1. 

Antibiotikas särställning som läkemedel

Antibiotika intar som läkemedelsgrupp en särställning såtillvida att patientens egna celler eller organsystem inte är angreppspunkten för önskad effekt. Målet för terapin är sjukdomsorsakande mikroorganismer och idealet är att helt undvika effekt på värdorganismens celler och att skona individens normala bakterieflora.

Antibiotika intar en särställning bland läkemedel även i andra avseenden; antibiotika förskrivs till patienter i alla åldrar, medlen ges vanligtvis endast under kort tid. En eventuell felbehandling drabbar inte bara den behandlade patienten utan kan i förlängningen ge återverkningar genom att öka det ekologiska trycket och därmed risken för resistensutvecklingen. Om för hög dos eller för lång behandling ges ökar risken för biverkningar. Inverkan på den egna bakteriefloran och trycket på ekologin ökar. Den i onödan givna mängden kunde ha sparats.

Även om de flesta bakteriella infektioner läker ut spontant är det en truism att påstå att rätt valt antibiotikum påskyndar utläkningen, minskar patientens lidande och risken för komplikationer. Detta gäller naturligtvis även gravida kvinnor.

2. 

Bakteriers känslighet

Känsligheten hos en viss bakterie mot ett visst antibiotikum mäts som den lägsta koncentration av medlet som hindrar bakterien att växa. Ju lägre koncentration som behövs ju känsligare är bakterien. Det är denna känslighet som testas vid resistensbestämning på bakteriologiskt laboratorium. Känsligheten uttrycks som MIC (Minimum Inhibitory Concentration) och avser alltid minsta koncentration i mg/L av fritt antibiotikum som hämmar bakteriens tillväxt.

Helst vill man emellertid nå upp till en bakteriedödande antibiotikakoncentration inne i infektionsfokus. Denna koncentration kallas MBC (Minimum Bactericidal Concentration) och den ligger vanligen 2-4 ggr högre än MIC. Eftersom MBC är betydligt besvärligare att bestämma nöjer man sig vanligen med MIC-bestämning. Rapporteringssystemet från våra bakteriologiska laboratorier är baserat på MIC och anges med gruppering i S, I och R. S, som står för sensitiv, betyder att den testade bakteriestammen är så känslig att infektionen kan behandlas om det testade medlet ges till patienten i sedvanlig, i FASS rekommenderad, dosering. Klinikern behöver därmed inte bekymra sig vidare om känsligheten, förutsatt att infektionen är lokaliserad till väl genomblödd vävnad och inte är avkapslad. Om stammen rapporteras tillhörande gruppen I, intermediär, betyder det att man eventuellt framgångsrikt kan behandla med medlet i fråga men att doseringen i så fall måste ökas. Helst bör man dock välja ett annat - "S-märkt" - antibiotikum. Om stammen rapporteras vara resistent (R) skall annat antibiotikum väljas.

När man talar om serumkoncentration av ett antibiotikum avser man alltid den totala koncentrationen, alltså både den fria fraktionen och den som binds till proteinerna. Om man vill jämföra uppnådd serumkoncentration med eftersträvat MIC-värde måste man således betänka att endast den obundna fraktionen i serum är diffusibel och kan tränga in i den infekterade vävnaden och vara mikrobiologiskt aktiv. Den bundna fraktionen stannar kvar i blodbanan och är mikrobiologiskt inaktiv. Proteinbindningen är emellertid reversibel och om medlet har en lång halveringstid i serum så utgör den proteinbundna fraktionen en "depå" varifrån fritt antibiotikum hela tiden spjälkas av och blir fritt och därmed aktivt. Denna depåeffekt erhålles dock inte för medel med kort halveringstid. Proteinbindningsgraden för antibiotika varierar mycket från nästan ingen (aminoglykosider), ca 20 % för ampicillin, till 95-98 % för dikloxacillin.

Koncentrationen av antibiotika i väl genomblödd vävnad är lika hög i extracellulärrum som i serum. De flesta antibiotika är vattenlösliga och går inte in intracellulärt. Det är heller inte nödvändigt eftersom bakterierna oftast ligger extracellulärt.

I sämre genomblödd vävnad eller om det finns en regelrätt diffusionsbarriär försvåras antibiotikas passage in till infektionshärden.

Hög intracellulär koncentration är ofta en behandlingsmässig fördel om smittämnet också är intracellulärt lokaliserat så som är fallet med Chlamydia, vissa mykoplasma-arter, Legionella, gonokocker och Salmonella typhi.

I de fall antibiotikakoncentration i vävnad efterfrågas: diskutera tolkningen med det lokala laboratoriet. Koncentrationsbestämningen görs vanligen på homogeniserad vävnad vilket kan leda till felaktigt för låga nivåer om använt antibiotikum ansamlas extracellulärt (är vattenlösligt) och för höga nivåer om använt antibiotikum ansamlas intracellulärt.

3. 

Dosering

Behöver serumkoncentrationen nå upp till baktericid nivå och hur lång tid av dosintervallet behöver den i så fall vara det?

För de flesta infektioner och antibiotika räcker det att koncentrationen ligger över MIC under en viss del av dosintervallet. Hur lång denna tidsperiod bör vara varierar, men exempelvis för gruppen betalaktamantibiotika vet man att den skall vara >50%. Det betyder att om dosintervallet är 12 timmar skall antibiotikakoncentrationen i serum ligga över MIC under sex av dessa timmar. Eftersom serumkoncentrationen följer en kurva kommer den förstås att som högst även nå upp till baktericid koncentration.

Baktericid koncentration av valda antibiotika krävs inte för fullgod bakteriologisk effekt på de flesta infektioner hos immunkompetenta individer. Däremot vid svårbehandlade infektioner, exempelvis endokardit, måste serumkoncentrationen under hela dosintervallet vara minst dubbelt så hög som MBC. Detta förklarar varför vid denna diagnos höga och täta doser måste ges av antibiotika som har tämligen kort halveringstid. Om halveringstiden är lång kan doseringen vara glesare.

Det är en utbredd missuppfattning att effekten av antibiotikum alltid ökar med stigande dos, d. v.s. att dubbel dos gör patienten dubbelt så frisk på halva tiden. Det är numera visat att högre koncentration av aminoglykosider och kinoloner ger snabbare avdödning av känsliga bakterier. Detta gäller inte för betalaktamantibiotika, där det i stället är den tid som serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC som avgör hur effektivt avdödningen sker. Hur stämmer då detta med att vi allmänt accepterar att pcV ges två ggr/dag vid många sorters infektioner i t ex luftvägar? En del av förklaringen ligger i att de doser vi normalt använder ger serum- och vävnadskoncentrationer som ligger vida över aktuella bakteriers MIC. Även för medel med kort halveringstid innebär så hög maximal koncentration som dessa doser ger, att serumkoncentrationen kommer att ligga över MIC under >40% av dosintervallet.

En annan förklaring till att patienter tillfrisknar även med suboptimal dosering av antibiotika är att de flesta av dessa infektioner är självläkande och att även denna dosering "knuffar" läkningsprocessen åt rätt håll.

Vi har skämt bort patienter, personal och oss själva med en förenklad dosering, fast det långt ifrån alltid finns jämförande studier som övertygar om att den bekvämare sällan-doseringen är likvärdig. Säkerligen skulle en mer effektiv dosering med mindre men mer frekventa doser accepteras om antibiotikakostnaden var högre för patienten själv och om ekologiska aspekter vägdes in.

Hos gravida kvinnor kan uppnådda serumkoncentrationen av antibiotika vara ända ned till 50% lägre än hos icke-gravida. Detta gäller främst för antibiotika som utsöndras renalt - penicillin, ampi- och amoxicillen, cefalosporiner - men kan även vara sant för erytromycin m fl. Skillnaden ses redan tidigt i graviditeten. Orsaken är inte i detalj klarlagd men bidragande faktorer är ökad njurfunktion, ökad metabolism och ökad plasmavolym. Den lägre koncentrationen i serum/plasma har klinisk betydelse framför allt vid behandling av svårare infektioner och av bakterier med reducerad känslighet för insatt preparat t ex sinuiter orsakade av Haemophilus influenzae.

Normaldosering av antibiotika fungerar oftast väl även under graviditet förutsatt att bakterien är fullt känslig och sjukdomen relativt lindrig.

Annat blir dock förhållandet om bakterien har ett relativt högt MIC och/eller infektionen är svårbehandlad och man därför behöver få ut maximal effekt av givet medel.I dessa fall kan normaldosering vara otillräcklig. För betalaktamantibiotika bör i sådana fall ca 50% högre doser än normalt ges, och för medel med kort halveringstid bör dos-intervallet kortas så att tvådos ersätts av tredos. Denna dosökning bör göras redan hos kvinnor tidigt i graviditeten.

Urinkoncentrationer av antibiotikum avviker inte under graviditet, vid infektioner i urinvägar behöver doserna ej ökas.

Alla antibiotika som studerats med avseende på transplacentär passage har efter administration till den gravida kvinnan kunnat påvisas intrauterint. Diffusionsbarriär existerar inte men diffusionen kan vara mer eller mindre snabb. Detta gäller även för diffusion tillbaka till maternell cirkulation.

4. 

Antibiotika - arsenalen

Den största och viktigaste gruppen antibiotika utgörs av betalaktamgruppen. Hit hör alla penicilliner inkl. ampicillin, amoxicillin, mecillinam, meropenem, imipenem och alla cefalosporiner. Den gemensamma kemiska strukturen i denna grupp utgörs av betalaktam-ringen som ger medlen den antibakteriella egenskapen. Risk för korsallergi finns mellan olika betalaktamer.

Andra viktiga antibiotikagrupper - mellan vilka ingen korsallergi förekommer - är aminoglykosider (gentamicin, amikacin, netilmicin och tobramycin), kinoloner (norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin m fl), imidazoler (metronidazol och tinidazol), makrolider (erytromycin, azitromycin och claritromycin), tetracyklin (doxycyklin m fl), trimetoprim, klindamycin, vankomycin samt nitrofurantoin.