1. 

Agens

Flera olika typer av parvovirus har påvisats hos människor men endast humant parvovirus B 19 har hittills visats orsaka fostersjukdom vid maternell infektion. Virus infekterar erythropoesens stamceller och stänger av nybildning av röda blodkroppar under cirka en vecka. Immunitet följer i regel genomgången infektion.

Virusstrukturen är kartlagd, vilket möjliggjort molekylärvirologisk diagnostik och framställning av reagens för antikroppsanalyser. Virus förstörs inte av vanliga desinfektionsmedel.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Infektionen förekommer endemiskt i samhället. Epidemier uppträder vart 3-6:e år, men enstaka fall eller mindre utbrott kan förekomma hela året med en topp på vårvintern. Smitta sker sannolikt främst genom luftburen droppinfektion. Viremifas föregår eventuellt exantem. Inkubationstid till ev. utslag/ledbesvär är 2 - 3 veckor. Smittsamheten är måttlig och störst dagarna före utslags-ledsymptom. Smittöverföring sker främst vid nära inomhuskontakt, i exempelvis daghem och skolor. Risk för smittöverföring inom hushåll är cirka 50 %, för parvovirusmottagliga lärare i skolor 20-30 %, daghemspersonal cirka 10%. Högsta risken för smitta föreligger dock i det egna hushållet och beror på antalet smittade barn där.

3. 

Klinisk bild

Parvovirus ger hos barn upphov till en vanligen lindrig exantemsjukdom, erythema infectiosum (även benämnd "femte sjukan"). Under akutstadiet kan patienten ha lätt anemi och lågt eller obefintligt retikulocytantal. Hos en för övrigt frisk person normaliseras värdena vanligen inom tre veckor. Individer med hemolytisk anemi, t ex sickle-cell anemi, kan få livshotande hemolytiska kriser. Kroniska infektioner förekommer hos immunsupprimerade individer. Exantem är vanligt hos barn men förekommer bara hos en mindre andel infekterade vuxna. Utslaget börjar ofta på kinderna och sprider sig som ett girlandformat utslag nedåt överarmarnas och lårens sträcksidor samt på sätet, vidare spridning sker till nacke och bål. Utslaget kan komma och gå under flera veckor, i enstaka fall i månader. Hos barn är allmänsymptomen relativt litet framträdande men hängighet och subfebrilitet under några dagar kan föregå exantemdebuten. Vuxna får allmänsymptom i högre frekvens: feber och ibland även luftvägssymptom. Ledbesvär med eller utan exantem är den vanligaste manifestationen hos vuxna, speciellt hos kvinnor, med en frekvens på 40 - 80 %. Artriter-artralgier är ofta symmetriska och lokaliserade till händernas leder, armbågar, knän och vrister och besvären kan komma och gå under flera månader.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

Graviditeten förändrar vanligen inte förloppet vid en parvovirusinfektion utan samma ofta lindriga, okarakteristiska bild förekommer hos den gravida som hos den icke gravida kvinnan. I undantagsfall har svår sjukdom hos kvinna med hydropsbarn rapporterats.

Cirka 40 % av de gravida kvinnorna är mottagliga för parvovirus. Infektionsfrekvensen är starkt beroende av spridningen av smittan i samhället.

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Fostret är sårbart för parvovirusinfektionen men missbildningar har ej iakttagits. Fostrets omogna immunsystem har svårt att eliminera infektionen som angriper erythropoesens stamceller. Nyproduktionen av röda blodkroppar hämmas under en period när dessa cellers livslängd är kort. Anemi, störd leverfunktion och infektion i myokardiet kan leda till ascites och utveckling av hydrops fetalis. Hemodynamisk påverkan och anemi kan leda till takykardi hos fostret. Prospektiva studier har visat att parvovirusinfektioner under graviditet leder till ökad frekvens intrauterin fosterdöd och spontanabort främst under första trimesterns senare hälft samt den andra trimestern. I en studie av symptomatisk parvovirusinfektion anges en ökning av risken för spontanabort under denna period med cirka 10-15 %. Intrauterin fosterdöd även senare under graviditeten ses i låg frekvens, ibland utan hydrops bild. Den totala risken för fatal fosterinfektion vid parvovirusinfektion hos modern rapporteras i olika studier vara 2 till 10 %. Risken för hydrops anges till 1-2 %.

Parvovirus kan vara en bakomliggande orsak till icke immunologiskt betingad hydrops. Andelen parvovirusinfektioner varierar beroende på det epidemiologiska läget och beräknas till cirka 10-30 %. Intervallet mellan moderns symptom och iakttagna fostersymptom varierar mellan 2-12 veckor, eventuell spontanabort - fosterdöd inträffar vanligen inom 4-6 veckor (vilket motsvarar cirka 8 veckor efter exposition).

Naturalförloppet av fosterinfektionen är inte helt kartlagt, även ganska uttalad hydropsbild kan gå i spontan regress och barnet födas friskt och utan påvisbar parvovirusinfektion. Upprepade ultraljudsundersökningar och övervakning av hjärtfrekvens kan ge besked om eventuell utveckling av sjukdom hos fostret. Mätbara markörer för grad av fostersjukdom finns ej, chordocentes kan göras för diagnos och ev. behandling av anemi.

I sällsynta fall har persisterande infektion med kronisk anemi hos det födda barnet rapporterats. Kronisk infektion kan även förekomma utan symptom.

6. 

Överföringsrisk

Vid infektion med parvovirus B 19 hos en gravid kvinna, med eller utan symptom, når virus placenta under viremifasen och infektionen förs över placenta till fostret hos ca 30%.

7. 

Laboratoriemetoder

Serologi på blodprov från moder (och barn). Fostret kan bilda specifika IgM-antikroppar från v 18-20. IgG överförs passivt från modern och försvinner vanligen i barnets blod vid 6-9 mån ålder. Serologi på modern vid aktuellt tillfälle kan jämföras med prov från tidig graviditet. IgG-aviditet på moderns serum kan användas för att bättre datera primärinfektion men utföres bara på speciallaboratorium.

Sensitivitet för B19 IgM är >90 % under första månaden efter symtomdebut. B19 IgG uppkommer några dagar efter IgM och kvarstår livet ut. Sensitiviteten avseende IgG som en markör för aktuell eller genomgången infektion är också >90 %. Fynd av B19-IgM hos fostret/barnet är diagnostiskt för kongenital infektion.

PCR B19 DNA är mycket stabilt. Blod, ascites, amnionvätska etc. kan samlas i sterilt rör och förvaras i kyl eller frys i väntan på utskick. Behöver ej hållas kallt under transport. Placentabiopsi (minst "ärtstor") förvaras i sterilt rör (ej formalin). Vid misstanke på intrauterin parvovirusinfektion kan detektion av B19-DNA göras på serum, amnionvätska eller placentabiopsi. I fall av intrauterin fosterdöd kan immunhistokemi och PCR utföras på olika fostervävnader för att öka sensitiviteten.

8. 

Diagnos av moderns infektion

• Om endast IgG finns har patienten genomgått parvovirusinfektion; aktuell infektion inom 4-6 veckor osannolik.
• Om IgM och IgG är negativa, tag nytt serumprov efter en till två veckor.
• Parallell analys av ev. prov taget tidigare under aktuell graviditet eller föregående graviditet är mycket givande

Träffsäkerheten i antikroppsdiagnostiken har successivt förbättrats och är nu hög. Ytterligare konfirmerande tester finns också att tillgå. Hos några individer har man dock inte upptäckt antikroppsaktivitet förrän efter långa intervall - upp till ett halvår, möjligen kan mätbar antikroppsbildning även utebli. Kompletterande analys av virusnukleinsyra - parvovirus DNA med polymeras kedjereaktion (PCR) i serum kan därför i vissa fall behövas för att klarlägga eller bekräfta diagnosen. Påvisbar viremi föreligger vid symptomdebut och vanligen någon vecka framåt. Vissa laboratorier har infört kvantitativ PCR diagnostik som har ökad känslighet. Om detta används kan PCR-positivitet kvarstå i veckor-månader. Anamnestiska uppgifter på genomgången infektion är ej användbara för immunitetsbedömning. Parvospecifik IgG utgör god indikator på tidigare genomgången infektion.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

10. 

Profylax

Säkerställd parvovirusinfektion under tidig graviditet utgör ej indikation för avbrytande av graviditeten. Screeningprogram eller generella åtgärder annat än god handhygien är inte befogade, eftersom antiviral terapi för närvarande inte kan erbjudas, teratogen effekt inte iakttagits och den prospektiva risken för fostret är låg. Infektionsprofylax för mottaglig kvinna exponerad för parvovirusinfektion är svår. Gammaglobulin kan tänkas ha viss effekt och kan försökas, effekten är dock ej säkerställd. Brist på standardiserade preparat och utvärdering gör råd om dosering. Vid utbrott av parvovirusjukdom är det viktigt att informera om den låga risken för fostret och att man inte befarar fosterskador. Omplacering av mottaglig gravid kvinna vid utbrott i arbetsmiljön (exempelvis skolor, daghem) bereder svårigheter eftersom smittrisken är låggradig och utdragen över många månader. Omplacering måste i så fall vara fram till 6 veckor efter det senaste fallet konstaterats. Detta gäller under hela graviditeten. Vid lokal omplacering är hon ändå inte helt skyddad eftersom smittan som regel är allmän även i samhället utanför arbetsplatsen. Vid exposition inom familjen blir problemet vanligen uppenbart när någon sjuknar och den största smittrisken alltså redan passerats. I enskilda fall (t.ex. långvariga infertilitetsproblem) bör alla möjligheter till åtgärder för att skydda den mottagliga (antikroppsnegativa) kvinnan och hennes foster penetreras. Om åtgärder övervägs tas prov för immunitetsbedömning. Exponerad seronegativ kvinna följs med blodprovtagning med 2-3 veckors mellanrum så länge smittrisk föreligger.

11. 

Terapi

Vid utveckling av fostersjukdom kan intrauterin erytrocyttransfusion övervägas, som ges vid vissa högspecialiserade centra. Kriterier för behandling är ej helt klara, men bör övervägas om fostret uppvisar grav anemi, hydrops och/eller tecken till hemodynamisk påverkan t.ex. takykardi > 200 slag/min. Gynnsam effekt föreligger sannolikt i vissa fall men materialens ringa omfattning samt det varierande naturalförloppet försvårar bedömningen. Behandlingen medför ej ökad risk för kronisk infektion hos barnet. Kvinnans infektion är vanligen okomplicerad. Vid svår anemi är erytrocyttransfusion indicerad. Intravenöst gammaglobulin har givits till modern i enstaka fall men effekten av detta är osäker. Denna behandling har inte använts allmänt, ökad risk för immunkomplex sjukdom hos modern har befarats.

12. 

Svenska erfarenheter

Flera studier av parvovirus B19 infektioner under graviditet har utförts i Sverige. I en studie av 457 kvinnor i en Stockholmsförort (Täby) under icke-epidemier serokonverterade cirka 2% av kvinnorna. Denna siffra stöds av en dansk studie, där 1 % av gravida kvinnor serokonverterade under en icke-epidemiperiod, medan hela 13 % av gravida kvinnor serokonverterade under pågående epidemi i samhället. I den svenska studien hade ingen av de kvinnor som serokonverterade symtom på klinisk infektion och alla barnen föddes friska. Ett fall av intrauterin fosterdöd (utan hydropsbild) inträffade i graviditetsvecka 37. Parvovirus DNA påvisades i placenta och i serum taget i graviditetsvecka 33. Serokonversion hos modern sågs inte förrän efter 6 månader.

Under en 7-årsperiod undersöktes samtliga fall av intrauterin fosterdöd i tredje trimestern på Danderyds sjukhus för parvovirus DNA i placenta. Ungefär 7 % av fallen bedömdes vara associerade med parvovirus B19 infektion, vilket tyder på att detta är den vanligaste virusinfektiösa orsaken till fosterdöd i sen graviditet. I en annan studie från Huddinge Universitetssjukhus bekräftades denna siffra i tredje trimestern. Man undersökte även fosterdödsfall från andra trimestern, där cirka 15 % av fallen associerades med parvovirus B19. En slående skillnad mellan grupperna var att hydrops var vanligt förekommande i andra trimestern, medan det nästan inte alls förekom i fall från tredje trimestern. Även i denna studie saknades anamnestiska uppgifter på typisk klinisk parvovirusinfektion hos modern.

Som ett resultat av dessa svenska studier ingår på samtliga Stockholmssjukhus numera alltid diagnostik av parvovirusinfektion i utredningar av intrauterin fosterdöd. Diagnostiken omfattar serologisk undersökning av modern i aktuellt och tidigt graviditetsserum samt DNA-undersökning med PCR teknik av amnionvätska och placenta. Under tiden 1991-1994 hade man vid Kvinnokliniken i Linköping 6 patienter vars foster hade svår supraventrikulär tachycardi (frekvens 260-300 slag per minut) (personligt meddelande A. Selbing). I samband med att PCR-teknik för att identifiera virus-DNA från parvovirus B 19 blev tillgänglig, analyserades prov från foster/placenta (Kliniskt virologiska laboratoriet vid Huddinge Universitetssjukhus). I 4 fall kunde man påvisa parvovirus B 19-DNA i fosterblod, fostervävnad eller placenta. Två fall var negativa. I ett av dessa påvisades IgM-antikroppar mot enterovirus i moderns blod men enterovirus RNA kunde ej påvisas i fosterblod. Det är därför sannolikt att svårare former av supraventrikulär takykardi har samband med fetal infektion med parvovirus B 19.

Till högspecialiserade centra på Huddinge och Linköping remitteras ett fåtal fall av B19 infektioner för ställningstagande till erytrocyttransfusion intrauterint och eventuellt immunglobulinbehandling av modern. Dessa åtgärder har ibland haft positiva resultat men underlaget räcker ännu inte till för att ge några generella råd avseende dessa avancerade behandlingar. De flesta fallen ses under epidemiår (personligt meddelande A. Selbing, M. Westgren).

13. 

Handläggning

Moderns infektion

· Misstänkt parvovirus infektion säkerställs serologiskt: diagnostik ev. kompletterat med undersökning av parvovirus DNA: 5-10 ml venblod snarast möjligt efter insjuknandet samt eventuellt efter 7-10 dagar.

· Om parvovirus eller annan diagnos ej erhålles måste rubella uteslutas vid sjukdom under de 16 första graviditetsveckorna (samma blodprov).

· Prov på sannolik smittkälla eller sekundärfall är ofta värdefull men är vanligen möjlig endast vid sjukdom hos egna barn (om venprov är svårt att erhålla - tag kapillärprov cirka 300-500 mikroliter blod).

· Vid säkerställd eller starkt misstänkt maternell parvovirusinfektion bör man rådgöra med specialsakkunnig. Fosterövervakning sker med regelbundna ultraljudskontroller.

Infektion hos foster/nyfött barn

· Takykardi 200 slag per minut, och/eller hydropsbild/polyhydramnios bör föra tanken till parvovirusinfektion även vid avsaknad av sjukdomsbild eller känd exposition hos modern.

· Fosterinfektion kan fastställas genom parvovirus DNA undersökning av amnionvätska

· Vid säkerställd infektion hos gravid kvinna eller foster tag blodprov på barnet vid födelsen för parvovirus DNA analys och parvovirus IgM analys. Följ barnet kliniskt med tanke på kronisk infektion och anemi och serologiskt till 12-18 månaders ålder.

· Vid spontanabort efter sjukdom liknande erythema infectiosum eller exposition för sådan sjukdom: skicka fostermaterial till parvovirusundersökning med virus DNA analys och ev. immunhistokemisk undersökning, som är en känsligare och mer specifik diagnostik än enbart histopatologisk undersökning. Utred modern serologiskt, överväg även parvovirus DNA analys.

· Vid första trimester spontanabort utan anknytning till erythema infectiosum i

omgivningen orsakas sannolikt endast en mycket liten andel av parvovirusinfektioner.

· Vid senare intrauterin fosterdöd bör möjligheten av bakomliggande parvovirusinfektion beaktas. Undersök amnionvätska, hjärtblod med parvovirus DNA analys, utred modern serologiskt i aktuellt och tidigt graviditetsserum, överväg även parvovirus DNA analys. Immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa patologlaboratorier - av fostervävnader kan också påvisa infektionen

14. 

Referenser

1. Enders M, Weidner A, Rostenthal T et al. Inproved Diagnosis of Gestational Parvovirus B19 Infection at the Time of Nonimmune Fetal Hydrops. JID 2008:197(1 januari) s.58-62.
2. Public Health Laboratory Service Working party on Fifth Disease. Prospective study of human parvovirus (B19) infection in pregnancy. Br Med J 1990;300:1166-70
3. Miller E, Fairley CK, Cohen BJ, Seng C. Immediate and long term outcome of human parvovirus B19 infection in pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:174-8
4. Harger JH, Adler SP, Koch WC, Harger GF. Prospective evaluation of 618 pregnant women exposed to parvovirus B19: risks and symptoms. Obstet Gynecol 1998; 91:413-20
5. Rodis JF, Rodner C, Hansen AA, Borgida AF, Deoliveira I, Shulman Rosengren S. Long-term outcome of children following maternal human parvovirus B19 infection. Obstet Gyncol 1998; 91:125-8 Läs abstrakt (PubMed)
6. Selbing A, Josefsson A, Dahle LO, Lindgren R. Parvovirus B 19 infection during pregnancy treated with high-dose intravenous gammaglobulin. Lancet 1995;345i: 660.
7. Skjoldebrand-Sparre L, Fridell E, Nyman M, Wahren B. A prospective study of antibodies against parvovirus B19 in pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:336-9
8. von Kaisenberg CS, Bender G, Scheewe J, Hirt SW, Lange M, Stieh J, Kramer HH, Jonat W. A case of fetal parvovirus B19 myocarditis, terminal cardiac heart failure, and perinatal heart transplantation. Fetal DiagnTher2001;16:427-32.
9. Crowcroft NS, Roth CE, Cohen BJ, Miller E. Guidance for control of parvovirus B19 infection in healthcare settings and the community. J Public Health Med 1999;21:439-46 Läs abstrakt (PubMed)
10. Tolfvenstam T, Papadogiannakis N, Norbeck O, Petersson K, Broliden K. Frequency of human parvovirus B19 infection in intrauterine fetal death. Lancet 2001;357:1494-7 Läs abstrakt (PubMed)
11. Jensen IP, Thorsen P, Jeune B, Moller BR, Vestgaard BF. An epidemic of parvovirus B19 in a population of 3,596 women: a study of sociodemographic and medical risk factors. Br J Obstet Gynaecol 2000;107:637-43
12. Skjoldebrand-Sparre L, Tolfvenstam T, Papadogiannakis N, Wahren B, Broliden K, Nyman M. Parvovirus B19 infection: association with third-trimester intrauterinefetaldeath.BrJObstetGynaecol2000;107:476-80
13.  Dieck D, Schild RL, Hansmann M, Eis-hubinger AM. Prenatal diagnosis of congenital parvovirus B19 infection: value of serological and PCR techniques in maternal and fetal serum. Prenat Diagn 1999;19:1119-23 Läs abstrakt (PubMed)
14. Wolff K, Broliden K, Marsk A, Tolfvenstam T, Papadogiannakis N, Wetgren M. One stillborn and one severely hydropic twin due to parvovirus B19 infection; successful outcome of the surviving twin. Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:828-30 Läs abstrakt (PubMed)
15. Valeur-Jensen AK, Pedersen CB, Westergaard T, Jensen IP, Lebech M, Andersen PK, Aaby P, Pedersen BN, Melbye M. Risk factors for parvovirus B19 infection in pregnancy. JAMA 1999;281:1099-105. 
16. Morgan-Capner P et al. Guidelines on the management of, and exposure to, rash illness in pregnancy (including consideration of relevant antibbody screening programmes in pregnancy) Com Dis Public Health 2002;5:59-71
17. Norbeck O et al. Revised Clinical Presentation of Parvovirus B19-Associated Intrauterine Fetal Death Clin Infect Dis 2002;35:1032-8 Dembinski J et al. Neurodevelopmental outcome after intrauterine red cell transfusion for Parvovirus B19-induced fetal hydrops  BJOG 2002;109:1232-4
18.  Cosmi E et al. Nonivasive diagnosis by Doppler ultrasonography of fetal anemis resultin from parvovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2002;187:1290-3 Nunoue T et al. Human fetal infection with parvovirus B19: maternal infection time in gestation, viral persisntence and fetal prognosis. Pediatr Infect Dis J 2002;21:1133-6
19. Broliden K Läkartidningen 2003;100:222-4 Översiktsartikel om B19 och graviditet