1. 

Agens

Jästsvamp, candida, är en saprofytisk, opportunistisk mikroorganism med två livsformer, en inaktiv i form av blastoforer och en aktiv, vävnadsinvaderande då mycel bildas. Den vanligaste formen är candida albicans.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Vulvovaginal jästsvampinfektion är en av de vanligaste nedre genitalinfektionerna, det är uppskattat att närmare 80% av alla kvinnor drabbas av detta åtminstone en gång under sin livstid. Det är inte en STD men är sexuellt associerat. Män kan reagera på jästsvampens toxiner men får sällan själva infektionen.

Jästsvamp är oerhört spridd i befolkningen. Tas vaginalodlingar från friska kvinnor kommer en tredjedel att påvisa jästsvamp. 

3. 

Klinisk bild

Den typiska bilden vid genital candidainfektion är klåda och sveda, ibland vit flytning.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Kongenital candidainfektion med debut första levnadsdygnet förekommer men är mycket ovanlig. Vid den kongenitala infektionen ses i typiska fall en utbredd hudrodnad, som då ofta debuterar redan under de första 12 timmarna efter födelsen.

De flesta nyfödda barn som drabbas av förvärvad systemisk candidainfektion insjuknar sent, genomsnittliga åldrar på 21-33 dagar har rapporterats. Beskrivna symptom är lunginfiltrat, intolerans mot peroral uppfödning och bukdistention, kolhydratintolernas (hyperglukemi/glukosuri), generellt erythem, hudabscesser, endoftalmit, urinvägsinfektion, meningit, osteomyelit.

Ingen populationsbaserad studie över incidensen av systemiska neonatala svampinfektioner har kunnat återfinnas, men i material från neonatala intensivvårdsavdelningar har man noterat en ökande incidens upp till 28% bland barn med en födelsevikt under 1000 g. Antalet publicerade fall har också ökat. Majoriteten av infektioner har orsakats av Candida albicans men även andra Candida spp förekommer. Mortaliteten är även i behandlade fall hög (12-25%). I vissa tidiga studier har upp till 30% av fallen diagnosticerats först vid obduktion.

De viktigaste predisponerande faktorerna förfaller vara låg gestationsålder, låg födelsevikt, exponering för antibiotika, total parenteral nutrition, intubation och mukokutan svampinfektion. Den övervägande delen av de nyfödda som insjuknar har en gestationsålder under 30 veckor och/eller en födelsevikt under 1000 g. De få mognare barn som insjuknar har oftast kirurgiska problem.

6. 

Överföringsrisk

Risken för överföring av candida från modern resulterande i en infektion hos barnet är mycket liten. Kongenital infektion är mycket ovanlig trots att candida kan isoleras från vagina hos många gravida kvinnor (20-46%).

7. 

Laboratoriemetoder

Prov för jästsvamp tas med vanlig odlingspinne och transporteras i Stuart-rör till laboratoriet. Där odlas svampen ut på Sabouraudagar.

8. 

Diagnos av moderns infektion

Det finns två diagnostiska kriterier; en inflammatorisk retning i slemhinnor och ibland hud samt påvisande av jästsvampen med mikroskopi eller odling.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

För säker diagnos krävs påvisning av candida från normalt sterila lokaler (blod, likvor, urin). Antikroppstester har ingen plats i diagnostiken eftersom de är insensibla och saknar specificitet.

Diagnostik:

a) odlingar från blod, likvor, urin (blåspunktion) och eventuella artriter eller hudabscesser (ev. finnålspunktion). Direktmikroskopi utförs på alla material utom blod (utförs inte heller på urin som ej tagits via blåspunktion). Andra odlingar, tex på sekret från nedre luftvägarna, kan även vara behjälpliga. Fråga efter "svamp" på odlingsremissen.

b) prov för påvisning av candida-antigen i blod, PCR i blod och likvor och D/L-arabinotolkvot i urin

Vid misstanke om meningit kan direktmikroskopi, odling, antigentest och PCR av likvor ge diagnos. Alla patologiska likvorfynd (celler, protein, glukos) bör inge stark misstanke om meningit vid påvisas candidainfektion i annan lokal.

Metoderna under b utförs på speciallaboratorium. Deras plats inom diagnostiken av neonatala candida-infektioner är ännu inte definitivt fastlagd. PCR för candida kan göras på små volymer (0,2 ml). Antigentest är mycket specifikt men mindre känsligt.

Vid misstänkt eller säker systemisk candida-infektion bör eventuell förekomst av svamp i öga, njurbäcken eller hjärna undersökas. Om barnet har eller har haft central venkateter bör också ekokardiografi utföras.

10. 

Profylax

Om möjligt ta bort kvarvarande spiral i tidig graviditet.

11. 

Terapi

Den gravida kvinnan:

Jästsvampinfektion under graviditet är mer svårbehandlad än annars. Behandling med de lokalbehandlingsmedel som finns brukar ofta ge recidiv. Lägsta dos av econazolvagitorier varannan eller var tredje dag under lång tid kan vara ett sätt för patienten att slippa stora besvär. Gentianaviolett kan penslas enstaka gånger under graviditeten. De perorala medel som finns är B:3 och skall alltså inte ges under graviditet. Men om en kvinna ändå råkat inta ett perolralt medel i tidig graviditet, så tycks fluconazol ofarligt för barnet medan både itraconazol och ketokonazol är förenade med missbildningsrisker.

Barnet:

Ingen konsensus finns gällande behandling av neonatal systemisk svampinfektion avseende preparat, dos eller behandlingstid. De flesta publicerade fall har behandlats med amfotericin B, som har en bred fungicid effekt, men också toxiska biverkningar, framför allt njur- och benmärgspåverkan (sällsynt). Den vanligen rekommenderade dosen är 1 mg/kg/d. Njurtoxiciteten verkar vara huvudsakligen kumulativ, varför även olika totaldoser om 10-30 mg/kg rekommenderats.

Amfotericin B har dålig penetration till likvor (men god penetration till vävnader), och vid meningit har nästan alltid en kombination med 5-flucytosin använts. Kombinationen anses synergistisk. Flucytosin används inte som enda läkemedel pga dess stora förmåga att inducera resistens. Rekommenderad dos är 100-200 mg/kg/d, som kan ges parenteralt eller oralt. 100 mg/kg/d i 4 doser resulterar vanligen i terapeutiska doser som ligger under den nivå som förknippats med hematologiska och hepatiska biverkningar. Serumkoncentrationen bör följas.

Under senare år har amfotericin B i liposomer prövats för att kunna ge högre doser med mindre biverkningar. Ett antal fall behandlade med 1 - 5 mg/kg/d är publicerade med varierande resultat. Farmakokinetiska studier har visat att liposomalt amfotericin ger ökade koncentrationer i blod, lever och mjälte, men lägre koncentrationer i njure, lunga, hjärna och likvor.

Flukonazol, som är atoxiskt men saknar fungicid effekt, är sannolikt ett bra alternativ. Flukonazol har mycket god penetration till vävnader och likvor och god effekt mot C. albicans (C. glabrata har naturligt nedsatt känslighet och C. krusei är resistent mot flukonazol). Enligt erfarenheter från vuxna patienter med nedsatt immunförsvar uppträder resistens mot flukonazol hos C. albicans vanligen först efter mer än ett års behandling. Rekommenderad dos är vanligen 3-6 (-12) mg/kg/d. Dokumentation om preparatet som behandling av neonatala infektioner är emellertid sparsam. Flukonazol rekommenderas därför inte i första hand.

Nystatin har använts för behandling av hudinfektioner och som profylax mot gastro-intestinala infektioner. Ingen toxicitet eller resistensutveckling finns beskriven hos nyfödda.

Vid fungemi är kärlkatetrar ofta en källa till persisterande infektion. Inneliggande katetrar bör dras och antibiotikabehandling avbrytas om möjligt

Förslag till behandling:

1. Vid positiv svampodling från normalt steril lokal, positiv PCR eller påvisat candidaantigen i serum eller av andra skäl stark misstanke om systemisk svampinfektion:

• Amfotericin B, provdos 0.1 mg/kg, 1:a dos 0.25 mg/kg/d, därefter 0.5 mg/kg/d som kan ökas gradvis (0.1 mg/kg/d) till 1 mg/kg/d (1 dos/d; i.v. infusion under 6 timmar, skyddas för ljus), och
• 5-flucytosin 100 mg/kg/d i 4 doser, parenteralt eller oralt. Koncentrations-bestämning efter 1 och 2 dygn, därefter minst 2 ggr/v, oftare vid påverkan på njurfunktionen
• Vid toxiska biverkningar av Amfotericin B: liposomalt amphotericin B,1-2 mg/kg/d som kan ökas gradvis (1 mg/kg/d) till 5 mg/kg/d (1 dos/d; i.v. infusion under 1 h).

2. Vid mindre stark misstanke om systemisk svampinfektion:

• Flukonazol 12 mg/kg/d engångsdos, ålder < 2 veckor: var 3:e dag; ålder 2-4 veckor: var annan dag; ålder > 4 veckor dagligen, parenteralt eller oralt.

3. Övriga åtgärder:

• Centrala katetrar dras om möjligt.
• Avsluta om möjligt pågående antibiotikabehandling.

4. Lokalterapi hud/gastro-intestinalkanal :

• Nystatin i kräm 100 000 IU/g 2 gånger dagligen kan användas på hudförändringar; mixtur 100 000 IU/ml 1 ml 4 gånger dagligen peroralt.

Behandlingsduration:

10-14 dagar efter negativa odlingar (meningit 21 dagar).

(Odlingar blir i genomsnitt negativa 8 dagar efter insatt behandling)

Kontroller:

12. 

Svenska erfarenheter

9 nyfödda barn med kirurgiska sjukdomar vårdade på S:t Görans sjukhus har redovisats av Bergdahl och Eriksson (Läkartidningen 1983;80:3791-3792). 6 underburna nyfödda barn med invasiv candidiasis vårdade på regionsjukhuset i Lund redovisades av Sigmundsdottir et al i en utvärdering av värdet av att bestämma D/L-arabinotolkvoten i urin vid misstanke om svampinfektion.

Vid en (opublicerad) genomgång av neonatal systemiska svampinfektioner med positiv blododling på Akademiska barnsjukhuset 1994-98 fann vi 20 fall (5/år). Gestationsåldern hos dessa var i medeltal 25.5 veckor (median 25 v); födelsevikt i medeltal 807.5 g (median 725 g). Ålder vid positiv blododling var i medeltal 20.7 dagar (median 15 d), 17 odlingar (85%) visade växt av Candida albicans, 3 av C. Parapsilosis. 3 barn dog (15%).

13. 

Handläggning

Ej symtomgivande vulvo-vaginal candidainfektion under graviditet behöver ej behandlas, såvida inte patienten har en kvarvarande spiral eller cerclage.

Se i övrigt under punkt 11. Terapi.

14. 

Referenser

Översikter

1. McCullough MJ, Ross BC, Reade PC. candida albicans: a review of its history, taxonomy, epidemiology, virulence attributes and methods of strain differentiation. Int J Oral Maxillofac Surg 1996;25:136-44.
2. Sobel JD, Faro S, Force RW, Pharm D, Foxman B, Ledger J et al.Vulvovaginal candidiasis: epidemiologic, diagnostic and therapeutic considerations. Am J Obstet Gynecol 1998;178:203-11.
3. Baley JE. Neonatal candidiasis: The current challenge. Clin Perinatol 1991;18:263-280.
4. Buchs S. Candida meningitis: a growing threat to premature and fullterm infants. Pediatr Infect Dis J 1985; 2: 122-123.
5. Ng PC, Systemic fungal infections in neonates. Arch Dis Child 1994; 71: F130-F135.
   

Patogenes

1. Smith CB. Candidiasis: pathogenesis, host resistance and predisposing factors. In: Bodey GP, Fainstein V (eds): Candidiasis. Raven, New York 1985 pp 53-70.
2. Nohmi T, Abe S, Dobashi K, Tansho S, Yamaguchi H. Suppression of anti-candida activity of murine neutrophils by progesterone in vitro: a possible mechanism in pregnant women´s vulnerability to vaginal candidiasis. Microbiol Immunol 1995; 39: 405-9. 
   

Diagnostik

1. Petrini B, Christensson B, Chryssanthou E, Edebo L, Larsson L. Nya test påvisar Candida-infektioner. Läkartidningen 1998; 95: 738-742.
2. Schwartz DA, Reef S. Candida albicans placentitis and funisitis: early diagnosis of congenital candidemia by histopathologic examination of umbilical cord vessels. Pediatr Infect Dis J 1990; 9: 661-665.
3. Sigmundsdottir G, Christensson B, Björklund LJ, Håkansson K, Pehrson C, Larsson L. Urine D-arabinitol/L-arabinitol ratio in diagnosis of invasive candidiasis in newborn infants. J Clin Microbiol 2000; 38: 3039-3042.
4. Wolach B, Bogger-Goren S, Whyte R. Perinatal hematological profile of newborn infants with candida antenatal infections. Biol Neonate 1991; 59: 5-12.

Kliniska material

1. Baley JE, Kliegman RM, Fanaroff AA. Disseminated fungal infections in very low-birth-weight infants: clinical manifestations and epidemiology. Pediatrics 1984; 73: 144-152.
2. Borderon JC, Therizol- Ferly M, Salimba E et al. Prevention of candida colonization prevents infection in a neonatal unit. Biol Neonate 2003;84:37-40.
3. Bruner JP, Elliot JP, Kilbride HW. Candida chorioamnionit diagnosed at amniocentesis with subsequent fetal infection. Amer J Perinatol 1986; 3:213-8 
4. Daftary AS, Patole SK, Whitehall JS. Intracardiac fungal masses in high-risk neonates: clinical observations. Acta Paediatr 1999; 88: 1009-1013.
5. Faix RG, Kovarik SM, Shaw TR, Johnson RV. Mucocutaneous and invasive Candidiasis among very low birth weight (< 1,500 grams) infants in intensive care nurseries: a prospective study. Pediatrics 1989; 83 (1): 101-107.
6. Faix RG. Invasive neonatal candidiasis: comparison of albicans and parapsilosis infection. Pediatr Infect Dis J 1992; 11: 88-93.
7. Johnson DE, Thompson TR, Green TP, Ferreri P. Systemic candidiasis in very low-birth-weight infants (<1,500 grams). Pediatrics 1984; 73: 138-143.
8. Kossoff EH, Buescher ES, Karlowicz MG. Candidemia in a neonatal intensive care unit: trends during fifteen years and clinical features of 111 cases. Pediatr Infect Dis J 1998; 17: 504-508.
9. Lee BE, Cheung PY, Robinson JL, Evanochko C, Robertson CMT. Comparative study of mortality and morbidity in premature infants (birth weigh, < 1,250 g) with candidemia or candida meningitis. Clin Infect Dis 1998; 27: 559-565.
10. Lupetti A, Tavanti A, Davini P,Ghelandi E et al. Horizontal transmission of candida parapsilosis candidemia in a neonaltal intensive care unit. J Clin, Microbiol 2002;40: 2363-9.
11. Marelli G, Mariani A, Frigerio L, Leone E, Ferrari A. Fetal candida infection associated with an intrauterine contraceptive device. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 68: 209-12. .
12. Mittal M, Dhanireddy R, Higgins RD. Candida sepsis and association with retinopathy of prematurity. Pediatrics 1998; 101: 654-657
13. Reagan DR, Pfaller MA, Hollis RJ, Wenzel RP. Evidence of nosokomial spread of Candida albicans causing bloodstream infection in a neonatal intensive care unit. Diagn Microbiol Infect Dis 1995; 21: 191-194.
14. Rowen JL, Atkins JT, Levy ML, Baer SC, Baker CJ. Invasive fungal dermatitis in the < 1000-gram neonate. Pediatrics 1995; 95: 682-687.
15. Saxen H, Virtanen M, Carlson P, Hoppu K, Pohjavuori, Vaara M, Vuopio-Varkila J, Peltola H. Neonatal Candida parapsilosis outbreak with a high case fatality rate. Pediatr Infect Dis J 1995; 14: 776-781.
16. Smith H, Congdon P. Neonatal systemic candidiasis. Arch Dis Child 1985; 60: 365-369.

 Terapi

1. Al Arishi H, Frayha HH, Kalloghlian A, Al Alaiyan S. Liposomal amphotericin B in neonates with invasive candidiasis. Am J Perinatol 1997; 14: 573-576.
2. Brammer KW, Coates PE. Pharmacokinetics of fluconazole in pediatric patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994; 13: 325-329.
3. Donowitz LG, Hendley JO. Short-course amphotericin B therapy for candidemia in pediatric patients. Pediatrics 1995; 95: 888-891.
4. Driessen M, Ellis JB, Cooper PA, Wainer S, Muwazi F, Hahn D, Gous H, de Villiers FPR. Fluconazole vs. amphotericin B for the treatment of neonatal fungal septicemia: a prospective randomized trial. Pediatr Infect Dis J 1996; 15: 1107-1112.
5. Friedlich PS, Steinberg I, Fujitani A, deLemos RA. Renal tolerance with the use of intralipid-amphotericin B in low-birth-weight neonates. Am J Perinatol 1997; 14: 377-83.
6. Glick C, Graves GR, Feldman S. Neonatal fungemia and amphotericin B. South Med J 1993; 86: 1368-1371.
7. Scarella A, Pasquariello MB, Giugliano B, Vendemmia M, de Lucia A. Liposomal amphotericin B treatment for neonatal fungal infections. Pediatr Infect Dis J 1998;17:146-148.