1. 

Agens

Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus, som tillhör herpesvirusfamiljen. CMV är vitt spritt i djurvärlden, men djurens CMV infekterar inte människor. Vi kan endast infekteras av humana CMV-stammar.

Karakteristiskt för CMV, liksom för övriga herpesvirus, är att infektionen kvarstår under hela livet. Efter den första infektionen - den primära infektionen - följer en latent fas. Virus kan aktiveras från detta tillstånd, vilket är vanligt vid nedsatt immunförsvar vare sig orsaken är graviditet, farmaka, AIDS eller annat. Man kan reaktivera tidigare CMV stam eller få en reinfektion med en ny CMV stam, om denna i sammansättningen skiljer sig från den virusvariant man tidigare infekterats med. Detta är mycket vanligt hos immundefekta individer t.ex. AIDS patienter, men molekylärepidemiologiska studier visar att det förekommer även hos immunkompetenta individer.

Hos den immunkompetente modifieras den nya CMV infektionen av det immunsvar, som uppstått efter den första infektionen: virusmängden blir avsevärt lägre än vid primärinfektionen och utsöndringen kortvarigare. Detta gäller även vid en reaktivering av den egna latenta infektionen. De båda sistnämnda infektionstyperna brukar sammanfattas under begreppet sekundär infektion.

CMV förstörs lätt av värme, intorkning, tvål, tvättmedel och vanliga desinfektionsmedel. Hud, men ej slemhinnor, utgör ett skydd mot CMV smitta.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Hos individer som en gång blivit smittade med CMV kan alla kroppsvätskor (saliv, urin, semen, cervixsekret, bröstmjölk) och vävnader av och till innehålla virus och alltså vara potentiellt infektiösa. Även om virus alltså är vida spritt krävs som regel direkt kontakt mellan mottagarens slemhinnor och det material, som innehåller CMV för att smitta verkligen skall överföras. Nedsmittning sker alltså genom överföring av smittsamt material vid kyssar, samlag, förlossning och amning. Således krävs, för att CMV skall överföras från en individ till en annan, mycket nära kontakt och luftburen smitta spelar en underordnad roll. God handhygien är viktig för att undvika smittöverföring.

Överföring av CMV kan också ske i samband med transplantation av organ/benmärg. Även helblod kan vara smittsamt; latent virus finns främst i vissa vita blodkroppar. Transfusion av blod från en CMV-IgG positiv donator kan överföra CMV; risken reduceras dock avsevärt om leukocytfraktionen filtreras bort.

Under foster- och spädbarnstiden är modern den viktigaste smittkällan. Under graviditet kan fostret smittas via placenta, sannolikt även genom uppstigande infektion från cervix, vid förlossningen från moderns blod eller cervixsekret och under amningsperioden genom modersmjölken.

Under småbarnsåren kan barn smitta varandra, daghemsbarn kan föra med sig smittan hem. Hos tonåringar och vuxna är sexuell överföring vanlig. Ett mindre antal infektioner överförs iatrogent genom blodtransfusion eller organ/benmärgstransplantation.

Den största reservoaren av CMV finns hos till synes friska småbarn, som kan utsöndra betydande mängder CMV under månader till år. Under de sex första levnadsmånaderna är utsöndringen i genomsnitt större hos de kongenitalt infekterade barnen än hos de barn, som smittats senare.

Vuxna personer med primär CMV-infektion utsöndrar en mindre mängd virus under en kortare tid. Därefter kan virus framöver av och till finnas i saliv, urin, cervixsekret, sädesvätska eller andra kroppsvätskor.Vid sekundär infektion är utsöndringen som regel sparsam, såvida denna inte inträffar hos en immunsupprimerad individ. Personer med nedsatt cellmedierat försvar kan utsöndra stora mängder virus under lång tid såväl vid en primär som en sekundär infektion.

Det epidemiologiska mönstret varierar starkt i olika länder och olika socialgrupper. Allmänt gäller att CMV-infektion oftare inträffar vid lägre ålder hos dem, som lever i trångboddhet och med låg hygienisk standard. I sådana miljöer har nästan alla kvinnor haft CMV innan de når barnafödande ålder. I en befolkning med hög hygienisk standard är 30-50 % mottagliga för CMV-smitta i fertil ålder. Cirka 30 % av gravida kvinnor i Sverige är mottagliga.

3. 

Klinisk bild

Hos en individ med normalt immunförsvar är CMV-infektioner sällan förenade med sjukdomssymptom. Barn utanför neonatalperioden visar vanligen inga märkbara tecken vare sig vid primärinfektionen eller senare. Även hos en vuxen individ passerar vanligen CMV-infektionen obemärkt.

Endast i ett fåtal fall finner man vid primär infektion okarakteristiska luftvägsbesvär eller mononukleosliknande sjukdomsbild (heterofilantikroppsreaktionen är negativ till skillnad från förhållandet vid den "vanliga" mononukleosen, orsakad av Epstein-Barr-virus). Hos några individer kan CMV orsaka ett långvarigt febertillstånd (veckor till månader) med lätt leverpåverkan utan icterus och en relativ ökning av antalet lymfocyter. Hos individer med nedsatt cellmedierat immunförsvar (t.ex. AIDS-patienter, mottagare av benmärg eller organ vid transplantation) kan däremot CMV orsaka allvarliga ej sällan livshotande infektioner.

Inkubationstiden för CMV-infektion är 4-8-veckor.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

CMV-infektionen har samma tysta förlopp hos den gravida kvinnan som hos den immunkompetenta, icke gravida. Endast i enstaka fall förekommer en symtombild som den tidigare beskrivna.

Primär CMV infektion under graviditeten förekommer i mycket olika frekvens i olika miljöer, beroende på geografiska, etniska och socioekonomiska förhållanden. Exempelvis rapporteras från USA en genomsnittlig frekvens av 1 % bland vita kvinnor tillhörande medel/hög socialgrupp. Bland kvinnor från de lägre socialgrupperna är frekvensen avsevärt högre speciellt hos de unga kvinnorna (< 20 år- upp till 4 %). Svenska undersökningar på 1980-talet visade en frekvens på 0,5 %, i andra länder i Västeuropa 0,5-1 %. Detta skall jämföras med att flera tiotals procent får en sekundär infektion i samband med graviditeten.

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Kongenital CMV-infektion kan i låg frekvens orsaka spontanabort och fosterdöd. Det finns dock inga hållpunkter för en koppling mellan CMV och habituell abort.

Den svåraste konsekvensen av kongenital CMV-infektion är neurologiska skador till följd av en encefalit.

Endast en mindre andel (10-15 %) av barn med kongenital CMV-infektion har symtom vid födelsen, cytomegalic inclusion disease (CID). Sjukdomsbilden skiljer sig här inte från den man ser vid andra kongenitala infektioner och den kan omfatta symtom från nästan alla organ: CNS, lever, blodbildande organ. Graden av sjukdom kan variera alltifrån mycket obetydlig (enstaka peteckier, lätt mjältförstoring) till fulminant. Barnet kan ha tillväxthämning. Mikrocefali kan förekomma.

Med eller utan CID får 10-20% neurologiska sekvelae.

I en stor uppföljningsstudie från USA föreligger avsevärt högre risksiffror för skada hos symtomatiska barn. Neurologiska symptom vid födelsen, påvisbara neuroradiologiska förändringar, CMV-DNA i likvor korrelerar till framtida dålig prognos.

Sensorineural hörselskada, den vanligaste skadan, är ofta inte uppenbar under neonatalperioden utan först under de första levnadsåren. I några fall upptäcktes den först i 9-10 års åldern; svårighetsgraden kan gradvis öka. Kongenital CMV-infektion är en av de viktigaste orsakerna till sensorineural hörselskada hos barn.

Synskada och skelning förekommer hos barn med kongenital CMV-infektion och är vanligare hos de barn som haft en neonatalt symtomatisk infektion. Synnedsättningen orsakas oftast av chorioretinit, opticusatrofi, skada på bakre synbanor eller occipital cortex. Chorioretinit orsakad av CMV progredierar sällan postnatalt till skillnad från chorioretinit vid kongenital toxoplasmos. Barn med symtomgivande kongenital CMV bör ögonundersökas och hörselprövas tidigt och sedan följas regelbundet.

Subkliniskt infekterade barn, som upp i skol/tonåren fortfarande inte utvecklat CMV-symtom uppvisar normal utveckling och intellektuell kapacitet.

I litteraturen finns många exempel på att såväl primär som sekundär maternell CMV-infektion gett upphov till kongenital infektion. I länder där flertalet gravida kvinnor sedan barndomen är bärare av CMV orsakas så gott som alla kongenitala CMV-infektioner av en sekundär infektion hos modern.

Oklarhet råder i frågan om effekten av CMV infektionen är korrelerad till tidpunkten i graviditeten. Vid sådana studier är bristande kunskap om tidsåtgången för passagen över placenta en osäkerhetsfaktor. Det är sannolikt att en primär infektion under tidig graviditet medför största risken för allvarliga CNS-skador genom störning av hjärnans tidiga utveckling. Entydiga data finns emellertid, som visar att även en infektion som överförs under sen graviditet kan leda till hjärnskada hos barnet.

6. 

Överföringsrisk

CMV kan överföras från mor till barn vid konceptionen, under graviditeten, vid förlossningen och under amningen men också i samband med den vardagliga nära samvaron. Det är endast de infektioner som överförs under graviditeten som är av väsentlig betydelse på grund av risken för framtida neurologiska skador på fostret. Överföringsrisken är sannolikt densamma under hela graviditeten. Vid primär maternell infektion kan CMV cirkulera fritt i plasma så länge specifika neutraliserande antikroppar saknas. Smittämnet kan nå placenta och där ge upphov till infektionshärdar varifrån en vidare spridning kan ske in i det fetala blodomloppet. Vilka faktorer, som påverkar överföringsfrekvensen är ännu inte klarlagt, inte heller tidsförloppet. Det är intressant att tvillingar, trots likartade betingelser in utero, inte alltid drabbas på samma sätt av en maternell CMV-infektion. Hur infektionen påverkar de olika fostren beror till stor del på om det rör sig om en- eller tvåäggstvillingar.

Efter den akuta fasen, då antikroppar mot CMV bildats och cirkulerar i blodet, finns CMV - till skillnad från många andra virus - kvar inuti vita blodkroppar och undgår därigenom immunförsvaret. Detta kan vara förklaring till att kongenital infektion även kan bero på sekundär infektion hos den gravida kvinnan. Vissa data talar även för att en uppåtstigande infektion från cervix kan vara bakomliggande orsak. Kvinnans immunförsvar modifierar dock infektionens förlopp så att överföringsrisken till fostret blir mycket lägre vid en sekundär infektion.

7. 

Laboratoriemetoder

Serologisk undersökning av antikroppsaktivitet mot CMV

• IgM och IgG
• IgG-aviditet används som kompletterande analys.

Tolkning:
Hos den gravida kvinnan:

CMV IgG analys har hög sensitivitet och specificitet och speglar genomgången infektion nu eller tidigare. Inga normalvärden finns. Serokonversion dvs omslag från negativ till positiv CMV IgG är bevis på primär CMV infektion under aktuellt tidsintervall.

CMV IgM har hög sensitivitet men specificiteten är lägre.
CMV IgM som enda fynd är därför inte liktydigt med diagnosen primär CMV under graviditet.

• Typisk klinisk bild stöder diagnosen primär CMV
• Serokonversion av CMV IgG antikroppsaktivitet- dvs omslag från negativ till positiv aktivitet mellan akut och konvalescentprov - säkerställer diagnosen primär infektion.

I avsaknad av dessa konfirmerande data är ett positivt IgM fynd endast indikation för vidare utredning som bör skötas i samarbete med klinisk virolog med resurser och erfarenhet av dessa frågeställningar.

Hos den nyfödde och det späda barnet

CMV IgG speglar som regel endast maternell tillförd antikroppsaktivitet

CMV IgM förs inte över placenta. Positivt fynd inom 2-3 veckor efter födelsen ger diagnosen kongenital CMV.

Känslighet avseende IgM cirka 70-85 % förutsatt att känslig teknik (s.k. m -capture metoder) används.

Bekräfta fyndet genom att påvisa CMV i urin.

Metoder att påvisa CMV:

Antigenpåvisning- EDTA-blod

Påvisning CMV-nukleinsyra med hjälp av PCR-teknik i

• EDTA- blod/serum (kontrollera med anlitat laboratorium)
• Amnionvätska
• Likvor
• Andra kroppsvätskor och vävnader - diskutera med anlitat laboratorium
• Filterpappereluat (PKU-lapp)

Virusodling

• amnionvätska,
• urin
• saliv
  Se vidare provtagningsanvisningar från anlitat laboratorium.

8. 

Diagnos av moderns infektion

Laboratoriediagnostik är nödvändig för säker diagnos av CMV-infektion och bedömning av tidigare genomgången CMV-infektion.

Indikation:

CMV-diagnostik hos gravida bör - på nuvarande kunskapsnivå - begränsas till att söka efter en primär infektion i de fall där man söker en förklaring till CMV-misstänkta sjukdomssymtom och i övriga fall endast om särskilda skäl föreligger.

Vid begäran om "immunitetsundersökning mot CMV", klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat innan provtagning sker. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller omsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.

Metoder:

För diagnos av primär CMV under graviditet tillämpas mycket strikta kriterier (se ovan).

Diagnostiken bör handhas av klinisk virolog med erfarenhet av dessa frågeställningar, som förses med uppgifter om frågeställningen, graviditetens längd (alternativt datum för sista mens), provtagningsdatum samt eventuellt insjukningsdatum. Träffsäkerheten i antikroppsdiagnostiken är hög hos immunkompetent person.

-Akut primär CMV infektion kan bekräftas genom serologisk analys av CMV-specifik IgM- och IgG-aktivitet.

-För den gravida kvinnan kan parallell analys av aktuellt serumprov och ett frysbevarat prov taget före eller i början av den aktuella graviditeten ge mycket viktig information.

Konfirmerande tester att tillgå för att ytterligare säkerställa diagnosen primär CMV infektion:

-påvisning av CMV antigen/nukleinsyra i blodet

-aviditetstest, som mäter bindningsförmågan hos patientens CMV-IgG-antikroppar. Tidigt efter infektionen är bindningsförmågan låg och ökar sedan successivt med tiden.

Säkra metoder att fastställa sekundärinfektion under pågående graviditet finns som regel inte.

Tolkning av resultat

Utredning av modern vid misstänkt CMV - sjukdom hos fostret eller det nyfödda barnet.

Om fosterinfektion med CMV misstänks rekommenderas utredning av modern enligt ovan.

Analys av frysbevarat serum taget i tidigt graviditet eller före aktuell graviditet är av största värde.

Om amniocentes övervägs, tag blodprov på modern för att se om det finns virus i moderns blod,viremi, som möjligen kan smitta fostret (antigentest, CMV-DNA-analys).

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Diagnos av CMV hos foster. Fosterinfektion kan fastställas genom undersökning av amnionvätskan med virusodling och CMV-DNA-analys med väl kontrollerade PCR metoder. Vid påvisbara sjukdomstecken hos fostret enligt ultraljud har metoden hög träffsäkerhet. Kombinera alltid med serologisk utredning av modern.

Om fosterdiagnostik övervägs med anledning av diagnosen akut CMV-infektion hos modern: undersök om modern har pågående viremi (se ovan) innan amniocentes utförs. Om fostret förefaller normalt bör amniocentesen om möjligt inte utföras inom en period av cirka 5 veckor efter tidpunkten för insjuknande på grund av risken för falskt negativt utfall. Diskutera alltid i förväg fallet med klinisk virolog. Säkra markörer att ställa framtida prognos för det infekterade barnet finns för närvarande inte men i förliggande material tycks förkomst av hög mängd CMV DNA korrelera till framtida skada.

Diagnos av CMV infektion hos det nyfödda barnet.

Odling av virus från urinprov används vid en del av landets kliniskt virologiska laboratorier. En variant av virusodling är s k snabbodling och den kan ge svar avseende förekomst av CMV inom 3-5 dygn.
CMV DNA analys med PCR teknik på blod/urin används i allt större utsträckning som ersättning eller komplement till virusodling i urin. CMV antigenpåvisning i blod är en snabb metod (utförs på några timmar) men har lägre sensitivitet än odling och PCR.
CMV specifik IgM-aktivitet i serum är påvisbar hos cirka 70-85 % av de infekterade barnen och ger ytterligare en möjlighet till snabb diagnos.
Kombinera alltid med serologisk utredning av modern.
Frånvaro av CMV-IgG hos modern vid förlossningen eller senare utesluter kongenital infektion hos barnet.

För optimal diagnostik av CMV hos barnet/modern bör det lokala viruslaboratoriet kontaktas då aktuell diagnostik kan variera något mellan laboratorierna.

Bedömning av positivt fynd

Fynd av CMV, CMV-DNA eller CMV-IgM hos barnet inom de första två veckorna är liktydigt med kongenital infektion.

Senare positivt fynd kan däremot bero på en natalt/postnatalt förvärvad infektion. För att då fastställa om en CMV infektion är kongenital eller förvärvad hos ett barn äldre än två veckor kan man analysera CMV-DNA på blod taget på filtrerpapper för screening av metabola sjukdomar (PKU-diagnostik). Möjligheten till detta finns ända upp till 20 år efter partus. Kontakta Virologiska laboratoriet på Karolinska Universitetssjukhuset,Huddinge. Se vidare under punkt 13 handläggning (lathund för provtagning).

Diagnos av CMV infektion hos ett hörselskadat barn

Neonatal hörselscreening, där fortsatt hörselutredning inom de första levnadsveckorna säkerställt hörselskadan: urinprov för CMV isolering/PCR

• Negativt fynd talar emot kongenital CMV.
• Positivt fynd hos barn < 2 veckor = kongenital CMV

Om barnet hunnit bli äldre begär CMV undersökning av PKU prov, se ovan under 13 retrospektiv CMV-diagnostik.

Senare upptäckt hörselskada eller CNS skada: Blodprov barn > 1 år CMV undersökning av PKU prov, se ovan.

10. 

Profylax

Profylax mot CMV hos den gravida kvinnan
Det finns inte någon förebyggande medicinsk behandling av maternell/kongenital CMV-infektion.
Effektiv vaccination mot CMV är för närvarande inte möjlig, utvecklingsarbete pågår dock sedan länge.
Screeningprogram för att spåra primärinfektioner bedöms ännu inte meningsfyllda eftersom användbar terapi saknas liksom adekvat kunskap om skadeprognos.
Provtagning på sjukvårdspersonal bör av samma skäl undvikas, speciellt som yrkesrelaterad överrisk för CMV-infektion inte har kunnat påvisas i vårt land.
Isoleringsåtgärder för patienter eller barn med känd CMV infektion är inte befogad-CMV utsöndrare utan symtom finns på många håll inom sjukvården och överallt där småbarn friska eller sjuka finns.

Enkla hygieniska råd för att begränsa risken för CMV-överföring till gravida bör följas av alla - oavsett om man tidigare haft CMV eller inte.

Kvinnlig personal i fertil ålder skall fortlöpande få information om enkla åtgärder som kan begränsa smittrisk:

• God handhygien (tvål och vatten är utmärkt!) är mycket viktig liksom enkla regler för att begränsa överföring av saliv från barn till gravida:
• pussa inte andras barn på munnen,
• smaka inte på barnets sked vid matning 
• ät inte upp barnets överblivna mat.
  

Omplacering av gravid personal inom sjukvård eller barnomsorg är som regel inte befogad, ofta inte heller meningsfull - CMV finns överallt där småbarn finns. I speciella fall kan byte av arbetsuppgifter övervägas av psykologiska skäl. Till exempel kan skötsel av ett symptomatiskt, skadat barn med känd kongenital CMV (under ett halvt års ålder) bytas mot annan uppgift.

Överföring av CMV genom blodtransfusion till gravid kvinna eller prematurt/nyfött barn undvikes genom användning av CMV-IgG-negativt blod eller leukocytfiltrerat blod

Diskussion om risker med överföring av CMV med amning
Efter födelsen överförs CMV i hög utsträckning genom amning om modern har en latent CMV infektion (CMV IgG positiv) (cirka 30-40 % av alla svenska barn får CMV under första levnadsåret). Detta saknar sannolikt betydelse för de allra flesta friska barnet, som sällan får noterbara symptom - hos ett litet fåtal barn kan man vid några månaders ålder finna lätta symtom som splenomegali, ev trombocytopeni eller lätt anemi, ev. kan viktsökningen stanna upp under en kort period.  Förvärvad CMV tycks dock spela en ännu oklar roll  vid utveckling av cholestas-gallvägsatresi
CMV infektionen kan emellertid orsaka sjukdom, speciellt om barnet inte fått passivt IgG från modern (seronegativ moder) och barnet har en underliggande sjukdom. Bankmjölk bör därför pastöriseras enligt gällande rekommendationer. 
Eftersom en CMV IgG negativ kvinna inte överför CMV har som  alternativ framförts nativ eller fryst bröstmjölk från CMV IgG kvinna om sådan finns att tillgå (under förutsättning att hon visats vara lues, HIV och hepatit B/C negativ).

Det har diskuterats om CMV inaktivering av bröstmjölk skulle behövas när det starkt prematura barnet får bröstmjölk från från den egna IgG positiva modern. I material från Tyskland rapporterades ett sannolikt samband mellan CMV infektion och svår sjukdom. Riskfaktorer angavs vara födelsevikt < 1000g och gestationsålder <30v. Studien saknade kontrollmaterial. Det är uppenbart att tolkning av orsakssamband mellan vanliga, ofta subkliniska CMV infektioner och sjukdomsincidenser av oklar genes hos gravt prematura barn erbjuder svårigheter.
I ett flertalföljande studier kunde fynden inte verifieras – i dessa studier hade dock bröstmjölk som regel förvarats frusen någon tid.
De ursprungliga tyska data har nu analyserats om i en case-control studie. Slutsatsen blev att även hos det starkt prematura barnet kunde endast milda, övergående symtom sättas i samband med CMV infektionen. Man visade också att prematura barn med CMV infektion från modern inte uppvisar tecken på hjärnpåverkan vid uppföljningsstudier.

Enstaka fall av svår CMV sjukdom finns dock i samtliga studier och ett flertal fallrapporter. I dessa fall har barnen som regel visats ha en underliggande hämatologisk sjukdom eller annat tillståndi lever eller lungor. I ex.vis ett nyligen beskrivet arbete från Astrid Lindgrens barnsjukhus i Stockholm visades senare att barnet ha cystisk fibros.

Sammantaget finns det inte stöd för att någon form av inaktiverande behandling av bröstmjölk från den egna modern till det ”vanliga” prematura barnet skulle av godo.
Men för vissa barn med känd underliggande sjukdom kan det finnas skäl att diskutera CMV inaktiverande behandling av bröstmjölk från CMV IgG positiv moder.  CMV smitta minskas som regel av frys-tining av mjölken men elimineras inte helt. Värmebehandling är mest pålitlig och möjligheten avkorttidspastörisering har framförts.

11. 

Terapi

Effektiv antiviral behandling som kan hindra uppkomsten av neurologisk skada hos fostret/barnet finns ännu inte. Nu tillgängliga medel, exempelvis ganciklovir, används ogärna under graviditet på grund av risk för biverkningar på fostret. Undantag görs vid svår CMV-sjukdom hos modern.

Erfarenhet av antiviral behandling i icke randomiserade studier av nyfödda med symptomatisk, säkerställd kongenital CMV med CNS engagemang (intravenös behandling med ganciklovir 6 mg/kg/dag i.v var 12:e timme under sex veckor) med till synes gynnsam effekt har tidigare publicerats och även gett information om farmakokinetik och problem vid behandlingen. För bedömning av effekten krävs emellertid randomiserade studie.

Från USA har nu en sådan randomiserad studie publicerats som omfattar uppföljning av behandlade och obehandlade barn speciellt med avseende på hörseln (mätt med "auditory brainstem evoked response"). Av totalt 100 försöksbarn finns uppföljningsdata av hörseln hos 42 barn vid 6 månader och 43 barn vid 12 månaders ålder. Hörselutveckling under de 6 första månaderna bedömdes gynnsammare i den behandlade gruppen: inte något av 25 behandlade barn hade försämrad hörsel gentemot 7 av 17 obehandlade barn (41 %). Vid 1 års ålder hade 5/24 ganciclovirbehandlade barn försämring av hörseln jämfört med 13 av 19 kontrollbarn. Skillnaderna är statistiskt signifikanta (p< 0.01). 9 studiebarn dog – 6 i den obehandlade gruppen och 3 i den behandlade (bedömdes inte ha relation till behandlingen)

Behandlingen medförde inte snabbare tillbakagång av spleno-eller hepatomegali, trombocytopeni eller hyperbilirubinemi däremot blev mediantid till normalisering av leverpåverkan /ALT/ kortare. Majoriteten av de behandlade barnen fick biverkningar i form av neutropeni under behandlingstiden (63 % av ganciklovirbehandlade, 21 % hos obehandlade). Hos 14 barn reducerades dosen och i 4 fall sattes terapin ut. Ett barn med neutropeni och två andra fick kateterrelaterade infektioner, som svarade bra på behandling. Studiebarnen är under fortsatt observation av hörseln samt eventuella långtidseffekter av ganciclovir påvisade i djurförsök (toxisk effekt på gonader samt potentiell carcinogen effekt). I ett flertal europeiska länder följer man USA:s NIAID protokoll. För ytterligare råd och synpunkter kontakta doc. Gunilla Malm eller dr Mona-Lisa Engman, Barnen sjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge Stockholm.

Med sikte på långtidsbehandling pågår i USA en studie av oral medikation med valganciklovir.

Immunglobulinpreparat för behandlign av symtomatisk kongenital CMV-infektion i form av human anti-CMV monoklonal antikropp är under fas I/II studier.

Immunglobulin har i en italiensk, icke randomiserad studie av specifikt immunglobulin givits till gravida kvinnor med primär CMV infektion. Resultaten har tolkats ha både profylaktisk och preventiv effekt på fosterinfektion. Det publicerade materialet tillåter dock inte säker slutsats om den rapporterade effekten och en europeisk randomiserad samarbetsstudie är under planering

12. 

Svenska erfarenheter

Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data från andra befolkningsunderlag ej kan överföras till våra egna förhållanden. En stor prospektiv studie av kongenital CMV infektion utfördes därför i Malmö 1977-1986. CMV-epidemiologi belystes genom analys av sera från personer i olika åldrar. Cirka 70 % av kvinnor i fertil ålder befanns ha antikroppar mot CMV som tecken på genomgången infektion. Samma siffra gäller för Stockholm under 1970-1980-talen. I Malmöstudien utsöndrade 0,5 % av alla nyfödda barn CMV som tecken på kongenitalt förvärvad infektion. Under det första levnadsåret förvärvade ytterligare cirka 40% av barnen CMV. Den seroepidemiologiska undersökningen visade att antikroppsprevalensen sedan ökade i genomsnitt med 1 % per år fram till 50-60 års ålder, då 80-90 % hade CMV-antikroppar som tecken på genomgången infektion.

Malmö studien av maternella sera visade att ungefär 0,5 % av de gravida fick en primär CMV infektion under graviditeten. Inga av dessa mödrar angav att de observerat några CMV lika symtom. Av de studerade barnen hade 0.5% (76/16000) påvisbar CMV-utsöndring i urin. Femton (20%) av de smittade barnen föddes med lätta till måttliga infektionstecken såsom peteckier och hepatosplenomegali, sex var prematura, två var "small for gestational age" (SGA). Inget av de 76 barnen hade några uppenbara neurologiska störningar vid födelsen. Hälften av de infekterade barnen visade sig vara födda av mödrar med primär infektion och lika många av mödrar som haft en sekundär infektion.

Flertalet infekterade barn följdes till sju års ålder. Inget av de uppföljda barnen har avlidit. Tretton har neurologiska skador av varierande svårighetsgrad från lätta pareser till svår psykomotorisk retardation. I två fall kan annan orsak möjligen bidra till symtomen. Barnen har nu också följts i medeltal 10 år och rapporteras ha normal vikt-och längd utveckling.

Fyra av de CMV- skadade barnen har ett symtom gemensamt: bilateral neurogen dövhet. Denna konstaterades redan vid 3-6 månaders ålder. Andra symtom uppdagades senare. Redan före 1-2 års ålder var det uppenbart att 10 av barnen hade neurologisk störning. Endast tre av de neurologiskt skadade barnen föddes med infektionssymtom (peteckier med mera), de övriga tio var vid födelsen till synes helt friska. Inget av 25 kontrollbarn -, som smittades vid eller ganska snart efter födelsen (troligen av modern!) har drabbats av neurologisk åkomma.

Det kunde också visas att kongenital CMV-infektion är den enskilt vanligaste orsaken till bilateral sensorioneural dövhet hos barn men däremot befanns kongenital CMV vara en tämligen ovanlig orsak till mikrocefali. En studie i Stockholm från 1985 på tillväxthämmade barn visade att CMV inte var någon vanlig bakomliggande orsak till tillväxthämning - endast 3/150 "SGA- barn" hade en kongenital CMV infektion.

Resultaten i dessa svenska studier stämmer väl med fynd från andra europeiska länder, exempelvis England , under det att dominansen av primära CMV infektioner som underliggande orsak i USA-materialet avviker från våra data.

En ny kartläggning av kongenital CMV pågår vid Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

Kan yrkesrelaterad risk påvisas?

En viktig fråga som ständigt skapar oro är riskerna vid den uppenbara CMV expositionen av gravida kvinnor inom vårdyrken och barnomsorg.

Om ordinär svensk sjukhushygien upprätthålls förefaller risken för smitta i arbetet vara obetydlig.

Många utländska studier visar liknande resultat men motsägande uppgifter finns. Det är svårt att penetrera vilken roll olika sjukhusrutiner spelar därvidlag.

Spridning av CMV mellan daghemsbarn och från barn till gravida bland personal och mödrar ger i USA upphov till en ständig debatt. Även där har divergerande resultat erhållits från olika undersökningar: klara smittkedjor till hemmen föreligger i vissa undersökningar under det att andra kommer till samma slutsats som i en stockholmsstudie -risken för horisontell smitta är låg, de flesta barn bär en virusstam som överförts vertikalt från modern. Observerade skillnader beror sannolikt på olikheter i barntäthet och hygienisk standard inom de studerade institutionerna.

Rekommendationerna om profylaktiska åtgärder i USA är dock de samma som här: instruktioner om noggrann hygien och ingen allmän provtagning.

13. 

Handläggning

Moderns infektion

• Misstänkt primär CMV infektion (oklar febersjukdom med leverpåverkan och lymfocytos) hos gravid kvinna: rådgör med infektionsläkare. Diagnosen säkerställs serologiskt. Serumprov skickas snarast möjligt efter insjuknandet till kliniskt virologiskt laboratorium med remissuppgifter enligt ovan. Vid säkerställd eller starkt misstänkt CMV infektion bör rådgivning och vidare utredning hänvisas till specialist med erfarenhet inom området.
• Exposition för CMV: värdet av preventiva åtgärder, främst god handhygien bör inpräntas hos sjukvårds- och barnomsorgspersonal i fertil ålder.
  • Rutinmässig CMV testning skall inte göras
  • I undantagsfall kan serologisk utredning bli aktuell. Klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat redan innan provet tas. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller barnomsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.

Infektion hos foster / nyfött barn

• Fosterinfektion kan konstateras genom CMV-DNA-undersökning av amnionvätska. Blodprov tas dessförinnan för CMV-DNA-analys på modern (jmfr ovan under 8).
• Vid intrauterin fosterdöd kan det finnas anledning att utreda eventuell bakomliggande CMV-infektion. Utred modern serologiskt: tag blodprov och försök spåra tidigt graviditetsserum. Amnionvätska och placenta kan undersökas med CMV-DNA-analys. Sådan analys eller immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa laboratorier - kan också göras av fostrets lever, lunga och eventuellt hjärna.
• Vid säkerställd infektion hos modern under graviditeten eller misstänkt kongenital CMV-sjukdom hos fostret/barnet- tag urinprov/(saliv) på barnet inom de två första levnadsveckorna samt blodprov för CMV-IgM-analys / eventuellt CMV-DNA-analys. Tag reda på aktuella provtagningsrekommendationer från det kliniskt virologiska laboratorium som anlitas.
• Om CMV-infektion upptäcks hos barnet efter två veckors ålder kan utredning av kongenital CMV-infektion göras genom CMV-DNA-analys av barnets s.k. PKU-prov. Retrospektivt kan utredning göras ända upp till 20-års åldern. Se vidare under Lathund för provtagning (Retrospektiv CMV diagnostik hos barnet).

Sammanfattning / Lathund för provtagning

Misstänkt primär CMV-infektion hos gravid kvinna
Serumprov för CMV-IgM och IgG-diagnostik
Serumprov från tidig graviditet skickas för analys (om sådant prov finns sparat hos er eller av er anlitat laboratorium). Det är en stor fördel om sådant prov finns tillgängligt eftersom viktig information kan erhållas genom att jämföra CMV antikroppsaktivitet i detta tidiga prov och aktuellt taget prov.

Fosterinfektion
CMV-DNA undersökning på amnionvätska
Serumprov på modern för CMV-IgM och IgG-diagnostik. Rekommenderas också serumprov/EDTA-blod (beror på analyserande labs rutiner-kontakta ert ordinarie viruslab för information) för CMV-DNA diagnostik.

Intrauterin fosterdöd
Serumprov på modern för CMV-IgM och IgG analys.
Serumprov från tidig graviditet skickas för analys (om sådant prov finns sparat hos er eller av er anlitat laboratorium). Om sådant prov finns tillgängligt erhålls viktig information då jämförelse av titrar kan ske med aktuellt taget prov.
Amnionvätska och placenta för CMV-DNA analys.
Biopsi från lever, lunga och hjärna för CMV-DNA analys och immunhistokemisk undersökning.

Misstänkt CMV-infektion hos barnet
Serumprov på barnet och modern
Serumprov på modern från tidig graviditet skickas också för analys.
Urinprov på barnet.
Ev. prov för DNA-analys (serum/EDTA-blod, beror på analyserande laboratoriums rutiner-kontakta ert ordinarie viruslab för information).

Retrospektiv CMV-diagnostik hos barnet (dvs. barnet är mer än 2 veckor gammalt)
Om barnet har en säkerställd CMV infektion (utsöndrar CMV eller har CMV IgG i serum efter 1 års ålder) kan fynd av CMV DNA i barnets PKU-prov visa att barnet har en kongenital CMV infektion.Om sådan diagnostik önskas behövs remiss med följande uppgifter; kortfattade anamnestiska uppgifter avseende orsakerna till provtagningen, skriftligt tillstånd från vårdnadshavare till undersökningen, uppgift om förlossningsklinik och moderns fullständiga personnummer.
Analysen kan utföras av Virologiska laboratoriet, Karolinska Universitetssjukhus, Huddinge efter det att PKU-provet först beställts från Centrum för medfödda metabola sjukdomar Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

14. 

Referenser

Aktuella referenser

1. Stagno S, Britt B. Cytomegalovirus. In Remington JS, Klein JO, Wilson CB, Baker CJ,. eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant. 6^th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia, 2006 pp 740-81

Epidemiologi USA

1. Dobbins JG, Adler SP, Pass RF, Bale JF Jr, Grillner L, Stewart J. The risks and benefits of cytomegalovirus transmission in child day care. Pediatrics 1994;94:1016-1018
2. Istas AS, Demmler GJ, Dobbins JG, Stewart JA. Surveillance for congenital cytomegalovirus disease: a report from the National Congenital Cytomegalovirus Disease Registry. Clin Infect Dis 1995;20:665-670  Läs abstrakt (PubMed)
3. Murph JR, Souza IE, Dawson JD, Benson P, Petheram SJ, Pfab D, Gregg A, O"Neill ME, Zimmerman B, Bale JF Jr. Epidemiology of congenital cytomegalovirus infection: maternal risk factors and molecular analysis of cytomegalovirus strains.Am J Epidemiol 1998;147:940-947 Läs Abstrakt (PubMed)
4. Boppana SB, Fowler KB, Britt WJ, Stagno S, Pass RF. Symptomatic congenital cytomegalovirus infection in infants born to mothers with preexisting immunity to cytomegalovirus. Pediatrics. 1999;104:55-60 Läs abstrakt (PubMed)
5. Boppana SB, Rivera LB, Fowler KB, Mach M, Britt WJ. Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity. N Eng J Med 2001;344:1366-71 Läs abstrakt (PubMed)
6. Gerday E, Grose C. Demographic Differences in congenital cytomegalovirus infection in the United States. J Pediatr 2004;145:435-6 Läs artikel

Tid i grav

1. Ahlfors K, Forsgren M, Ivarsson SA, Harris S, Svanberg L. Congenital cytomegalovirus infection: On the relation between type and time of maternal infection and infant"s symptoms. Scand J lnfect Dis 1983;15:129-138 Läs abstrakt (PubMed)
2. Ahlfors K. Ivarsson SA, Nilsson H. On the unpredictable development of congenital cytomegalovirus infection. A study in twins. Early Human Development. 1988;18:125-135 Läs abstrakt (PubMed)
3. Steinlin MI, Nadal D, Eich GF, Martin E, Boltshauser EJ. Late intrauterine findings.Cytomegalovirus infection: clinical and neuroimaging. Pediatr Neurol 1996;15:249-253 Läs abstrakt (PubMed)
4. Daiminger A, Bader U, Enders G. Pre- and periconceptional primary cytomegalovirus infection: risk of vertical transmission and congenital disease. BJOG. 2005;112:166-72 Läs abstrakt (PubMed) 
5. Pass RF, Fowler KB, Boppana SB, Britt WJ, Stagno S. Congenital cytomegalovirus infection following first trimester maternal infection: Symptoms at birth and outcome. J Clin Virol. 2006;35:216-20. Epub 2005 Dec 20 Läs abstrakt (PubMed)
   

Långtidsprognos

1. Boppana SB, Fowler KB, Vaid Y, Hedlund G, Stagno S, Britt WJ, Pass RF. Neuroradiographic findings in the newborn period and long-term outcome in children with symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Pediatrics 1997;99:409-414 Läs abstrakt (PubMed)
2. Ivarsson SA, Lernmark B, Svanberg L. Ten-year clinical, developmental, and intellectual follow-up of children with congenital cytomegalovirus infection without neurologic symptoms at one year of age. Pediatrics 1997;99:800-803 Läs abstrakt (PubMed)
3. Kashden J, Frison S, Fowler K, Pass RF, Boll TJ. Intellectual assessment of children with asymptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Dev Behav Pediatr 1998;19:254-259 Läs abstrakt (PubMed)
4. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457 Läs abstrakt (PubMed)
5. Noyola DE, Demmler GJ, Williamson WD, Griesser C, Sellers S, Llorente A, Littman T, Williams S, Jarrett L, Yow MD. Cytomegalovirus urinary excretion and long term outcome in children with congenital cytomegalovirus infection. Congenital CMV Longitudinal Study Group. Pediatr Infect Dis J 2000;19:505-10 Läs abstrakt (PubMed)
6. Temple RO, Pass RF, Boll TJ. Neuropsychological functioning in patients with asymptomatic congenital cytomegalovirus infectionJ Dev Behav Pediatr 2000;21:417-22 Läs abstrakt (PubMed)
7. Noyola DE, Demmler GJ, Nelson CT, Griesser C, Williamson WD, Atkins JT, Rozelle J, Turcich M, Llorente AM, Sellers-Vinson S, Reynolds A, Bale JF Jr, Gerson P, Yow MD; Houston Congenital CMV Longitudinal Study Group. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2001;138:325-31 Läs abstrakt (PubMed)

Hörsel och syn

1. Huygen PL, Admiraal RJ. Audiovestibular sequelae of congenital cytomegalovirus infection in 3 children presumably representing 3 symptomatically different types of delayed endolymphatic hydrops. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1996; 35: 143-154 Läs abstrakt (PubMed)
2. Fowler KB, Dahle AJ, Boppana SB, Pass R. Newborn hearing screening: will children with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection be missed? J Pediatr. 1999;135:60-4 Läs abstrakt (PubMed)
3. Dahle AJ, Fowler KB, Wright JD, Boppana SB, Britt WJ, Pass RF. Longitudinal investigation of hearing disorders in children with congenital cytomegalovirus. J Am Acad Audiol 2000;11:283-90 Läs abstrakt (PubMed)
4. Anderson KS, Amos CS, Boppana S, Pass R. Ocular abnormalities in congenital cytomegalovirus infection. J Am Optom Assoc1996;67:273-278  Läs abstrakt (PubMed)
5. Coats DK, Demmler GJ, Paysse EA, Du LT, Libby C. Ophthalmologic findings in children with congenital cytomegalovirus infection. J AAPOS 2000;4:110-6  Läs abstrakt (PubMed)
6. Boppana SB, Fowler KB, Pass RF, Rivera LB, Bradford RD, Lakeman FD, Britt WJ. Congenital cytomegalovirus infection: association between virus burden in infancy and hearing loss. J Pediatr. 2005;146:817-23 Läs abstrakt (PubMed)
7. Madden C, Wiley S, Schleiss M, Benton C, Meinzen-Derr J, Greinwald J, Choo D. Audiometric, clinical and educational outcomes in a pediatric symptomatic congenital cytomegalovirus (CMV) population with sensorineural hearing loss. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2005;69:1191-8. Epub 2005 Apr 19.  Läs abstrakt (PubMed)

Diagnos modern

1. Grangeot-Keros L, Mayaux MJ, Lebon P, Freymuth F, Eugene G, Stricker R, Dussaix E. Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity index for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women. J Infect Dis 1997;175:944-94 Läs abstrakt (PubMed)
2. Revello MG, Zavattoni M, Sarasini A, Percivalle E, Simoncini L, Gerna G. Human cytomegalovirus in blood of immunocompetent persons during primary infection: prognostic implications for pregnancy. J Infect Dis 1998;177:1170-1175 Läs abstrakt (PubMed)
3. Bodeus M, Goubau P. Predictive value of maternal-IgG avidity for congenital human cytomegalovirus infection. J Clin Virol. 1999;12:3-8. Läs abstrakt (PubMed)
4. Landini MP et al. Maternal IgG avidity and IgM detected by blot as diagnostic tools to identify pregnant women at risk of transmitting cytomegalovirus. Viral Immunol 2000;13:137-41 Läs abstrakt (PubMed)
5. Lazzarotto T, Gabrielli L, Lanari M, Guerra B, Bellucci T, Sassi M, Landini MP. Congenital cytomegalovirus infection: recent advances in the diagnosis of maternal infection. Hum Immunol. 2004;65:410-5 Läs abstrakt (Pubmed)

Intrauterin diagnostik

1. Lipitz S, Yagel S, Shalev E, Achiron R, Mashiach S, Schiff E. Prenatal diagnosis of fetal primary cytomegalovirus infection. Obstet Gynecol 1997;89:763-767 Läs abstrakt (PubMed)
2. Van den Veyver IB, Ni J, Bowles N, Carpenter RJ Jr, Weiner CP, Yankowitz J, Moise KJ Jr, Henderson J, Towbin JA. Detection of intrauterine viral infection using the polymerase chain reaction. Mol Genet Metab 1998;63:85-95 Läs abstrakt (PubMed)
3. Bodeus M, Hubinont C, Bernard P, Bouckaert A, Thomas K, Goubau P. Prenatal diagnosis of human cytomegalovirus by culture and polymerase chain reaction: 98 pregnancies leading to congenital infection. Prenat Diagn. 1999;19:314-7 Läs abstrakt (PubMed)
4. Revello MG, Zavattoni M, Furione M, Baldanti F, Gerna G. Quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid of mothers of congenitally infected fetuses. J ClinMicrobiol. 1999;37:3350-2 Läs abstrakt (PubMed)
5. Liesnard C, Donner C, Brancart F, Gosselin F, Delforge ML, Rodesch F. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection: prospective study of 237 pregnancies at risk. Obstet Gynecol 2000;95:881-8 Läs abstrakt (PubMed)
6. Guerra B, Lazzarotto T, Quarta S, Lanari M, Bovicelli L, Nicolosi A, Landini MP. Prenatal diagnosis of symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Am J Obstet Gynecol 2000;183:476-82 Läs abstrakt (PubMed)
7. Lazzarotto T, Varani S, Guerra B, Nicolosi A, Lanari M, Landini MP. Prenatal indicators of congenital cytomegalovirus infection. J Pediatr 2000;137:90-5 Läs abstrakt (PubMed)
8. Gouarin S, Palmer P, Cointe D, Rogez S, Vabret A, Rozenberg F, Denis F, Freymuth, F, Lebon P, Grangeot-Keros L. Congenital HCMV infection: a collaborative and comparative study of virus detection in amniotic fluid by culture and by PCR. J Clin Virol 2001;21:47-55  Läs abstrakt (PubMed)
9. Enders G, Bader U, Lindemann L, Schalasta G, Daiminger A. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 189 pregnancies with known outcome. Prenat Diagn 2001;21:362-77  Läs abstrakt (PubMed)
10. Gouarin S, Gault E, Vabret A, Cointe D, Rozenberg F, Grangeot-Keros L, Barjot P, Garbarg-Chenon A, Lebon P, Freymuth F. Real-time PCR quantification of human cytomegalovirus DNA in amniotic fluid samples from mothers with primary infection. J Clin Microbiol. 2002;40:1767-72  Läs abstrakt (PubMed)
11. Malinger G, Lev D, Zahalka N, Ben Aroia Z, Watemberg N, Kidron D, Sira LB, Lerman-Sagie T. Fetal cytomegalovirus infection of the brain: the spectrum of sonographic findings. AJNR Am J Neuroradiol. 2003;24:28-32 Läs abstrakt (PubMed)                                

Diagnos placenta och patogenes

1. Ozono K, Mushiake S, Takeshima T, Nakayama M. Diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by examination of placenta: application of polymerase chain reaction and in situ hybridization. Pediatr Pathol Lab Med 1997;17:249-258 Läs abstrakt (PubMed)
2. Fisher S, Genbacev O, Maidji E, Pereira L. Human Cytomegalovirus infection of placental cytotrophoblasts in vitro and in utero: implications for transmission and pathogenesis. J Virol 2000;74:6808-6820 Läs abstrakt (PubMed)
3. Gabrielli L, Losi L, Varani S, Lazzarotto T, Eusebi V, Landini MP. Complete replication of human cytomegalovirus in explants of first trimester human placenta. J Med Virol 2001;64:499-504 Läs abstrakt (PubMed)
4. McDonagh S, Maidji E, Chang HT, Pereira L. Patterns of human cytomegalovirus infection in term placentas: A preliminary analysis. J Clin Virol. 2006;35:210-5. Epub 2006 Jan 4 Läs abstrakt (PubMed)

Diagnos barnet-nyföddhetsperioden

1. Ahlfors K, Forsgren M, Griffiths P, Möller Nielsen C. Comparison of four serological tests for the detection of specific immunoglobulin M in cord serum of infants congenitally infected with cytomegalovirus. Scand J lnfect Dis 1987;19:303-308 Läs abstrakt (PubMed)
2. Troendle Atkins J, Demmler GJ, Williamson WD, McDonald JM, Istas AS, Buffone GJ. Polymerase chain reaction to detect cytomegalovirus DNA in the cerebrospinal fluid of neonates with congenital infection. J Infect Dis 1994;169:1334-1337 Läs abstrakt (PubMed)
3. Nelson CT, Istas AS, Wilkerson MK, Demmler GJ . PCR detection of cytomegalovirus DNA in serum as a diagnostic test for congenital cytomegalovirus infection. J Clin Microbiol 1995;33:3317-3318. Läs abstrakt (PubMed)
4. Barbi M, Binda S, Primache V, Novelli C. Cytomegalovirus in peripheral blood leukocytes of infants with congenital or postnatal infection. Pediatr Infect Dis J 1996;10:898-903 Läs abstrakt (PubMed)
5. Casteels A, Naessens A, Gordts F, De Catte L, Bougatef A, Foulon W. Neonatal screening for congenital cytomegalovirus infections. J Perinat Med. 1999;27:116-21. Läs abstrakt (PubMed)
6. Revello MG, Zavattoni M, Baldanti F, Sarasini A, Paolucci S, Gerna G. Diagnostic and prognostic value of human cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of congenitally infected newborns. J Clin Virol 1999;14:57-66 Läs abstrakt (PubMed)
7. de Vries LS, Gunardi H, Barth PG, Bok LA, Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F. The spectrum of cranial ultrasound and magnetic resonance imaging abnormalities in congenital cytomegalovirus infection. Neuropediatrics. 2004;35:113-9 Läs abstrakt (PubMed)

Diagnos barnet-retrospektiv diagnos

1. Barbi M, Binda S, Primache V, Luraschi C, Corbetta C. Diagnosis of congenital cytomegalovirus infection by detection of viral DNA in dried blood spots. Clin Diagn Virol 1996;6:27-32 Läs abstrakt (PubMed)
2. Johansson PJ, Jonsson M, Ahlfors K, Ivarsson SA, Svanberg L, Guthenberg C. Retrospective diagnostics of congenital cytomegalovirus infection performed by polymerase chain reaction in blood stored on filter paper. Scand J Infect Dis 1997; 29:465-468 Läs abstrakt (PubMed)
3. Fischler B, Rodensjo P, Nemeth A, Forsgren M, Lewensohn-Fuchs I Cytomegalovirus DNA detection on Guthrie cards in patients with neonatal cholestasis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 1999;80:F130-4. Läs abstrakt (PubMed)
4. Malm G, Grondahl EH, Lewensohn-Fuchs I. Congenital cytomegalovirus infection: a retrospective diagnosis in a child with pachygyria. Pediatr Neurol 2000;22:407-8 Läs abstrakt (PubMed)
5. Barbi M, Binda S, Primache V, Caroppo S, Dido P, Guidotti P, Corbetta C, Melotti D. Cytomegalovirus DNA detection in guthrie cards: a powerful tool for diagnosing congenital infection. J Clin Virol 2000;17:159-65 Läs abstrakt (PubMed)
6. van der Knaap MS, Vermeulen G, Barkhof F, Hart AA, Loeber JG, Weel JF. Pattern of white matter abnormalities at MR imaging: use of polymerase chain reaction testing of Guthrie cards to link pattern with congenital cytomegalovirus infection. Radiology. 2004;230:529-36. Erratum in: Radiology. 2004;231:605.Läs abstrakt (PubMed)

Risk med bröstmjölk

1. Vollmer B, Seibold-Weiger K, Schmitz-Salue C, Hamprecht K, Goelz R, Krageloh-Mann I, Speer CP. Postnatally acquired cytomegalovirus infection via breast milk: effects on hearing and development in preterm infants. Pediatr Infect Dis J. 2004;23:322-7 Läs abstrakt (PubMed)
2. Forsgren M. Cytomegalovirus in breast milk: reassessment of pasteurization and freeze-thawing. Pediatr Res. 2004;56:526-8 Läs artikel
3. Hamprecht K, Goelz R, Maschmann J. Breast milk and cytomegalovirus infection in preterm infants. Early Hum Dev. 2005;81:989-96. Epub 2005 Nov 7 Läs abstrakt (PubMed)
4. Schanler RJ. CMV acquisition in premature infants fed human milk: reason to worry? J Perinatol. 2005;25:297-8 Läs artikel
5. Neuberger P, Hamprecht K, Vochem M, Maschmann J, Speer CP, Jahn G, Poets CF, Goelz R. Case-control study of symptoms and neonatal outcome of human milk-transmitted cytomegalovirus infection in premature infants. J Pediatr. 2006;148:326-31. Läs abstrakt (Pub Med)
6. Omarsdottir S, Casper C, Zweygberg Wirgart B, Grillner L, Vanpee M. Transmission of cytomegalovirus to extremely preterm infants through breast milk. Acta Paediatr. 2007;96:492-4. Läs abstrakt (Pub Med)

Profylax

1. Nigro G, Adler SP, La Torre T, Best AM; Congenital Cytomegalovirus Collaborating Group Passive immunization during pregnancy for congenital cytomegalovirus infection. N Engl J Med. 2005;353:1350-62 Läs abstrakt (PubMed)
   Comment in:
   N Engl J Med. 2005 Dec 29;353(26):2818-20; author reply 2818-20.
   N Engl J Med. 2005 Sep 29;353(13):1402-4.
   See also critical review by professor Paul Griffiths in meeting in CASG February 2006 (here)
2. Schleiss MR, Heineman TC. Progress toward an elusive goal: current status of cytomegalovirus vaccines. Expert Rev Vaccines. 2005;4:381-406 Läs abstrakt (PubMed)

Risk för personal

1. Dobbins JG, Adler SP, Pass RF, Bale JF Jr, Grillner L, Stewart JA The risks and benefits of cytomegalovirus transmission in child day care. Pediatrics 1994;94:1016-1018
2. Bale JF Jr, Zimmerman B, Dawson JD, Souza IE, Petheram SJ, Murph JR Cytomegalovirus transmission in child care homes. Arch Pediatr Adolesc Med 1999;153:75-9 Läs abstrakt (PubMed)

Effekt av antiviral behandling av mor - barn

1. Miguelez M, Gonzales, Perez F. Severe cytomegalovirus hepatitis in a pregnant woman treated with ganciclovir. Scand J Infect Dis 1998;30:304-305 Läs abstrakt (PubMed)
2. Faqi AS, Klug A, Merker HJ, Chahoud I. Ganciclovir induces reproductive hazards in male rats after short-term exposure.Hum Exp Toxicol 1997;16:505-11 Läs abstrakt (PubMed)
3. Whitley RJ, Cloud G, Gruber W, Storch GA, Demmler GJ, Jacobs RF, Dankner W,Spector SA, Starr S, Pass RF, Stagno S, Britt WJ, Alford C Jr, Soong S, Zhou XJ, Sherrill L, FitzGerald JM, Sommadossi JP. Ganciclovir treatment of symptomatic congenital cytomegalovirus infection: results of a phase II study. National Institute of Allergy and Infectious. Diseases Collaborative Antiviral Study Group. J Infect Dis 1997;175:1080-1086 Läs abstrakt (PubMed)
4. Kimberlin D, Lin CY, Sanches PJ et al. Effect of ganciclovir therapy on hearing in symptomatic congenital cytomegalovirus disease involving the central nervous system: a randomized, controlled trial. J Pediatr. 2003;143:16-25  Läs abstrakt (PubMed)
5. Pågående studier: www.casg.uab.edu  klicka på "clinical trials", pediatric trials CASG 109  "Valganciclovir in Congenital CMV Infants"

Svenskt material

1. Ahlfors K. Epidemiological studies of congenital cytomegalovirus infection. Akademisk avhandling, Lunds Universitet 1982
2. Ahlfors K, Forsgren M, Harris S, Ivarsson SA, Svanberg L. Cytomegalovirus och kongenital infektion - serologisk graviditetsscreening ej lämpligt. Läkartidningen 1985; 82:1576-1579.
3. Ahlfors K, Ivarsson SA, Forsgren M. Obetydlig risk för CMV-smitta bland vårdpersonal. Läkartidningen 1987;84:345-346
4. Hökeberg I, Olding-Stenkvist E, Grillner L, Reisenfeld T, Diderholm H. No evidence of hospital-acquired cytomegalovirus infection in a pregnant pediatric nurse using restriction endonuclease analysis. Pediatr Infect Dis J 1988;7:812-814
5. Grillner L, Strangert K. A prospective molecular epidemiological study of cytomegalovirus infections in two day care centers in Stockholm: no evidence for horizontal transmission within the centers. J Infect Dis 1988;157:1080-1083
6. Ahlfors K, Ivarsson SA. Cytomegalovirus in breast milk of Swedish milk donors. Scand J Infect Dis 1985;17:11-13 Läs abstrakt (PubMed)
7. Harris S, Ahifors K, Ivarsson SA, Lemmark B, Svanberg L. Congenital cytomegalovirus infection and sensorineural hearing loss. Ear and Hearing 1984;5:352-355 Läs abstrakt (PubMed)
8. Ahlfors K, Ivarsson SA, Bjerre I. Microcephaly and congential cytomegalovirus infection: A combined prospective and retrospective study of a Swedish infant population. Pediatrics 1986;78:1058-1063 Läs abstrakt (PubMed)
9. Ahlfors K. Ivarsson SA, Nilsson H. On the unpredictable development of congenital cytomegalovirus infection. A study in twins. Early Human Development. 1988;18:125-135 Läs abstrakt (PubMed)
10. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S.  Report on a longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457 Läs abstrakt (PubMed)
11. Ivarsson SA, Jonsson K, Jonsson B. Birth characteristics and growth pattern in children with congenital cytomegalovirus infection. J Pediat Endocrinol Metab. 2003;16:1233-8  Läs abstrakt (PubMed)