1. 

Agens

Enterovirus är små enkelsträngade RNA virus som tillhör familjen Picornaviridae. Humana enterovirus klassificeras i fyra olika grupper, humana enterovirus A-D. Inom grupperna A-D finns ca 100 olika enterovirustyper vilka benämns poliovirus, coxsackievirus A, coxsackievirus B, echovirus eller enterovirus följt av typnumret. De ingående virustyperna är nära släkt men likheten är inte så stor att immunitet, som uppkommer efter genomgången infektion, skyddar mot annat än den aktuella typen av virus. Poliovaccin innehåller alla tre poliostammarna för att framkalla ett heltäckande skydd.

Inom familjen Picornaviridae finns också ett genus som heter parechovirus. I detta genus ingår humana parechovirus 1-8. Några av dessa typer har under senare år beskrivits kunna orsaka samma kliniska bild som enterovirusinfektioner såsom neonatal sepsisliknande bild och meningit hos barn under 3 år. Rutinmässig diagnostik för dessa agens finns ännu inte uppsatt i Sverige men kan förmedlas efter kontakt med virologiskt laboratorium.

2. 

Smittsamhet och spridning i samhället

Poliovirusinfektioner är i vårt land mycket sällsynta tack vare det mycket framgångsrika vaccinationsprogrammet, som påbörjades för 50 år sedan. Sedan 1990-talets början har endast ett kliniskt fall anmälts (1992) i Sverige. WHO har som mål att utrota polio och man räknar med att polio kommer att vara helt utrotad från världen inom de närmaste 10 – 20 åren. WHO:s Europaregion förklarades fri från polio 2002. Under senaste åren har fall av polio rapporterats från vissa länder i Asien och Afrika. År 2009 räknas Indien, Nigeria, Pakistan och Afganistan som endemiska. Övriga länder ffa i Afrika får importfall.

Andra enterovirustyper förekommer däremot ofta i vårt land. I länder med sämre hygienisk standard är smittspridning med denna typ av infektioner ännu vanligare än hos oss. Smittan är tarmburen och utsöndras med faeces under relativt lång tid. Liksom vid all faekal-oral smitta sker spridning med vatten och födoämnen. Under akutskedet spelar sannolikt även smitta via droppinfektion en viss roll.

I tempererade klimat, t.ex. i vårt land sprids enterovirus framför allt på sensommar - höst, fall kan dock förekomma året runt . Vissa år dominerar enstaka virustyper, som kan få epidemisk spridning. Andra år förekommer en brokig blandning av ett flertal typer samtidigt.

3. 

Klinisk bild

Enterovirusinfektioner (även polio) förlöper hos de flesta individer subkliniskt (uppskattningsvis 75 %) eller med lindriga okarakteristiska symptom (t ex halsont). När enterovirusinfektionen orsakar symptom så är allmänsymptom med feber och övreluftvägssymptom (ÖLI) med eller utan muskelvärk vanligast. Sjukdomsbilder med gastroenterit, bukbesvär, konjunktivit eller makulopapulösa exantem förekommer också.

Vid familjeinsjuknande kan sjukdomsbilden variera avsevärt mellan olika familjemedlemmar, men de flesta är asymptomatiska.

Vissa virustyper framkallar svalginfektion med små diskreta blåsor (herpangina), andra blåsor i mun och på handflator och fotsulor, på spädbarn även i blöjregionen, så kallas ”hand-foot and mouth disease”.

En skattning av hur vanliga olika symptom är hos dem som sjuknar är;

Sjukdomsbilden kan också komma senare vare sig symptom har funnits i akutfasen eller inte (veckor till månader efter exposition). Sjukdomsförloppet kan då vara tvåfasigt med en okarakteristisk allmänpåverkan i första fasen och, efter ett fritt intervall, med efterföljande mer specifika symptom. Serös meningit är vanligast (0.2 -0.5% av de infekterade) och kan orsakas av en mångfald enterovirustyper. I enstaka fall (0.001%) ses även allvarlig encefalit. Myelit/pareser kan förekomma även när det inte rör sig om polio men är mycket sällsynta. Tillstånd med kraftig myalgi över bröstkorgen (Bornholmssjuka, epidemisk myalgi) liksom perimyocardit är välkänt men ovanligt.

En vanlig klinisk bild hos spädbarn är hög feber utan andra symptom och det kan initialt vara svårt att avgöra om det rör sig om en virusinfektion eller en bakteriell sepsis. Enterovirusinfektioner är vanligare hos barn än vuxna. Det är också fler barn som får gastroenteritbild.

I USA uppskattas 1-5 % av befolkningen årligen genomgå en enterovirusinfektion. Motsvarande siffror saknas för Sverige.

4. 

Infektion hos den gravida kvinnan

Det finns inget material som tyder på att gravida kvinnor blir allvarligare sjuka i enterovirusinfektioner än icke gravida. Undantag utgör poliovirusinfektioner; risken för pareser är högre än hos icke gravida.

Sjukdomsbilderna är annars desamma som hos den icke gravida kvinnan, subkliniska eller okarakteriska infektioner är vanliga. Ofta uppmärksammas inte moderns infektion förrän barnet sjuknat.

Symptombilder, som domineras av feber och bukbesvär, kan i synnerhet i senare delen av en graviditet vålla differentialdiagnostiska svårigheter gentemot andra akuta bukåkommor t.ex. placentaavlossning, HELLP syndrom eller blindtarmsinflammation. Bedömningen kan vara svår men är viktig; misstanke på ex.vis blindtarmsinflammation kan föranleda bukoperation med samtidigt kejsarsnitt, vilket är ogynnsamt ur barnets synvinkel (se nedan).

5. 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Någon ökning av fosterskador har inte beskrivits efter mycket omfattande epidemier av vissa typer enterovirus (ex.vis echovirus typ 6 och typ 9).

Nya rapporter visar däremot att intrauterina enterovirusinfektioner sent under graviditet sannolikt ligger bakom enstaka fall av intrauterin fosterdöd.

Möjligen kan det även föreligga ett visst samband mellan vissa enterovirusinfektioner och ökad risk för spontanabort. I en studie undersökte man prover (amnionvätska, fetalt blod, navelsträngsblod, vävnadsprov) tagna pga fosterabnormalitet som givit misstanke om fetal virusinfektion. Patientmaterialet representerades av många olika fosterabnormaliteter varav de vanligaste var icke immunologisk hydrops, intrauterin tillväxthämning, tvilling transfusions syndrom och myokardit. Man undersökte prover från 303 patienter med PCR-teknik och kunde påvisa enterovirus RNA hos 22 av dessa vilket kan tala för att i enstaka fall kan en enterovirusinfektion hos ett foster orsaka en skada.

Under senare år har data framkommit, som tyder på att infektion under graviditet med vissa typer enterovirus kan bidraga till att barnet senare utvecklar diabetes. Sedan de första arbeterna publicerades har det kommit flera nya studier där detta samband både kunnat bekräftas och studier där man inte kunnat påvisa något samband. Fler prospektiva studier behövs.

Infektioner hos barnet överförda från modern strax före, under eller efter partus kan däremot ge svår sjukdom hos barnet. Allvarligast sjuka blir barn, som smittas av en mor, som sjuknar vid eller dagarna före barnets födelse. Hennes antikroppssvar har då inte kommit i gång vid tidpunkten för förlossningen, barnet får då inget passivt skydd. Dessa barn sjuknar inom den första levnadsveckan med svår sepsisliknande bild (pneumoni, myokardit, hepatit, meningo-encefalit). Prematuritet ökar riskerna.

Lindrigare sjukdom eller subklinisk infektion förekommer speciellt om ett fullgånget barn smittas postpartum och sjuknar andra levnadsveckan eller senare.

Enstaka dödsfall inträffar trots intensivvård, annars förefaller det som även svårt sjuka barn klarar sig utan framtida men. Systematiska långtidsuppföljningar är emellertid sparsamma och fall med leverskada liksom senare inlärningssvårigheter, krampsjukdom och spasticitet efter encefalit finns rapporterade. Prematurfödda barn som får enterovirusinfektion i CNS med neurologiska symptom kan löpa risk för periventrikulära cystor och vit hjärnsubstansförlust.

6. 

Överföringsrisk

Vid enterovirusinfektion sprids virus ut i kroppen och når placenta. Överföring till foster kan ske, i synnerhet sent under graviditeten.

Kunskapen om eventuell fosterinverkan vid infektioner under tidig graviditet är ofullständig. Möjligen kan det även föreligga ett visst samband mellan vissa enterovirusinfektioner och ökad risk för spontanabort.

Frånvaro av uppenbara samband talar för att risken för fosterpåverkan vid de flesta av dessa vanliga infektioner är låg.

7. 

Laboratoriemetoder

1. Påvisande av virusnukleinsyra med PCR-teknik- likvor, faeces, svalg, nasofarynx, blåsinnehåll, serum, amnionvätska, placenta.
2. Virusodling-   likvor, faeces, svalg, nasofarynx, blåsinnehåll, 
3. Serologi- endast för bestämning av antikroppsförändring mellan 2 prover.

8. 

Diagnos av moderns infektion

Den okarakteristiska sjukdomsbilden hos modern gör att dessa infektioner kan vara svåra att känna igen. En noggrann genomgång av familje- och omgivningsanamnes är ofta av stort värde: sjukdomsfall med olika symptom såsom exantem, övre luftvägsinfektion, okarakteristiska gastroenteritsymptom, herpangina, Bornholmssjuka, myokardit, meningit inom familjen eller i nära omgivning bör leda tanken till enterovirusinfektion hos den gravida kvinnan.

Om misstanken är väckt kan etiologisk diagnos fastställas genom att påvisa virus i svalgsekret, nasofarynxaspirat och faeces under akutskedet av infektionen. Virus återfinns ofta i likvor, vid blåsformade utslag även i blåsinnehåll.

Analys av enterovirus RNA med PCR teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Ett virusfynd i likvor/svalg/blåsmaterial ger klarast samband med aktuell sjukdom. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn.

Virusodling bör utföras vid positivt fynd i enterovirus-RNA analys. Isolering av virus gör det möjligt att bestämma aktuell virustyp och möjlighet att utreda smittvägar.

Serologiska metoder för diagnostik av moderns infektion kan utföras som kompletterande diagnostik.

9. 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Barnets infektion i neonatalperioden kan förlöpa utan symtom, som lindrig febersjukdom eller måttlig till mycket svår sjukdom med sepsisliknande symptom med eller utan myokardit, leverpåverkan, pneumoni, meningoencefalit.

Vid sepsisliknande bild utan positivt fynd i blododling bör enterovirusinfektion övervägas.

Analys av enterovirus RNA med PCR teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Analys görs på likvor, faeces, svalgsekret, nasofarynxaspirat och serum. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn.

Virusodling kan också utföras på likvor, faeces och svalg. Virusodling bör alltid utföras vid positivt fynd i enterovirus-RNA analys. Isolering av virus gör det möjligt att bestämma aktuell virustyp och möjlighet att utreda smittvägar.

  Intrauterin infektion diagnostiseras genom att påvisa virus RNA med PCR teknik från amnionvätska.

Under akutskedet (främst första veckan efter insjuknande) av en enterovirusinfektion hos en gravid kvinna är smittöverföring till fostret genom amniocentes tänkbar.

10. 

Profylax

Aktiv profylax Poliovaccination har varit mycket framgångsrik (se ovan punkt 2). Under senaste åren har fall av polio rapporterats från vissa länder i Asien och Afrika. Det är därför angeläget att gravida kvinnor (liksom övriga individer), som skall vistas i länder med endemisk poliosmitta har ett fullgott skydd mot polio.

Mot övriga enterovirustyper är framställning av effektivt vaccin möjlig. Det stora antalet sjukdomsframkallande virustyper, som ingår i enterovirusgruppen, samt den ofta oskyldiga karaktären av infektionerna gör dock att sådana vaccin ej prioriterats.

Passiv profylax. Enterovirus spridning ut i kroppen kan förhindras av neutraliserande antikroppar vilket ger en teoretisk möjlighet till passiv profylax.

I verkligheten är det svårt: enterovirus omfattar en mångfald enterovirustyper, standardiserade preparat finns ej att tillgå. Man har i stället försöksvis gett vanligt gammaglobulin i hopp om att förhindra sjukdom.

Immunprofylax till kvinnan är dock vanligen ej möjlig, eftersom smittsituationen som regel ej uppmärksammas i tid. Laboratoriet förfogar inte heller över tillräckligt snabba metoder som kan visa om den gravida kvinnan är mottaglig för den aktuella virussmittan eller är immun från tidigare genomgången infektion.

Exponerade barn t.ex. vid nosokomial smitta har försöksvis givits gammaglobulin (0,15-0,5 mL/kg kroppsvikt i.m.). Rapporter om förmodat gynnsam effekt föreligger men väl utvärderbara prospektiva studier saknas. Intravenöst gammaglobulin har även givits till prematura och sköra barn.

Hygieniska åtgärder Vid utbrott på daghem: skärpt handhygien, för övrigt är som regel ingen åtgärd meningsfull. Lättast igenkänns ex.vis hand-foot-and-mouth disease, just dessa typer drabbar mest barn, vuxna är ofta immuna.

Kvinna med misstänkt eller säkerställd enterovirusinfektion skall isoleras från andra gravida kvinnor och nyfödda. Om modern insjuknat inom de sista veckorna före förlossningen bör man vara medveten om risken för intrauterin/perinatal infektion hos barnet och vara observant vad gäller symtom.
Om medicinska skäl finns för sjukhusvåd bör mor och barn isoleras tillsammans på eget rum med egen toalett på infektionsklinik eller barnavdelning. Barnet får ammas.

Vid utbrott bland barn på neonatal- eller intensivvårdsavdelning är risken för nosokomial spridning stor. Misstanke på enteroviros (smittsam "sepsis", en del barn kan även få exantem) hos ett eller flera barn bör föranleda omedelbar provtagning. Basala hygienrutiner är av största vikt såväl för mor som personal.

Om barnets tillstånd kräver intensivvård skall det isoleras från övriga barn genom vård i eget rum och noggrann följsamhet till basala hygienrutiner är viktig. Kohortvård rekommenderas Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras

11. 

Terapi

Antiviral terapi finns ännu inte registrerad. I slutet av 1990-talet upptäcktes i USA en substans med god antiviral effekt mot picornavirus som fick namnet Pleconaril. Preparatet har sedan dess varit under utprövning för såväl enterovirus- som rhinovirusinfektioner men har hittills inte blivit godkänt av FDA och finns därmed inte registrerat. Pleconaril har vid enstaka fall av mycket svår neonatal infektion använts som licenspreparat i några länder. Då inga placebo-kontroller har funnits vid dessa behandlingssituationer är den positiva effekten svår att utvärdera men det har inte heller rapporterats om några svåra biverkningar. En fas-II dubbelblind, placebokontrollerad studie för behandling av neonatal enterovirus sepsis pågår dock i USA.

Intravenöst immunglobulin (750 mg/kg kroppsvikt) har givits till barn med neonatal enterovirusinfektion inom de två första levnadsveckorna. Hög neutraliserande aktivitet mot infekterande enterovirustyp minskar snabbt virusförökningen. Preparat standardiserade med avseende på neutraliserande antikroppsaktivitet mot de vanligaste enterovirustyperna finns dock ännu ej att tillgå.

12. 

Svenska erfarenheter

Neonatal enterovirusinfektioner med risk för svår sjukdom är ett väl omvittnat problem. Trots intensivvård inträffar enstaka dödsfall.

I det löpande diagnostiska arbetet har en mångfald enterovirustyper identifierats som orsak till neonatala infektioner, antalet varierar år från år.

De flesta utbrott inträffar under sensommar- höst men neonatala epidemier har förekommit även vintertid. Från Virologiska Avdelningen i Malmö rapporterades fyra fall av allvarlig neonatal enterovirusinfektion inom ett halvår: två i augusti, ett i september och ett i januari nästkommande år, alla orsakade av skilda enterovirustyper. Alla fyra kvinnorna förlöstes med kejsarsnitt på grund av oklara bukbesvär och misstanke på placentaavlossning, som dock endast förelåg i ett av fallen. Samtliga fyra barn blev svårt sjuka, tre av barnen överlevde och utvecklas normalt. Prematuritet och sectioförlossning under akutskedet av moderns infektion bidrog sannolikt till barnens svåra sjukdom.

Tillförlitlig statistik över antalet fall finns inte eftersom man måste räkna med en avsevärd underdiagnostik på grund av ensidig inriktning på bakteriella infektioner, som kräver antibiotika behandling.

Ett mer systematisk utnyttjande av enterovirusdiagnostik för handläggning av såväl infektion hos den höggravida kvinnan som de nyfödda har visat sig vara av stort värde. Diagnostiken har genom introduktion av de molekylärvirologiska metoderna avsevärt snabbats upp och känsligheten ökat.

En utvidgad diagnostik skulle även ge mer adekvat underlag för att bedöma långtidsprognosen hos barn med sjukdomsbilder orsakade av skilda enterovirustyper. Systematiska studier saknas men enligt hittillsvarande erfarenhet från Stockholm har även svårt sjuka barn - liksom de överlevande barnen i Malmö - på kort sikt klarat sig utan men. Detta stämmer också med efteruppföljning av barn med neonatal coxsackie A14 meningit.

Den tidiga hemgång, som nu praktiseras, bör minska risken för nosokomiala infektioner på BB avdelningar. Dock finns, liksom tidigare, en smittrisk från syskon och andra anhöriga i hemmet.

13. 

Handläggning

All personal inom mödravård, förlossningsvård, perinatalvård bör göras medvetna om riskerna med enterovirus infektioner med stor benägenhet för nosokomiala infektioner. BB avdelningarna bör varskos när epidemisk spridning av enterovirusinfektioner konstateras i samhället. Årstiderna är vanligen, men inte uteslutande, sensommar-höst. Infektionsläkare och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet kan ge information om epidemiläget.

Modern

• Gravid kvinna med symtom såsom feber, muskelvärk, nackstelhet, huvudvärk, okarakteristiska gastroenterisymptom, utslag, blåsor i mun eller händer-fötter:

- tag prov för enterovirusdiagnostik (svalgprov, nasofarynxaspirat, faecesprov /alternativ rektalsvabb, likvor, blåsinnehåll, serumprov).

• Gravid kvinna med mer "allmänna viros symptom", penetrera epidemiologin, om fall med ovanstående enterovirus-misstänkta symptom uppträtt i den nära omgivningen eller trakten:

- tag i så fall prov för enterovirosdiagnostik (se ovan).

Provtagning på vidare indikationer ju närmare förlossningen insjuknandet inträffar.

• Vid konstaterad enterovirusinfektion med insjuknande inom 6 veckor före beräknad förlossning:

- kontrollera att patienten gör sig av med smittan före förlossningen: upprepa provtagning från faeces en gång per vecka.

• Kvinna med oklara bukbesvär i slutet av graviditeten:

- fråga patienten om hon själv haft misstänkta enterovirusinfektionssymptom (se ovan).
- eller om sådana fall uppträtt i omgivningen.

Rådgör med infektionsläkare, smittskyddsenheten och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning och analysgång.

Ett kejsarsnitt under akutskedet av en enterovirusinfektion kan bidra till svår sjukdom hos barnet om kejsarsnittet medför att barnet föds tidigare än vid en vaginal förlossning. Den tidigarelagda förlossningen kan då innebära att maternellt producerade antikroppar ej hinner bildas och gå över till barnet.

• Kvinna med säkerställd eller starkt misstänkt enterovirusinfektion under den sista månaden som inkommer för förlossning:

- Isoleras tillsammans med barnet. Egen toalett
- Barnet får ammas
- Noggrann handhygien för modern och personalen

Barn

• Barn med misstanke på enterovirusinfektion-tag likvor, serum, faeces, svalgprov, nasofarynxaspirat för enterovirusdiagnostik:

- Isolera mor och barn. Skärpt handhygien hos mor och personal
- Efterhör sjukdomssymptom hos modern eller i barnets nära omgivning
- Rådgör med klinisk virolog vid regionalt viruslaboratorium, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning - diagnostik

•   Om spridning sker till andra barn:

- Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras
- Om flertal fall inträffar kan intagningsstopp övervägas.
- Om flera fall inträffar på en neonatalvårdsavdelning kan det bli aktuellt med kohortvård, där speciell personal sköter de smittade barnen medan friska barn tas om hand av en annan personalgrupp
- Provtagning för enterovirusdiagnostik på vida indikationer

Intrauterin fosterdöd-placenta och eventuellt fosterorgan (myocard, lever, hjärna) undersöks för enterovirus.

14. 

Referenser

1. Cherry JD. Enterovirus and Parechovirus infections. 2006. In: Remington JS. Klein JO, Wilson CB, Baker CJ eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 6th ed.  pp 784-822. Elsevier Saunders, Philadelphia.
2. Tebruegge M, Curtis N. Enterovirus infections in neonates. Seminars in fetal and neonatal medicine 2009;14(4):222-7.
3. Abzug MJ, Levin MJ, Rotbart HA. Profile of enterovirus disease in the first two weeks of life. Pediatr Infect Dis J 1993;12:820-4
4. Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, van Loon AM, Kaan J, Galama JMD, Gerards LJ, Fleer A. Epidemiological survey of neonatal non-polio enterovirus infection in the Netherlands. J Med Virol 2002;66:241-245
5. Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, van Loon TM.Clinical and epidemiologic characteristics of viral infections in a neonatal intensive care unit during a 12-year period. Pediatr Infect Dis J 2005;24:901-4
6. Silva PA, Stark K, Mockenhaupt FP, Reither K, Weitzel T, Ignatius R, Saad E, Seidu-Korkor A, Bienzle U, Schreier,E. Molecular characterization of enteric viral agents from children in northern region of Ghana. J Med Virol 2008;80:1790-8.
7. Chung J-Y, Han TH, KIM SW, Hwang E-S. Respiratory picornavirus infections in Korean children with lower respiratory tract infections. Scand J Infect Dis 2007;39:250-4.
8. Dommergues M, Petitjean J, Aubry MC, Delezoide AL, Narcy F, Fallet-Bianco C, Freymuth F, Dumez Y, Lebon P. Fetal enteroviral infection with cerebral ventriculomegaly and cardiomyopathy. Fetal Diagn Ther 1994;9:77-8
9. Verma NA, Zheng XT, Harris MU, Cadichon SB, Melin-Aldana H, Khetsuriani N, Oberste SM, Shulman ST. Outbreak of life-threatening coxsackievirus B1 myocarditis in neonates. Clin Infect Dis 2009;49:759-63.
10. Van den Veyver IB, Ni J, Bowles N, Carpenter RJ Jr, Weiner CP, Yankowitz J, Moise KJ Jr, Henderson J, Towbin JA. Detection of intrauterine viral infection using the polymerase chain reaction. Mol Genet Metab 1998;63:85-95
11. Petrikovsky BM, Lipson SM, Kaplan MH. Viral studies on amniotic fluid from fetuses with and without abnormalities detected by prenatal sonography. J Reprod Med 2003;48:230-2
12. Konstantinidou A, Amninos H, Spanakis N, Kotsiakis X, Syridou G, Tsakris A, Patsouris E. Transplacental infection of coxsackievirus B3. Pathological findings in the fetus. J Med Virol 2007;79:754-7.
13. Axelsson C, Bondestam K, Frisk G, Bergstrom S, Diderholm H. Coxsackie B virus infections in women with miscarriage. J Med Virol 1993;39:282-5
14. Chow KC, Lee CC, Lin TY, Shen WC, Wang JH, Peng CT, Lee CC. Congenital enterovirus 71 infection: A case study with virology and immunohistochemistry. Clin Infect Dis 2000;31:509-12.
15. Dahlquist G, Ivarsson S, Lindberg B,Forsgren M.Maternal enteroviral infection during pregnancy as a risk factor for childhood IDDM: a population based case-control study. Diabetes 1995;44:408-13.
16. Dahlquist G, Frisk G, Ivarsson SA, Svanberg L, Forsgren M, Diderholm H. Indications that maternal coxsackie B virus infection during pregnancy is a risk factor for childhood-onset IDDM. Diabetologia 1995; 38:1371-73.
17. Elving M, Svensson J, Oikarinen S, Jonsson B, Olofsson P, Sundkvist G, Lindberg B, Lernmark Å, Hyöty H, Ivarsson S-A. Maternal enterovirus infection during pregnancy as a risk factor in offspring diagnosed with type 1 diabetes between 15 and 30 years of age. Exp Diabetes Res 2008;2008: 271958
18. Hyöty H, HiltunenM, Knip M et al. A prospective study of the role of coxsackie B and other enterovirus infections in the pathogenesis of IDDM. Childhood diabetes in Finland (DiMe) Study. Diabetes 1995;44:652-57.
19. Fuchtenbusch M, Irnstetter A, Jager G, Ziegler AG. No evidence for an association of coxsackie virus infection during pregnancy and early childhood with development of islet autoantibodies in offspring of mothers or fathers with type 1 diabetes.J Autoimmun 2001;17:333-40.
20. Viskari HR, Roivainen M, Reunanen A et al.Maternal first-trimester enterovirus infection and future risk of type 1 diabetes in the exposed fetus. Diabetes 2002;51:2568-71.
21. Dahlquist G, Forsberg J, Hagenfeldt L, Boman J, Juto P. Increased prevalence of enteroviral RNA in blood spots from newborn children who later developed type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:285-6.
22. Baker RC, Kummer AW, Schultz JR, Ho M, Gonzalez del Rey J. Neurodevelopmental outcome of infants with viral meningitis in the first three months of life. Clin Pediatr 1996;35:295-301
23. Sauerbrei A, Glück B, Jung K, Bittrich H, Wutzler P. Congenital skin lesions caused by intrauterine infection with coxsackievirus B3. Infection 2000;28:326-8.
24. Wang SM, Liu CC, Yang YJ, Lin CH, Wang JR. Fatal coxsackievirus B infection in early infancy characterized by fulminant hepatitis. J Infect 1998;37:270-3.
25. Tang JW, Bendig JW, Ossuetta I. Vertical transmission of human echovirus 11 at the time of Bornholm disease in late pregnancy. Pediatr Infect Dis J 2005;24:88-9
26. Chen JH, Chiu NC, Chang JH, Huang FY, Wu KB, Lin TL. A neonatal echovirus 11 outbreak in an obstetric clinic. J Microbiol Immunol Infect 2005;38:332-7.
27. Rittichier KR, Bryan PA, Bassett KE, Taggart EW, Enriquez FR, Hillyard DR, Byington CL. Diagnosis and outcomes of enterovirus infections in young infants. Pediatr Infect Dis J 2005;24:546-50
28. Ahmed A, Brito F, Goto C, Hickey SM, Olsen KD, Trujillo M, McCracken GH Jr. Clinical utility of the polymerase chain reaction for diagnosis of enteroviral meningitis in infancy. J Pediatr 1997;131:393-7
29. Rotbart HA, Ahmed A, Hickey S, Dagan R, McCracken GH Jr, Whitley RJ, Modlin JF, Cascino M, O"Connell JF, Menegus MA, Blum D. Diagnosis of enterovirus infection by polymerase chain reaction of multiple specimen types. Pediatr Infect Dis J 1997;16:409-11
30. Lapinleimu K, Kaski U. An outbreak caused by coxsackievirus B5 among newborn infants. Scand J Infect Dis 1987;4:27-30
31. Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, Levin MJ, Rotbart HA. Neonatal enterovirus infection: virology, serology, and effects of intravenous immune globulin. Clin Infect Dis 1995;20:1201-6
32. Nagington J, Gandy G, Walker J and Gray JJ. Use of normal immunoglobuline in an echovirus 11 outbreak in a special-care baby unit. Lancet 1983;ii:443-6
33. Pasic S, JanKovic B, Abinun M, Kanjuh B. Intravenous immunglobulin prophylaxis in an echovirus 6 and echovirus 4 outbreak. Pediatr Infect Dis J 1997;16:718-9.
34. Galama JMD, Vogels MTE, Jansen GH, Gielen M, Haessen FWA. Antibodies against enteroviruses in intravenous Ig preparations; Great variation in titres and poor correlation with the incidence of circulating serotypes. J Med Virol 1997;53:273-6.
35. Kearns GL, Bradley JS, Jacobs RF, Capparelli EV, James LP, Johnson KM, Abdel-Rahman SM and The pediatric pharmacology research unit network. Single dose pharmacokinetics of pleconaril in neonates. Pediatr Infect Dis J 2000;19:833-9.
36. Aradottir E, Alonso EM, Shulman ST. Severe neonatal enteroviral hepatitis treated with pleconaril. Pediatr Infect Dis J 2001;20:457-9 Läs abstrakt (Pub Med)
37. Abzug MJ. Presentation, diagnosis and management of infections in neonates. Pedriatr Drugs 2004;6(1): 1-10.
38. Bauer S, Gottesman G, Sirota L, Limanovitz I, Ashkenazi S, Levi I. Severe coxsackie virus B infection in preterm newborns treated with pleconaril. Eur J Pediatr 2002; 161: 491-3.
39. Bryant PA, Tingay D, Dargaville PA, Starr M, Curtis N. Neonatal coxsackie B virus infection - a treatable disease? Eur J Pediatr 2004;163: 223-8.
40. Webster AD. Pleconaril- an advance in the treatment of enteroviral infection in immuno-compromised patients. Review. J Clin Virol 2005;32:1-6.
41. Rentz AC, Libbey JE, Fujinami RS, Whitby FG, Byington CL. Investigation of treatment failure in neonatal echovirus 7 infection. Pediatr Infect Dis J 2006;25:259-62
42. Jantausch BA, Luban NL, Duffy L, et al. Maternal plasma transfusion in the treatment of disseminated neonatal echovirus 11 infection. Pediatr infect Dis J 1995; 14: 154-5
43. Eilard T, Kyllerman M, Wennerblom I, Eeg-Olofsson O, Lycke E. An outbreeak of coxsackie virus type B 2 among neonates in an obstetrical ward. Acta Paediatr Scand 1974;63:103-7
44. Andersson G, Andreas B, Aronsson S, Cervin T, Jeansson S, Johansson T, Nordenfelt E, Svenningsen N. Epidemiska virusinfektioner på nyföddhetsavdelning. Läkartidningen 1981;78:1085-7
45. Helin I, Widell A, Borulf S, Walder M, Ulmsten U. Outbreak of coxsackievirus A-14 meningitis among newborns in a maternity hospital ward. Acta Paediatr Scand 1987; 76:234-8
46. Austin BJ, Croxson MC, Powell KFP, Grunn TR. the successful containment of coxsackie B4 infection in a neonatal unit. J Pediatr Child Health 1999;35:102-4
47. Kusuhara K, Saito M, Sasaki Y, Hikino S, Taguchi T, Suita S, Hayashi J, Wakatsuki K, Hara T. An echovirus type 18 outbreak in a neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008;167:587-9.