INFPREG | HPV-infektion (Humant Papillom Virus)

HPV-infektion (Humant Papillom Virus)

Kondylom

Docent, överläkare Sonia Andersson Kvinnokliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
Professor Joakim Dillner, Kliniskt virologiska laboratoriet, Universitetssjukhuset Malmö
Med.dr. Anders Strand, Hudkliniken Akademiska Sjukhuset, Uppsala
Biträdande överläkare Nicolas Pejovic, Sachsska barnkliniken, Södersjukhuset

	Innehållsförteckning
	1.	Agens
	2.	Smittsamhet och spridning i samhället
	3.	Klinisk bild
	4.	Infektion hos den gravida kvinnan
	5.	Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
	6.	Överföringsrisk
	7.	Laboratoriemetoder
	8.	Diagnos av moderns infektion
	9.	Diagnos av fostrets/barnets infektion
	10.	Profylax
	11.	Terapi
	12.	Svenska erfarenheter
	13.	Handläggning
	14.	Referenser
	15.	Gå till Frågor och Svar
	16.	Fallrapport

Utvärdering (antal: 7)
Fråga 1:		4,6
Fråga 2:		4,3

1. Agens

Hittills har mer än 150 olika typer av humant papillomvirus (HPV) kartlagts. De är numrerade efter den ordning som de har karakteriserats. Omkring 30 olika HPV typer har affinitet till genitalområdet. Hög risk (HR)-HPV utgör en grupp av HPV typer (t.ex. HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 och 68) påträffade i cervixcancer och med varierande onkogen potential. Infektion med någon av dessa HPV typer betyder inte nödvändigtvis att cancer kommer att utvecklas, då andelen infekterade lesioner som går i regress är mycket hög. Man har identifierat följande virusrelaterade riskfaktorer för utveckling av cervixcancer: persisterande HPV infektion med tidigt höga virusnivåer, sekvensvariation i HPV DNA samt ärftliga faktorer hos den infekterade kvinnan.

Infektion med HPV är således en nödvändig men inte tillräcklig förutsättning för utveckling av cervixcancer. Mer än 99 procent av skivepitelcancer i cervix innehåller HPV. För cancerutveckling krävs integrering av HPV DNA i värdcellens kromosomer. Detta resulterar i hämning och degradering av tumor supressor-gener och därigenom immortaliseras HPV infekterade celler. När dessa celler exponeras för cellulära onkogener utvecklas cancer. Det finns även andra faktorer i det humana genomet som påverkar progression till malignitet: t.ex kromosomförändringar. Rökning har diskuterats och tycks befrämja HPV förekomst i cervix och vulva men något entydigt samband till cancer föreligger inte. Upprepade cervixinfektioner, som framkallar slitage i epitelet och påfrestar det lokala immunförsvaret har betydelse i cancerutvecklingen.

Början

2. Smittsamhet och spridning i samhället

Under 1980-talet inträffade en kraftig incidensökning av kondylom i västvärlden och man började då förstå att HPV ger både kliniska och subkliniska infektioner och kan ligga latent däremellan. Man räknar med att omkring en procent av befolkningen i åldern 15 till 45 år har exofytiska kondylom och 10-15 procent har subklinisk infektion. De flesta personer blir av med virus efter i genomsnitt 8 månader. Hos en mindre grupp tycks virus persistera och dessa har sannolikt ökad risk att utveckla precancerös och invasiv cervixcancer. HPV smittar sexuellt och det är visat att de flesta sexuellt aktiva kvinnor blir smittade med viruset. Hos majoriteten, sannolikt 90%, försvinner infektionen efter en tid. Sexuell kontakt, d.v.s. gnidning av genital hud-hud/slemhinna mot varandra, står för den allra största delen av smittspridningen (kanske 99%). Riskfaktorer för kvinnor att förvärva HPV och även precancerösa cervixförändringar är: ung ålder, många sexuella partners, p-pilleranvändning. Av individer som utsätts för HPV smittas omkring två tredjedelar och endast 10% utvecklar symtom, övriga är virusbärare.

Prevalensen av HPV i åldersgruppen 16–25 år är i Sverige 20–30%. Samtidigt är det en låg frekvens av dysplasier i denna åldersgrupp. Det är klart att fynd av HPV DNA i denna åldersgrupp inte särskilt väl kan identifiera kvinnor med risk (låg specificitet). Hos kvinnor över 30 år sjunker emellertid prevalensen av infektionen ner mot 7-15%, samtidigt som frekvensen dysplasier ökar. Ett negativt HPV test kan i denna åldersgrupp få relativt högt prediktivt värde: de kvinnor som är HPV negativa vid 30 års ålder har mycket liten risk att utveckla dysplasi och cancer. I tabell 1 redovisas HPV prevalensen i Sverige i olika befolkningsgrupper.r sjunker emellertid prevalensen av infektionen ner mot 7 till 15%, samtidigt som frekvensen dysplasier ökar. Ett negativt HPV test kan i denna åldersgrupp få relativt högt prediktivt värde: de kvinnor som är HPV negativa vid 30 års ålder har mycket liten risk att utveckla dysplasi och cancer. I tabell 1 redovisas HPV prevalensen i Sverige i olika befolkningsgrupp.

Tabell 1.HPV prevalens (analys av HPV DNA med PCR eller hybridiseringstekniker på cellmaterial). Vg se respektive referens för närmre specifikation av materialens storlek och/eller konfidensintervall.

	Procent
Virgo	1	(HPV 6) (Rylander et al 1994)
18-25 år	20	(Evander et al 1992)
Besökare på STD-mott.	30	(Strand et al 1993)
Kvinnor i 35-40- årsåldern	4	(Rylander et al 1990)
Kvinnor med cervixdysplasi	65	(Bodén et al 1990, Brismar et al 2009)
Manliga partners till unga kvinnor med cervixdysplasi (CIN 3)	72	(Strand et al 1995)
Efter behandling av cervixdysplasi	10	(Strand et al. 1995,Brismar et al 2009)
Efter behandling av kondylom	50	(Strand et al 1995)
Medelålderskvinnor	7-15	(Forslund et al 2002)

Hos 30% av virusbärare och upp till 60% av kvinnor med kondylom kan man i samband med förlossning påvisa HPV hos barnet. Emellertid är detta huvudsakligen fråga om kontamination. Spridning kan även ske genom autoinokulation från vulva till vagina/cervix och från mammas händer till babyns genitalregion. Risken att smittas i simhallar och på bastubänkar är troligtvis mycket liten.

Några siffror från litteraturen visar att kvinnor med HPV 16 har 170 ggr högre risk att utveckla/ha dysplasi än övriga. Vid en undersökning av kvinnor på college som kontrollerades var 6:e månad under en 3-års period visades att 60% var HPV positiva vid något tillfälle.

Början

3. Klinisk bild

HPV angriper hud och slemhinnor och ger upphov till exofytiska (”spetskondylom”), papulösa eller makulösa genitala vårtor. ”Platta kondylom” eller subkliniska HPV infektioner diagnostiseras bäst med förstoringsinstrument och efter pensling med ättiksyra (3-5%).

HPV infektioner kan vara kosmetiskt störande och/eller orsaka klåda, sprickor och dyspareuni, samt är orsak till precanceröst epitel främst på cervix men även i vagina, på vulva, perianalt mm. Senkomplikation till infektioner med onkogen virustyp kan i enstaka fall vara invasiv cancer. Den vanligaste lokalisationen för kliniskt synliga kondylom är i bakre omfånget av vulva och på perineum, där friktionen vid samlag och mot kläder är som störst. Det odifferentierade epitelet i gränsen där skiv- och körtelepitel möts, främst på cervix yttre del, är ett locus minoris resistentiae. Predisponerande faktorer för att utveckla kliniska symtom är dels nedsatt immunförsvar (speciellt det lokala), dels skador i i hud-slemhinnebarriären orsakade av t ex övertvättning, uttorkning, pågående candidainfektion, slitage p.g.a. friktion och atrofi (hos en del p-pilleranvändare).

Differentialdiagnoser att tänka på är naevi, mollusker, talgkörtlar, candida, Lichen sclerosus samt Lichen simplex chronicus. Virus angriper endast hud och slemhinnor och förs inte ut i blodbanan. Av den anledningen blir antikroppssvar svaga och utvecklas efter lång latens (omkring ett år).

Början

4. Infektion hos den gravida kvinnan

Kondylom växer till under graviditet och kan bli mycket stora. Den hormonella situationen, som bl.a. orsakar ett nedsatt lokalt immunförsvar, gör att kondylom kan vara svåra att komma till rätta med. Om de engagerar cervix, bör riktade biopsier tas därifrån för att utesluta cancer. Om kondylomen är stora så kan de rent mekaniskt försvåra förlossningen och framkalla blödningar och därför kan sectio övervägas i dessa fall.

Början

5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Förekomst av virus i amnionvätskan har beskrivits endast i enstaka studier. Infektion av fostret har inte rapporterats. Av 479 spädbarn som undersöktes, fann man HPV i genitalregionen hos 1,5% och i analregionen hos 1,2%. Vid upprepad HPV test från mun och pharynx hos spädbarn fann man att alla hade eliminerat virus vid 6 månaders ålder.

Juvenila larynxpapillom som är ytterst ovanliga uppkommer främst hos barn till unga förstföderskor med kondylom.

Sectio förhindrar inte alltid vertikal överföring av HPV och flera studier har inte kunnat visa någon skillnad avseende förekomst av HPV DNA vid jämförelse mellan vaginal förlossning och sectio.

Början

6. Överföringsrisk

Risken för vertikal överföring av HPV i samband med förlossning är debatterad och olika studier visar varierande siffror. Överföringen uppges ske hos 1-20% av virusbärare och hos 5-72% procent av kvinnor med kondylom eller cervikala förändringar som framför allt uppstår under graviditeten. Överföring kan dessutom ske från kvinnor som testats negativa för HPV DNA under graviditeten. Emellertid är fyndet av HPV hos barnet huvudsakligen fråga om kontamination, sannolikt från förlossningsinstrument eller anhöriga/vårdare. Överföring av HPV kan även ske genom autoinokulation från vulva till vagina/cervix och från mammas händer till babyns genitalregion.

I enstaka fall förekommer genitala vårtor i nyföddhetsperioden eller småbarnsåren. De är oftast lokaliserade till perineum och perianalregionen. Könsfördelningen är lika. Oftast har barnen smittas av vårdnadshavaren genom vanlig kontakt. Kopplingen till sexuellt övergrepp är kontroversiell, men är sannolikt mycket svag hos barn <4 år. Lokalbehandling med Podophyllotoxin. Ca 0,7% av barn födda till mödrar med vaginaIt HPV utvecklar larynxpapillom under barndomen. Det är den vanligaste larynxtumören hos barn. Trots att den är benign kan orsaka övre luftvägshinder. Behandlingen är kirurgisk med hög recidivfrekvens.

Början

7. Laboratoriemetoder

Diagnosen ställs uteslutande kliniskt idag. Hybridiseringsmetoder efter amplifiering av HPV-DNA används huvudsakligen för prevalensstudier och vetenskap. De vanligaste metoderna för att skilja de olika HPV typerna från varandra är baserade på analyser av HPV DNA eller RNA. Tekniskt sett innebär detta en hybridiseringsreaktion mot en del av DNA i virus, antingen med en immunologisk förstärkning av signalen från hybridiserat DNA eller en amplifiering med PCR.

Med en viss typ av hybridiseringsmetod kan man påvisa de 13 vanligaste HR-HPV typerna men man kan inte skilja de olika typerna från varandra. Detta är en viktig begränsning, eftersom man då inte kan definiera en persisterande infektion, d.v.s. samma HR-HPV typ hos en kvinna med 6 eller 12 månaders mellanrum. På en del kliniska laboratorier används numera en PCR metod som påvisar ett 40-tal olika anogenitala typer.

Början

8. Diagnos av moderns infektion

Cellmaterialet från cervix och bakre fornix slammas direkt upp i ett rör med 0.9% NaCl-lösning. Cellsuspensionen skickas sedan till det virologiska laboratoriet där provet analyseras enligt ovan.

Början

9. Diagnos av fostrets/barnets infektion

Diagnos av fosterinfektion är ej aktuellt. Diagnos av barnets infektion sker kliniskt eller med cellmaterial från lesionen enligt ovan.

Början

10. Profylax

Genital HPV infektion är en av våra vanligaste sexuellt överförda infektioner. Eftersom persistent infektion är en kritisk riskfaktor för utveckling av cervixcancer så är både terapeutiska och profylaktiska vaccin aktuella. ”Gardasil” är ett profylaktiskt vaccin som skyddar mot papillomavirustyperna 6,11,16 och 18. Det förväntas att ge ett 70%-igt skydd mot cervixcancer och 90%-igt skydd mot kondylom. I kliniska studier som omfattar ca 30 000 tonåringar/unga kvinnor från 33 olika länder inklusive Sverige, har Gardasil kunnat förebygga cervixcancer, precancerösa och potentiellt precarcinösa cellförändringar i cervix och vulva samt kondylom hos nästan 100% av försökspersonerna. Denna effekt har observerats under fem år. ”Cervarix” är ytterligare ett profylaktiskt vaccin och är tillsammans med ”Gardasil” aktuella att införas inom ramen för det allmänna vaccinationsprogrammet i Sverige. ”Cervarix” ger skydd mot HPV typ 16 och 18 samt ett visst överlappande skydd mot HPV typ 45, 31 och 33. En stor klinisk studie (PATRICIA trial) visade att efter en uppföljningstid av ca 6 år så hade vaccingruppen ett 100%-igt skydd mot att drabbas av förstadier till cervixcancer som innehöll HPV typerna 18 och 18, samt ett 72%igt skydd oavsett HPV typ. Cervarix används idag i nationella vaccinationsprogram för flickor både i Storbritannien och i Holland samt i regionala vaccinationsprogram i en del andra länder.

En optimal tidpunkt för vaccination kan vara förpuberteten innan flickorna hunnit komma i kontakt med genitalt överförda HPV virus. Socialstyrelsen utreder nu huruvida en allmän vaccination av svenska barn skulle kunna genomförs inom ramen för skolhälsovården.

Terapeutiska vacciner är under utprövning i stora kliniska studier i EU och USA

Början

11. Terapi

Om eventuell samtidigt förekommande vaginal infektion saneras, kan det mycket väl hända att kondylomen spontanläker. Enstaka yttre skaftade kondylom kan tas bort med sax, biopsitång, triklorättikssyra eller med kryokirurgi. Riktade biopsier bör alltid tas från portiokondylom, då det inte går att utesluta neoplastiskt inslag på annat sätt. Podophyllotoxin är kontraindicerat under graviditet.Aldara, ett immunomodulatoriskt medel, är nyligen registrerat för yttre kondylom men erfarenhet av detta medel under graviditet föreligger inte.

Stora och utbredda kondylomhärdar hos gravida, kan avlägsnas med laser.
Eftersom recidivrisken är mycket stor, är det bäst att vänta till 4-5 veckor före beräknad förlossning för att sanera inför förlossningen. Omfattande recidiv hinner i allmänhet inte uppstå inom 4 veckor. I puerperiet går ofta kondylom i spontan regress, sannolikt beroende på ändrade cirkulatoriska och hormonella förhållanden.

Början

12. Svenska erfarenheter

Se Tabell 1 under punkt 2. "Smittsamhet och spridning i samhället".

Början

13. Handläggning

Se ovan under punkt 11.

Början

14. Referenser

Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, Herrero R, Castellsague X, Shah KV, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-27.
zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer 2002;2:342-50.
Schiffman M HR, Hildesheim A, Sherman ME, Bratti M, Wacholder S et al. HPV DNA testing in cervical cancer screening:results from women in high-risk province of Costa Rica. JAMA 2000;283:87-93.
Peyton CL, Schiffman M, Lorincz AT, Hunt WC, Mielzynska I, Bratti C, et al. Comparison of PCR- and hybrid capture-based human papillomavirus detection systems using multiple cervical specimen collection strategies. J Clin Microbiol 1998;36:3248-54.
Koutsky L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection Am J Med 1997;102:3-8
Andersson S, Dillner L, Elfgren K, Mints M , Persson M, Rylander E. A comparison of the HPV test and Pap smear as a second screening method for women with minor cytological abnormalities. Acta Obstet Gynecol Scand 2005;84:996-1000.
Schiffman M, Kjaer SK. Chapter 2: Natural history of anogenital human papillomavirus infection and neoplasia. J Natl Cancer Inst Monogr 2003:14-9.
Dalstein V, Riethmuller D, Pretet JL, Le Bail Carval K, Sautiere JL, Carbillet JP, et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study. Int J Cancer 2003;106:396-403.
Forslund O, Antonsson A, Edlund K, van den Brule AJ, Hansson BG, Meijer CJ, et al. Population-based type-specific prevalence of high-risk human papillomavirus infection in middle-aged Swedish women. J Med Virol 2002;66:535-41.
Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, Swarnavel S, Wang D, Haugen TH, Turek LP.Human papillomavirus prevalence and types in newborns and parents: concordance and modes of transmission. Sex Transm Dis. 2004 Jan;31:57-62.
Silverberg MJ, Thorsen P, Lindeberg H, Grant LA, Shah KV Condyloma in pregnancy is strongly predictive of juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis. Obstet Gynecol. 2003;101:645-52.
Tseng CJ, Liang CC, Soong YK, Pao CC.Perinatal transmission of human papillomavirus in infants: relationship between infection rate and mode of delivery.Obstet Gynecol. 1998;91:92-6
Jansen KU, Shaw AR Human papillomavirus vaccines and prevention of cervical cancer. Annu Rev Med. 2004;55:319-31. Review.
Monk BJ, Mahdavi A Human papillomavirus vaccine: a new chance to prevent cervical cancer.Recent Results Cancer Res. 2007;174:81-90. Review.
Chu NR Therapeutic vaccination for the treatment of mucosotropic human papillomavirus-associated disease. Expert Opin Biol Ther. 2003;3:477-86. Review.
Watts DH, Koutsky LA, Holmes KK, Goldman D et al. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus: results from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 1998;178:365-73.
Rylander E, Rådberg T (eds). Att förebygga cervixcancer samt vaginal och vulvacancer. Riktlinjer för diagnos, behandling och kontroll av intraepithelial neoplasi och papillomvirusinfektioner i cervix, vagina och vulva. Svensk Förenings för Obstetrik och Gynekologi Arbets & Referensgrupper (ARG) rapportserie 1997: 34.
Tenti P, Zappatore R, Migliora P, Spinillo A et al. Perinatal transmission of human papillomavirus from gravidas with latent infections. Obstet Gynecol 1999;93:475-9
Shah KV, Stern WF, Shah FK, Bishai D, Kashima HK. Risk factors for juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis Pediat Infect Diis 1998;17:372-6.
Beutner KR, Geisse JK. Imiquimod an immune-response modifier for the treatment of genital warts. Today´s Therapeutic Trends 1997;15:165-78.
Sinclair KA, Woods CR, Kirse DJ, Sinal SH. Anogenital and respiratory tract human papillomavirus infections among children: age, gender, and potential transmission through sexual abuse. Pediatrics 2005; 116:815-825.
Brismar-Wendel S, Fröberg M, Hjerpe A, Andersson S, Johansson B. Age-specific prevalence of HPV genotypes in cervical cytology samples with equivocal or low-grade lesions. Br J Cancer 2009;101:511-517.
Brismar S, Johansson B, Börjesson M, Arbyn M, Andersson S. Detection and typing of HR-HPV as an improvement in post treatment control after conisation. Am J Obstet Gynecol. 2009 ;201:17;1-8.
The GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Romanowski B, de Borba PC, Naud PS, Roteli-Martins CM, De Carvalho NS, Teixeira JC, et al. Sustained efficacy and immunogenicity of the human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine: analysis of a randomised placebo-controlled trial up to 6·4 years. Lancet 2009;374:1975-85
Paavonen J, Naud P, Salmerón J, Wheeler CM, Chow SN, Apter D, et al.Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women.Lancet2009; 374:301-14.
Einstein MH, Baron M, Levin MJ, Chatterjee A, Edwards RP, Zepp F, Carletti I, Dessy FJ, Trofa AF, Schuind A, Dubin G.Comparison of the immunogenicity and safety of Cervarix() and Gardasil((R)) human papillomavirus (HPV) cervical cancer vaccines in healthy women aged 18-45 years.Hum Vaccin 2009;10:705-19.
Karanam B, Gambhira R, Peng S, Jagu S, Kim DJ, Ketner GW, Stern PL, Adams RJ, Roden RB.Vaccination with HPV16 L2E6E7 fusion protein in GPI-0100 adjuvant elicits protective humoral and cell-mediated immunity.Vaccine 2009;27:1040-9.

Början

Sökord:

Uppdaterad: 2010-03-15

< >

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

[Skala: 1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt]
	1	2	3	4	5
1. Tycker Du att kapitlet är bra?
2. Fann Du den information Du sökte?