger risk för spontanabort, prematuritet och neonatal död. Fosterövervakning är särskilt viktigt vid allvarlig malaria. Malaria anses inte ha teratogena effekter. Vid långvarig ansamling av malariaparasiter i placenta kan den påföljande placentainsufficiensen leda till tillväxthämning utan att fostret i sig är infekterat. Årligen anses malaria leda till 500 000 fall av låg födelsevikt samt 100 000 perinatala dödsfall.

Det är oklart hur ofta malariainfektioner överförs till fostret men troligen sker detta endast vid ruptur i placenta eller i samband med förlossningen. Har detta skett uppträder hos det nyfödda barnet feber, irritabilitet, ätproblem, anemi, trombocytopeni, hepatosplenomegali och ikterus. Kramper kan förekomma. Det kan dock ta tid innan symptom och parasiter uppträder hos det nyfödda barnet. Behandling av moderns infektion före förlossningen torde även bota eventuellt överförd malaria.

Vid P. vivax och P. ovale infektioner kan parasiter finnas kvar i leverstadierna trots att moderns infektion blivit behandlad. Detta föranleder normalt behandling med primakin vilket dock är kontraindicerat under det första levnadsåret p.g.a. risk för hemolys.

Om modern är partiellt immun mot malaria överförs maternella antikroppar som anses, tillsammans med fetalt hemoglobin, skydda barnet mot malaria de första månaderna.

6. 

Överföringsrisk

Vertikal transmission av malaria är ovanliga, särskilt över intakt placenta. Det förekommer dock oftare hos icke-immuna mödrar. Transmission är direkt relaterat till densitet och allvarlighetsgrad av moderns malariainfektion. Överföring kan inträffa vid infektioner av alla species.

7. 

Laboratoriemetoder

Påvisning och typning av malariaparasiter görs i perifert blod genom ljusmikroskopi av Giemsa-färgade blodutstryk och "tjock droppe". Detta utförs vanligen i parasitologiskt laboratorium.

NB! Trots ett negativt resultat kan patienten vara infekterad med låggradig malaria i relativt tidigt skede. Dessutom kan viss fluktuation av parasitnivåer föreligga - om misstanke kvarstår skall därför nytt prov tas.

Andra metoder såsom antigentester och PCR finns men mikroskopi är universalmetod och ger en kvantifiering av andel infekterade erytrocyter. Serologi finns att tillgå för påvisning av nyligen genomgången infektion.

8. 

Diagnos av moderns infektion

Mikroskopi för påvisning av malariaparasiter i blod enligt ovan. Påvisning av malaria under graviditet kan vara opålitlig, särskilt hos semi-immuna kvinnor som kan ha parasiter i placenta utan att de detekteras i perifera blodet.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Överföring av malaria till fostret kan inte påvisas under graviditeten. Om det föreligger misstanke av eventuell infektion hos det nyfödda barnet bör dock mikroskopi av blodutstryk utföras enligt ovan. Även analys av navelsträngsblod och placenta kan övervägas.

10. 

Profylax

Gravida kvinnor bör undvika resor till områden med malaria. Eftersom gravida även löper andra risker i tropikerna, med andra infektioner samt ofta sämre sjukvård i samband med gynekologiska komplikationer, bör man avråda från onödiga resor till malariaområden under graviditet.Om kvinnan ändå väljer att resa är det viktigt med extra noggrant skydd mot myggstick genom att sova under impregnerade myggnät och andra skyddande åtgärder såsom användning av myggstift.Kvinnan bör noga informeras om symptom vid malariainfektion samt om det akuta behovet av att söka sjukvård för behandling. Vaccin finns ej.

Malariaprofylax till gravida bör diskuteras med infektionsspecialist.De malarialäkemedel som anses säkra under hela graviditeten har tyvärr en ökande resistens. Som regel bör alla läkemedel undvikas som ej är helt frikända från tetatogenicitet eller annan negativ påverkan på fostret. Typ av medikamentell profylax väljs med avseende på resistensläget vid resmålet.

Särskilt övervägande gäller dock för val av profylax till gravida och

riskbedömningen skiljer sig från val av behandling.

I terapiavsnittet återfinns en sammanställning över malaria-läkemedel.

För semi-immuna kvinnor som permanent bor i malariaområden rekommenderar WHO:

1. impregnerade myggnät,
2. intermittent behandling (alt läkemedelsprofylax) och
3. effektiv handläggning av malariasjukdom.

Daglig användning av impregnerade myggnät har visat en 25% reduktion av anemi samt lågviktiga eller prematura barn. Gravida kvinnor ska förses med myggnät tidigt under graviditeten och fortsätta att använda dem postpartum för att skydda både mor och barn.Nu används ”Intermittent Preventive Treatment in pregnancy” (IPTp) som har visat sig vara mer effektivt än kontinuerlig profylax för kvinnor som bor i malariaområden. En full behandlingskur, vanligen med sulfadoxin-pyrimetamin (tex Fansidar®), rutinmässigt vid två eller tre tillfällen i samband med mödravårdkontroller oavsett om parasiter upptäcks i blodet eller inte. I Kenya ledde IPTp till en reduktion av parasiter i blodet från 35 % till 5% samt minskning av allvarlig anemi från 24% till 14%. Studier från Malawi har visat att IPTp minskar placentainfektioner från 32% till 23% och andel barn med låg födelsevikt från 23% till 10%. Hittills har endast mindre än 5% haft tillgång till WHOs rekommenderade interventioner. Med flertal nya globala initiativ finns förhoppningar om en mer effektiv bekämpning av malaria under graviditet.

11. 

Terapi

Vid behandling av gravida kvinnor med P. falciparum malaria är den osäkerhet som ibland finns avseende eventuell teratogenicitet eller annan skadlig effekt av behandlingen samt eventuella biverkningar för modern i stor sett alltid underordnad den stora risk sjukdomen innebär för mamman och fostret.Val av läkemedel är beroende av Plasmodium species,sjukdomens allvarlighetsgrad samt aktuellt resistensläge.

Nedan följer en sammanställning av kunskapsläget avseende de viktigaste läkemedlen för profylax och behandling av malaria:

Artemisinin derivat (artemeter, artesunat, dihydroartemisinin med flera)

Artemisinin - används i Sverige framförallt vid allvarlig malaria eller då multiresistent malaria misstänks, särskilt från Thailand. Djurstudier har visat att artemisinin-derivat orsakar embryonal död och det finns även en del hållpunkter för teratogen effekt under tidig graviditet. Enligt en sammanfattning av 607 graviditeter där artemsinin-derivat givits under den andra och tredje trimestern så fanns det inga belägg för negativ effekt på fostret. Detsamma gällde för 124 kvinnor som exponerats under första trimestern.WHO rekommenderar inte artemisinin derivat under den första trimestern. De anser emellertid att de ska användas i de situationer då behandlingen är livräddande och andra malarialäkemedel inte bedöms vara lämpliga såsom vid multiresistens. Under den andra och tredje trimestern ska artemisinin generellt endast användas när behandling med andra läkemedel är olämplig.

Artemeter och lumefantrin (Riamet®, Coartem®)

Det finns inga data från användning av lumefantrin hos gravida kvinnor. Innan säkerheten för kombinationen av artemeter och lumefantrin är dokumenterad rekommenderas inte användande under graviditet.

Atovakvon och proguanil (Malarone®)

Proguanil är säkert under graviditeten men det finns otillräckligt med information om atovakvon. Av denna anledning rekommenderas inte kombinationen under graviditet och amning. Djurstudier av kombinationen atovakvon och proguanil har emellertid inte visat några tecken på teratogenicitet.

Doxycyklin

Tetracykliner, inkluderande doxycyklin, kan om de ges under den tid barnets tänder mineraliseras, framkalla emaljhypoplasi och missfärgning av mjölktänderna. Doxycyklin bör därför undvikas under den andra och tredje trimestern. Några hållpunkter för äkta teratogen effekt av doxycyklin finns inte. Både Svenska nationellagruppen för Malariaprofylax och livsmedelsverket anser att doxycyklin kan ges fram till vecka 14 under graviditeten. WHO anser,avoklara skäl, att doxycyklin är kontraindicerat under hela graviditeten. I produktresumén anges att substansen under sista hälften av graviditeten endast skall ges efter särskilt övervägande. Doxycyklin kan ges till ammande mödrar.

Kinin

Kinin anses inte fosterskadande om det ges under graviditet men kan i mycket höga doser inducera uteruskontraktioner. Studier har visat att kinin inte är abortframkallande vid terapeutiska doser. Ett problem är emellertid kinininducerad hyperinsulinemi med åtföljande hypoglykemi vilket kräver kontinuerliga B-glukos kontroller varför WHO rekommenderar att använda ett artemisinin derivat vid behandling av allvarlig malaria under den andra eller tredje trimestern.

Klorokin

Det finns inga rapporter på att klorokin skulle ha en abortframkallande eller teratogen effekt. Substansen anses säkert under graviditet både för profylax och behandling. Klorokin kan ges till ammande mödrar.

Meflokin (Lariam®)

Meflokin är teratogent när mycket höga doser ges till möss och råttor. Enligt en detaljerad genomgång baserad på 1627 kvinnor som intog meflokin (95 % som profylax) innan konception och / eller under första trimestern så noterades inte någon ökad risk för missbildningar (4%) eller något specifikt mönster av dessa. En retrospektiv studie bland kvinnor i Thailand rapporterade att meflokinbehandling var associerat med en ökad risk för dödfött barn jämfört med andra malarialäkemedel. I en annan stor studie från Malawi bland kvinnor som tog meflokin som malariaprofylax var frekvensen dödfött barn densamma som för de som tog klorokin. WHO anser att meflokinbehandling tryggt kan ges under andra och tredje trimestern men endast med försiktighet under den första trimestern. Som malariaprofylax hävdar WHO emellertid fortfarande att meflokin generellt inte ska användas under den första trimestern. Efter behandling bör graviditet undvikas under de följande tre månader p.g.a. meflokins långa halveringstid. Meflokin kan användas av ammande kvinnor.

Primakin

Det finns ingen dokumentation över eventuell teratogenicitet för primakin hos djur eller människa.WHO anser att primakin är kontraindicerat under graviditet pga risk för hemolytisk anemi hos foster med brist på glukos-6-fosfatdehydrogenas(G-6PD).Kan ges till ammande kvinnor.

Proguanil (Paludrine®)  

Proguanil anses säkert under graviditeten och kan ges till ammande mödrar och spädbarn.  Klorokin och proguanil i profylaktisk dosering anses säkert under graviditet. Proguanil är en folsyraantagonist och folsyratillskott kan övervägas till gravida.

12. 

Svenska erfarenheter

Det är sällsynt med malaria hos gravida kvinnor i Sverige.
Frågeställningar inför resor till malariaområden är dock vanliga för kvinnor som är eller avser att bli gravida.

13. 

Handläggning

Graviditet bör beaktas vid handläggning av malaria hos kvinnor i fertil ålder.Handläggning bör ske av infektionsspecialist!

14. 

Referenser

1. Antibiotikabehandling under graviditet. Information från läkemedelsverket 3:2006 sid 11. Klicka här
2. Brabin BJ et al. An analysis of anemia and pregnancy-related maternal mortality. J Nutr. 2001;131:604S-14S. Läs abstrakt (PubMed)
3. Dolan G et al. Bed nets for the prevention of malaria and anaemia in pregnancy. Trans R Soc Trop Med Hyg 1993;87:620-6. Läs abstrakt (PubMed)
4. Fried M & Duffy PE. Adherence of Plasmodium falciparum to chondrotoin sulfate A in the human placenta. Science 1996;272(5267):1502-4. Läs abstrakt (PubMed)
5. Guyatt HL and Snow RW. Impact of malaria during pregnancy on low birth weight in sub-Saharan Africa.Clin Microbiol Rev. 2004; 17:760-9. Läs abstrakt (PubMed)
6. Kayentao K et al Comparison of intermittent preventive treatment with chemoprophylaxis for the prevention of malaria during pregnancy in Mali. J Infect Dis. 2005;191:109-16. Läs abstrakt (PubMed)
7. Källén B. Läkemedel och graviditet,. www.janusinfo.org
8. Looareesuwan S et al Quinine and severe falciparum malaria in late pregnancy.Lancet 1985; 8445:4-8  Läs abstrakt (PubMed)
9. Luxemburger C et al. The epidemiology of severe malaria in an area of low transmission in Thailand. Trans R Soc Trop Med Hyg 1997; 91: 256-62.Läs abstrakt (PubMed) 
10. Läkemedelsverket.(www.mpa.se)  Produktresumér (SPC)
11. Nosten F, Vincenti M, Simpson J et al. The effects of mefloquine treatment in pregnancy. Clin Infect Dis 1999; 28: 808-15 Läs abstrakt (PubMed)
12. Phillips-Howard PA, Wood D. The safety of antmalarial drugs in pregnancy. Drug Safety 1996;14(3): 131-145.
13. Rekomendationer för malariaproflax 2007,smittskyddsinstitutet.kicka här 
14. Ricke CH et al. Plasma antibodies from malaria-exposed pregnant women recognize variant surface antigens on Plasmodium falciparum-infected erythrocytes in a parity-dependent manner and block parasite adhesion to chondroitin sulfate A. J Immunol. 2000;165:3309-16.Läs abstrakt (PubMed) 
15. Rogerson SJ et al Intermittent sulfadoxine-pyrimethamine in pregnancy:effectiveness against malaria morbidity in Blantyre, Malawi, in 1997-99.
16. Samuel BU, Barry M. The pregnant traveler. Infectious Disease Clinics of North America 1998; 12 (2): 325-54.  Läs abstrakt (PubMed)
17. Schulman C E et al Intermittent sulphadoxine-pyrimethamine to prevent severe anaemia secondary to malaria in pregnancy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:632-6.Läs abstrakt (PubMed)
18. Silver HM. Malaria infection during pregnancy. Infections in Obstetrics 1997; 11 (1): 99-107. Läs abstrakt (PubMed) 
19. Smittskyddsinstitutet Malaria Information
20. Stekete RW, Wirima JJ, Slutsker L et al. Malaria treatment and prevention in pregnancy: indications for use and adverse events associated with use of chloroquine or mefloquine. Am J Trop Med Hyg 1996; 55: 50-56 Läs abstrakt (PubMed)
21. Taylor R, White NJ. Antimalarial Drug Toxicity. Drug Safety 2004; 27 (1): 25-61.
22. Ter Kuile FO et al. The burden of co-infection with human immunodeficiency virus type 1 and malaria in pregnant women in sub-saharan Africa. Am J Trop Med Hyg. 2004;71S:41-54.Läs abstrakt (PubMed) 
23. Vanhauwere B, Maradit H,  Kerr L. Post-marketing surveillance of prophylactic mefloquine (Lariam®) use in pregnancy. Am J Trop Med Hyg 1998; 58: 17-21Läs abstrakt (PubMed)
24. WHO Malaria and Pregnancy 2008 http://www.rbm.who.int/
25. WHO. International Travel and Health 2008 WHO information
26. WHO –01. The use of antimalarial drugs. Report of a WHO informal consultation.
27. WHO -03. Assessment of the safety of artemisinin compounds in pregnancy. Report of two informal consultation convened by WHO in 2002
28. WHO Information om Malaria