Tillbaka

Info för hälso-och sjukvården

  1. Antibiotika under graviditet
  2. Bakteriell vaginos
  3. Borrelia infektion
  4. Candida
  5. Covid-19
  6. Cytomegalovirus (CMV)
  7. Enterovirus
  8. Gonorré
  9. Grupp A Streptokocker (GAS)
  10. Grupp B Streptokocker (GBS)
  11. Hepatit A
  12. Hepatit B
  13. Hepatit C
  14. Hepatit D
  15. Hepatit E
  16. Herpes simplex
  17. HIV
  18. HPV-infektion (Humant Papillom Virus)
  19. Infektionsscreening av gravida kvinnor
  20. Influensa
  21. Klamydia
  22. Listeria
  23. Malaria
  24. Mässling (Morbilli)
  25. Tarmparasiter
  26. Parvovirus B19V
  27. Pertussis (Kikhosta)
  28. Rubella (Röda Hund)
  29. Salmonella
  30. Syfilis (Lues)
  31. TBE (Tick borne encephalitis)
  32. Toxoplasma-infektion
  33. Vaccinationer
  34. Varicella Zoster (Vattkoppor)
  35. Tuberkulos (TBC)
  36. Zikavirus
Tillbaka

Antibiotika under graviditet

Docent Torsten Sandberg, Överläkare, Infektionskliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg

Docent Lars Ladfors, Överläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg


Redaktör Karin Petersson

Principer för antibiotikabehandling med särskild hänsyn till gravida kvinnor

När antibiotika förskrivs till gravida eftersträvas adekvat behandling av infektionen samtidigt som fostret inte utsätts för onödiga risker. Hänsyn tas till läkemedlens förändrade farmakokinetik under graviditet, deras potentiella toxicitet och teratogena effekter. De flesta antibiotika passerar placenta och exponerar fostret i varierande grad. Många preparat har använts i decennier utan att fosterskadande effekter rapporterats och kan således med stor säkerhet ges till gravida kvinnor. Exempel på sådana antibiotika är penicilliner och cefalosporiner. Grundprincipen är att bakteriella infektioner behandlas på likartat sätt oavsett om patienten är gravid eller ej med undantag för vissa antibiotika, som bör undvikas helt eller delvis under graviditet.
 

 

Vid ställningstagande till antibiotikabehandling bör följande överväganden göras:

 

o   är diagnosen korrekt, dvs. föreligger en infektion?

o   orsakas infektionen av bakterier?

o   hur ser förväntat antibakteriellt spektrum ut?

o   när bör odling med resistensbestämning göras?

o   vad är lämpligt antibiotikaval vid empirisk terapi?

 

Observera! När odlingsprov tas från gravida kvinnor är det särskilt viktigt med relevanta remissuppgifter.
 

 

Resistenta bakterier ökar både i samhället och inom vården. Särskilt ökar förekomsten av multiresistenta ESBL-producerande E. coli vid urinvägsinfektion och MRSA vid hud- och mjukdelsinfektioner. Var därför frikostig med odlingsprov från misstänkta infektionslokaler innan antibiotikabehandling påbörjas. Blododla patienter som läggs in eller redan vårdas på sjukhus och som har feber och misstänkt infektion.
 

 

Ange alltid på remissen:

 

o   varifrån och hur provet tagits

o   att patienten är gravid (så att isolerad bakterie testas mot antibiotika som kan ges under graviditet)

o   vilket antibiotikum patienten eventuellt redan behandlas med

o   eventuell antibiotikaallergi

o   misstänkt diagnos eller kliniska symptom

 

 

 

Resistensbestämning

En bakteries känslighet för ett visst antibiotikum mäts som den lägsta koncentration av preparatet som förhindrar bakteriens tillväxt, vilket uttrycks som MIC (Minimum Inhibitory Concentration). Svaret på resistensbestämningen är baserat på MIC och anges som S, I eller R.
 

o   S - Känslig: bakterien är känslig om preparatet ges i normal dosering
 

o   I -  Känslig vid ökad exponering: bakterien är känslig vid ökad antibiotikaexponering genom ändrad dosering/administrationssätt eller genom att preparatet koncentreras i infektionshärden
 

o   R – Resistent: behandling med preparatet förväntas inte ge klinisk effekt

 

Akut cystit eller asymtomatisk bakteriuri orsakad av bakterier som klassificeras som I för ett antibiotikum betraktas som behandlingsbar i normal dosering på grund av de höga koncentrationer av antibiotika som uppnås i blåsurinen.

 

 

Dosering av antibiotika

Beta-laktam antibiotika (penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer) har en koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt som är långsam för penicilliner och cefalosporiner men relativt snabb för karbapenemer. Det innebär att den tid som den fria, icke-proteinbundna, serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC-värde har betydelse för behandlingseffekten.

 

Tiden över MIC bör överstiga 50% av doseringsintervallet. Vid allvarliga infektioner, särskilt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar, bör tiden över MIC sannolikt uppgå till 60-70%. För att uppnå detta mål eftersträvas en frekvent dosering av preparatet, som kan ges i normal dos. För antibiotika med lång halveringstid kan dock doseringen vara glesare.

 

Aminoglykosider och kinoloner utövar däremot en snabb, koncentrationsberoende bakterieavdödning, vilket innebär att de kan ges i hög dos med relativt långt doseringsintervall. Detta möjliggör dosering av aminoglykosider en gång per dygn.

 

Hos gravida kvinnor uppnås koncentrationer av antibiotika i serum som endast är c:a 50% av dem hos icke-gravida. Detta gäller särskilt för antibiotika som utsöndras via njurarna, som t ex penicilliner och cefalosporiner. Orsaken är sannolikt en ökad plasmavolym och ökad clearance via njurarna, som kan uppträda redan tidigt under graviditeten.

 

Vid behandling av allvarliga infektioner hos gravida kvinnor bör således inte enbart antalet doser ökas utan även den enskilda dosen av penicilliner och cefalosporiner höjas.

 

 

 

Behandling av vissa infektioner under graviditeten och kring partus

Akut cystit

 

o   Urinodling med resistensbestämning + U-LPK + U-nitrit
 

o   Förstahandsalternativ: nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dygn eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dygn
 

o   Andrahandsalternativ: cefadroxil 500 mg x 2 i 5 dygn
 

o   Under 2:a och 3:e trimestern och efter resistensbestämning kan man överväga trimetoprim 160 mg x 2 i 3 dygn
 

o   Urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling
 

 

Asymtomatisk bakteriuri (ABU)

 

o   Definition: fynd av ≥10bakteriekolonier/ml urin av en bakterieart i två urinprov lämnade med några dagars intervall i frånvaro av symtom från urinvägarna. Obs! Om diagnosen baseras på ett urinprov är risken för överdiagnostik och onödig antibiotikabehandling stor.
 

o   Streptokocker grupp B (GBS) i urinen behöver inte behandlas men föranleder alltid antibiotikaprofylax under förlossningen
 

o   Terapi som vid akut cystit
 

o   Urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling


 

Febril UVI (akut pyelonefrit)

 

o   Urinodling med resistensbestämning + U-LPK + U-nitrit
 

o   Blododling x 2 på sjukhus
 

o   Parenteral terapi: inj cefotaxim 1 g x 4 iv
 

o   Peroral terapi:
Förstahandsalternativ: ceftibuten 400 mg x 2 (licensläkemedel) eller
cefixim 400 mg x 2 (licensläkemedel)
Andrahandsalternativ: efter resistensbestämning trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg x 2 (endast under 2:a trimestern) eller ciprofloxacin 500 mg x 2
 

o   Behandlingstid: 10 dygn
 

o   Urinodling och klinisk kontroll 1-2 veckor efter avslutad behandling


 

Profylax mot UVI

 

o   Indikation: efter behandling av akut pyelonefrit. Kan övervägas efter den andra cystit- eller ABU-episoden
 

o   Preparatval: nitrofurantoin 50 mg till natten eller cefadroxil 500 mg till natten
 

o   Behandlingstid: återstoden av graviditeten

 

Pneumoni

 

o   Sputumodling, blododling x 2 på sjukhus. PCR mykoplasma på svalgsekret samt pneumokock- och legionellaantigen i urin kan övervägas.
 

o   Parenteral terapi:
Förstahandsalternativ: inj bensylpenicillin 3g x 4 iv
Andrahandsalternativ: inf Abboticin 1g x 3 iv vid misstänkt mykoplasma- eller legionellainfektion (under 1:a trimestern ges istället inf Doxyferm 200 mg x 1 första dygnet, därefter 100 mg x 1)
Svår pneumoni: inj cefotaxim 2 g x 4 iv + inf Doxyferm (1:a trimestern) alternativt inf Abboticin (2:a och 3:e trimestern) med dosering enligt ovan
 

o   Peroral terapi:
Förstahandsalternativ: fenoximetylpenicillin 2 g x 4
Andrahandsalternativ: Ery-Max 250 mg 2 x 2 eller Abboticin novum 500 mg 2 x 2 (2:a och 3:e trimestern) alternativt Doxyferm 200 mg x 1 första dygnet, därefter 100 mg x 1 (1:a trimestern)
 

o   Behandlingstid: 7 dygn (10 dygn vid legionellapneumoni)


 

Sepsis med okänt fokus

 

o   Blododling x 2 + odlingsprov från relevanta lokaler
 

o   Parenteral terapi: inj cefotaxim 2 g x 4 iv.
 

o   Vid misstänkt anaerob infektion tillägg av inf klindamycin 600 mg x 3 iv eller monoterapi med inj meropenem 1 g x 4 iv eller inj piperacillin/tazobaktam 4 g x 4 iv


 

Intraamnioninfektion

 

o   Före graviditetsvecka 34+0: viktigt att även täcka in mykoplasma och ureaplasma
 

o   Terapi: inj cefotaxim 1 g x 4 iv + inf Azitromax 500 mg x 1 iv i 2 dygn, därefter cefradroxil 1 g x 2 + azitromycin 250 mg x 1 po i ytterligare 5 dygn. Vid stark misstanke om anaerob infektion ersätts inj cefotaxim av inj meropenem 1 g x 4 iv eller inj piperacillin/tazobaktam 4 g x 4 iv
 

o   Graviditetsvecka ≥ 34+0: inj cefotaxim 1 g x 4 iv i 2 dygn, därefter cefradroxil 1 g x 2 po i 5 dygn


 

Postpartum endometrit

 

o   Terapi: initialt inj cefotaxim 1 g x 3 iv + Flagyl 400 mg x 3 po därefter cefadroxil 1 g x 2 + Flagyl 400 mg x 3 po
 

o   Behandlingstid: 5-10 dygn


 

Profylax vid sectio

 

o   Inj cefuroxim 1,5 g iv som engångsdos
 

o   Vid cefalosporinallergi eller anafylaktisk reaktion mot penicillin ges inf klindamycin 600 mg iv som engångsdos
 

 

Profylax  vid analsfinkterruptur
 

Den vetenskapliga evidensen för nyttan av antibiotikaprofylax vid analsfinkterruptur i samband med partus är bristfällig. I allmänhet rekommenderas profylax vid allvarlig sfinkterskada grad 4 med lesion av rektalslemhinnan, t. ex.
 

Inj  cefuroxim 1,5 g iv + inf metronidazol 1,5 g iv som engångsdos

 

Tabell över olika antibiotika och om de kan ges under olika delar av graviditeten (om inte särskilda skäl föreligger)

 

Antibiotikum 1:a trimestern 2:a trimestern 3:e trimestern
               
Aminoglykosider1 Nej   Nej   Nej  
               
Cefalosporiner Ja   Ja   Ja  
               
Daptomycin2 Ja   Ja   Ja  
               
Fusidinsyra Ja   Ja   Nej  
               
Fosfomycin3 Nej   Ja   Ja  
               
Karbapenemer4 Ja   Ja   Ja  
               
Kinoloner5 Ja   Ja   Ja  
               
Klindamycin Ja   Ja   Ja  
               
Kolistin6   Ja   Ja   Ja  
               
Linezolid   Nej   Nej   Nej  
               
Makrolider7 Nej   Ja   Ja  
               
Metronidazol Ja   Ja   Ja  
               
Nitrofurantoin8 Ja   Ja   Ja  
               
Penicilliner9 Ja   Ja   Ja  
               
Teikoplanin10 Ja   Ja   Ja  
               
Tetracykliner Ja   Nej   Nej  
               
Tigecyklin   Nej   Nej   Nej  
               
Tinidazol   Nej   Nej   Nej  
               
Trimetoprim Nej   Ja   Ja  
               
Trimetoprim/ Nej   Ja   Nej  
sulfametoxazol            
               
Vancomycin Ja   Ja   Ja  
               

 

Kommentar

 

1) Vid behandling med äldre aminoglykosider, som t ex streptomycin, finns beskrivet skada på fostrets hörselnerv med åtföljande dövhet. Inget fall av medfödd hörselskada är känt efter behandling med nu godkända aminoglykosider. Preparaten bör dock undvikas under senare delen av graviditeten. Vid behandling av allvarlig infektion hos gravida, t ex första dygnet vid septisk chock och vid bakteriell endokardit, kan indikation finnas för aminoglykosider. I dessa fall bör diskussion ske med infektionsspecialist.
 

2) Erfarenhet under graviditet saknas.
 

3) Fosfomycin (licensläkemedel) kan användas för behandling av akut cystit särskilt när infektionen orsakas av multiresistenta ESBL-producerande E.coli eller Klebsiella och andra antibiotikaalternativ saknas. Doseringen är 3g (en dospåse) som engångsdos. Bör undvikas under 1:a trimestern p.g.a. begränsad erfarenhet.
 

4) Karbapenemer har brett antibakteriellt spektrum inkluderande aeroba och anaeroba, Gram-positiva och Gram-negativa bakterier. Även om erfarenheten av dessa preparat under graviditet är begränsad så torde de kunna användas för behandling av svår intraabdominell eller gynekologisk infektion med anaerobt inslag.
 

5) Ökad risk för teratogen effekt finns inte rapporterad när kinoloner getts under tidig graviditet. Kinoloner kan övervägas om alternativ saknas.
 

6) Erfarenhet under graviditet saknas.
 

7) Erytromycin bör ej förskrivas till gravida kvinnor under första trimestern på grund av ökad risk för hjärtkärlmissbildning hos fostret. Samma grad av försiktighet rekommenderas även för övriga makrolider.
 

8) Det är kontraindicerat att ge nitrofurantoin till kvinnor med brist på enzymet G-6PD p.g.a. risk för hemolytisk anemi. En fransk fallrapport beskriver hemolys hos ett nyfött barn när behandling gavs med nitrofurantoin några veckor före partus. Sambandet är svagt enligt Janusinfo. I Sverige finns inget rapporterat fall av hemolys hos nyfödda orsakat av nitrofurantoin.
 

9) Pivmecillinam: med de korta behandlingskurer på 5 dygn som rekommenderas finns ingen risk för symtomgivande pivalinsyrautlöst karnitinbrist hos det nyfödda barnet när pivmecillinam ges i slutet av graviditeten.
 

Amoxicillin/klavulansyra: erfarenhet av klavulansyra under graviditet är relativt begränsad. Bör därför användas med viss återhållsamhet.
 

Piperacillin/tazobaktam: erfarenhet av tazobaktam under graviditet saknas. Fosterskadande effekt är dock inte sannolik.
 

10) Erfarenhet under graviditet saknas.

 

 

Antibiotika som bör undvikas under amningsperioden

 

Antibiotikum Kommentar                
                       
Fusidinsyra  Amning avrådes                
                       
Klindamycin Passerar över till bröstmjölk i hög grad. Något ökad risk för diarré hos ammade barn.  
                       
Kinoloner Amning avrådes                
                       
Kolistin   Passerar över till bröstmjölk i hög grad. Resorberas inte i barnets tarm      
                       
Linezolid   Amning avrådes                
                       
Metronidazol Passerar över till bröstmjölk i hög grad. Något ökad risk för diarré hos ammade barn.  
                       
Nitrofurantoin Ej vid amning av barn yngre än 1 månad            
                       
Teikoplanin Dokumentation om övergång till bröstmjölk saknas. Resorberas inte i barnets tarm    
                       
Tetracykliner Passerar över till bröstmjölk i hög grad. Låg resorption i barnets tarm      
                       
Tigecyklin Dokumentation om övergång till bröstmjölk saknas. Sannolikt låg risk för resorption i barnets tarm
                       
Tinidazol   Amning avrådes                
                       
Trimetoprim/ Amning avrådes av prematurer, vid hyperbilirubinemi eller brist på enzymet G-6PD   
sulfametoxazol p.g.a. risk för kärnikterus orsakad av sulfametoxazol        
                       
Vancomycin Passerar över till bröstmjölk vid i.v. behandling. Resorberas inte i barnets tarm.    
                       
                       

Referenser

Antibiotika under graviditet och amning. www.janusinfo.se

Antibiotikabehandling under graviditet. Information från Läkemedelsverket. 2006;17(3):12-15.

Läkemedelsbehandling av urinvägsinfektioner i öppenvård - behandlingsrekommendation: Information från Läkemedelsverket 2017;28(5):21-36.

Philipson A. The use of antibiotics in pregnancy. J Antimicrob Chemother 1983;12:101-2.

Sökord:
Uppdaterad: 2021-02-08

Tillbaka

Bakteriell vaginos

P-G Larsson, Överläkare kvinnokliniken SKAS, Skövde, Adj Professor vid Kvinnokliniken IKE Linköpings Universitet.

Redaktör Karin Petersson

Agens

Vid Bakteriell vaginos (BV) är koncentrationen av anaeroba bakterier i vagina 1.000-10.000 gånger högre än normalt samtidigt som det föreligger en kraftig minskning av den normala laktobacillfloran. Gardnerella vaginalis, mycoplasma, Bacteroides spp och Mobiluncus spp har inte visat sig ensamma kunna ge bakteriell vaginos och dessa bakterier kan även påvisas i små mängder hos kvinnor som ej har BV. Om orsaken till BV är att finna i en förändrad vaginal ekologi eller om BV skall räknas som en infektionssjukdom är omtvistat, men mycket talar dock för det senare.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

En del studier talar för att BV är en sexuellt överförd sjukdom. Prevalensen av BV är på STD-mottagningar och abortmottagningar ca 20%. Hos kvinnor som söker på mödravårdscentraler finner man en prevalens på 10% och vid gynekologisk hälsokontroll knappt 5-10%. Denna skillnad i prevalens mellan olika patientgrupper motsvarar den man finner för sexuellt överförda sjukdomar, vilket stödjer, men inte är något bevis, för antagandet att BV är sexuellt överförbart. Förekomsten av BV har i några studier även kunnat relateras till antalet samlag förutom till antalet sexpartners.

 

Klinisk bild

Det vanligaste symtomet som sammankopplas med BV hos icke gravida kvinnor är illaluktande flytning. Lukten av skämd fisk är det mest påtagliga medan flytningen är i regel inte ökad (till volym) eller förändrad i färg. Vid kraftig infektion kan även klåda och sveda förekomma. Många kvinnor har haft besvär en längre tid och kan därför ha vant sig vid den påträngande lukten utan att söka för den. Andra kvinnor märker lukten när flytningen alkaliseras och flyktiga illaluktande aminer frigörs vilket sker vid pH-förhöjning i samband med samlag eller menstruation.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Vid graviditet ökar i regel mängden flytning. Kvinnor som har haft en symtomfattig BV kan, i samband graviditet, uppleva att lukten blir mer framträdande. Detta kan vara en förklaring till att en del kvinnor söker för sin illaluktande flytning först när de blivit gravida. BV har i flera studier kopplats till förtidsbörd. Definitionen av förtidsbörd är förlossning före graviditetsvecka 37+0. Orsaken till förtidsbörd är multifaktoriell.
 

Ungefär 1/5 av all förtidsbörd hänger samman med flerbörd, missbildningar eller intrauterin fosterdöd och lika många beror på att obstetrikern tvingas förlösa patienten pga fetala eller maternella komplikationer (iatrogen förtidsbörd). I nästan 60% av all förtidsbörd startar värkarbetet spontant för tidigt eller på grund av för tidig vattenavgång (preterm prelabor rupture of membranes, PPROM). Den senare typen av förlossning kallas spontan förtidsbörd och är associerad med infektioner särskilt vid mycket tidig förtidsbörd. Frekvensen av för tidig förlossning i Sverige är låg, ca 1% före vecka 32, ökande upp till 5%-6% före vecka 37.Prognosen för förtidigt födda barn har med åren förbättrats avsevärt, den största morbiditeten finns hos de barn som föds före vecka 32. Eftersom förlossning före vecka 32 är så ovanlig har nästan alla studier inriktat sig på att studera effekten på för tidig födsel före vecka 37. Man bör känna till detta för att kunna göra en bra bedömning av de studier som publicerats. Ett tiotal studier visar att för kvinnor som har BV är risken att få ett för tidigt fött barn fördubblad. Det finns även en trend för en stigande relativ risk för för tidig födsel före vecka 32. Två studier har visat på en relativ risk av 4 för sena missfall (graviditetsvecka 18 - 22) hos kvinnor med BV jämfört med kvinnor med normal bakterieflora och stödjer därmed den i andra studier påvisade trenden talande för en stigande relativ risk för födsel före vecka 32.
 

Det finns övertygande data som talar för samband mellan BV och för tidig födsel men det går inte att fastslå ett kausalt samband. Se nedan punkt 11 "Terapi". En tänkbar förklaring till sambandet kan vara att förekomsten av bakterier (bakterieprodukter) i hinnorna eller i endometriet stimulerar bildandet av vissa cytokiner som i sin tur stimulerar bildandet av prostaglandiner.
 

Äldre studier visar på ett samband mellan BV och infektion i episiotomier, postpartum endometriter och postoperativa infektioner efter kejsarsnitt.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Ingen känd.

Överföringsrisk

Ingen känd mellan mor och barn

Laboratoriemetoder

Gramfärgning av vaginalutstryk och bedömning enligt Nugents klassifikation är standard för laboratoriediagnostik men utförs inte av alla laboratorier. Vaginalprovet ges poäng (0-10) beroende på hur många "laktobacill-liknande bakterier" respektive "gardnerella-liknande bakterier" det finns. En poängsumma på 1-3 är visar normalflora i vagina men en poängsumma på 7-10 är förenligt med BV. Poängsumma på 4-6 visar sk intermediär flora. Andra klassifikationer för diagnostik av BV finns bl.a enligt Ison/Hay. För mera detaljer se referens.


Om kvinnan tar ett självtaget vaginalprov kan det undersökas centralt av ett laboratorium som behärskar denna teknik. Provet behöver inte Gram-färgas utan kan avläsas med hjälp av faskontrast mikroskop (modifierad Hay/Ison). Vid kvinnokliniken i Skövde har denna metod används länge. Det finns idag möjlighet till molekylärbiologiska metoder för diagnostik av BV men ännu har inte alla möjlighet till dessa och de är ännu så länge dyra. Odling av vaginalprov aerobt eller anaerobt har ingen plats i diagnostiken.

 

 

 

Diagnos av moderns infektion

BV är en klinisk diagnos som ställs med hjälp av kriterier enligt Amsel. Minst 3 av 4 kriterier skall vara uppfyllda:
 

  1. typisk tunn adherent flytning (ej ökad)
  2. positiv sniff
  3. pH över 4,5 s.
  4. clueceller vid mikroskopering.
     

Det har visat sig i flera studier att man inte behöver använda alla av Amsels kriterier utan man kan t.ex. använda clueceller i kombination med snifftest eller snifftest, pH och clueceller. Det går även att ta ett vaginalprov och lufttorka det och senare bedöma provet med avseende på clueceller och bakteriemorfologi. Clueceller är vaginalepitelceller som är täckta av så många bakterier att det är svårt att urskilja cellens kontur. Att göra pH och sniff test är lätt men för många känns det svårt att bedöma clueceller vid mikroskoperingen. Att i ett faskontrastmikroskop med 400 ggrs förstoring skilja på "laktobacill-liknade bakterier" och "gardnerella-liknade bakterier" är dock ganska lätt. Att utan faskontrast bedöma förekomst av clueceller och bakteriemorfologi är inte tillfyllest.  


I ca 10-20 % försvinner BV spontant från första trimestern till tredje. Om kvinnan har normal laktobacillflora i början av graviditeten är risken mindre än 1% att hon får BV senare under graviditeten.

 

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Görs ej.

 

Profylax

Eftersom kunskap om hur BV smittar saknas går det inte att ge några rekommendationer hur smitta skall undvikas.

 

Terapi

Symtomatisk terapi
 

Vid behandling av BV hos gravida är clindamycin 2% vaginal kräm, en dosspruta i 7 dagar, eller 100 mg vagitorier i 3 dagar (Dalacin) förstahandsval. Dessa klassas som kategori B:1 (klinisk erfarenhet från gravida kvinnor under första trimestern är begränsad). Kapslar clindamycin (Dalacin) 300 mg x 2 i 7 dagar är ett alternativ och som också klassas som B:1. Metronidazol vaginal gel 7,5mg/g (Zidoval), en dosspruta i 5 dagar, klassas också som kategori B:1 medan metronidazol som tabletter (4-500 mg x 2 i 7 dagar) (Flagyl eller Metronidazol) klassas som kategori B:2.
Vid behandling av BV hos icke gravida kvinnor är utläkningen efter 1 vecka hög (>90%) men 4 veckor senare (dvs efter mellanliggande mens) har andelen friska sjunkit till mellan 50-60% beroende på hur man definierar utläkning. Mellan var annan till var tredje kvinna kommer alltså inte vara fri från sin BV efter en månad. Det finns inga studier som kan ge vägledning vid terapisvikt. Vår egen erfarenhet tyder på att upprepad behandling kan hjälpa. BV försvinner spontant hos en del gravida kvinnor (vilket inte sker för icke-gravida kvinnor) varför utläkningsfrekvensen torde vara högre än hos icke gravida. Hos gravida kvinnor är utläkningen efter 3 månader mer än 70%. En ny behandling med ett icke antibiotika, dekvalinium (Donaxyl) finns sedan något år på marknaden men ännu har vi inga resultat på gravida kvinnor.
 

Behandling under tidig gravitet
 

Enligt Pubmed finns det 52 studier med behandling av BV för att minska risken för tidig förlossning. När man går igenom dessa är det bara 19 studier som undersökt om behandling av BV i tidig graviditet med antibiotika påverkar risken för tidig förlossning, dvs förlossning före v 37. Diagnosen av BV har inte alltid skett i tidig graviditet och i vissa fall insattes behandling efter vecka 20. Studierna har visat på divergerande resultat.
 

Behandling med metronidazol har inte visats haft övertygande positiv effekt på för tidig förlossning och det är speciellt den stora studien från USA (Carey) som har ett negativt resultat. Trots att metronidazol har en god effekt på BV hos icke gravida har den ingen effekt på för tidig förlossning.
 

Det finns 10 studier där clindamycin har givits för att minska antalet för tidiga förlossningar. Inför att göra en sammanställning av dessa studier måste några kommenteras. Studien av Kurkkinen-Raty har inkluderat 101 patienter. Av dessa ingår 98 i studien av Kekki. Kekkis studie är en negativ studie dvs cindamycin fick sämre utläkning än placebo. Först gjorde Kurki en studie som visade att BV hade en 6,9 gånger risk för för tidig förlossning (PTD) varefter det gjordes en randomiserad studie med behandling med clindamycin och placebo (Kekki). I clindamycingruppen reducerades spontan PTD från 12% till 5% vilket var det som författarna förväntade sig men i placebogruppen sjönk det till 4%. (utläkning av BV finns redovisad i Kurkkunen-Raty där utläkningsfrekvens av BV var 33 % i clindamycin gruppen och 34% i placebo gruppen). Denna studie är en negativ studie men min tolkning är att clindamycin reducerar PTD som förväntat men att förklara att placebo gruppen gör det också blir mera svårt. En möjlig orsak kan vara att kvinnan fått effektiv behandling mot BV från annat håll.
 

Tittar man nu på alla 146 review-artiklar som är publicerade så framgår att i de flesta fall menar man att behandling inte hjälper. Det finns 25 mera väl genomförda metaanalyser. Även här skiljer sig slutsatsen åt och de flesta förordar inte behandling av BV. Men de senaste som bara görs på clindamycin behandling visar på effekt.
 

Meta-analysen (Varma) får ett RR på 0,73 (95% CI 0,55-0,98) och är baserat på 11.3% för tidiga förlossningar i behandlingsgruppen mot 12,2% i placebogruppen och uträknat på 6 188 kvinnor. Siffrorna i meta-analyserna skiljer sig något åt vilket beror på att olika studier är inkluderade i analyserna. Slutsatsen blir dock densamma, nämligen att screening och behandling av BV under tidig graviditet sänker frekvensen av förlossning före v 37.  NNT (number needed to treat) blir 77 respektive 118 vilket kan tyckas vara höga siffror då ca 100 kvinnor med BV behöver behandlas för att förhindra en för tidig förlossning. Det är viktigt att komma ihåg att det gäller behandling under tidig graviditet.
 

Den senaste meta-analysen i Cochrane reviews (Brocklehurst 2013) har dock ej kommit till samma resultat. Den är emellertid inte uppdaterad med de senaste studierna. Det ser ut som att ju tidigare man behandlar desto bättre effekt, och att behandling efter v 20 tycks bara ha en marginell effekt. Notera dock att behandlingsvariabeln är förlossning före eller efter vecka 37. Som tidigare nämnts är inte en detta en speciellt bra eller viktig effektvariabel. Om barnet föds i v 35 eller 37 har liten klinisk betydelse. När det gäller valet av antibiotika är clindamycin det som har bäst effekt.
 

I den senaste meta-analysen av Haar (enl tabellen nedan) så finner de en risk ratio på 0.78 som är signifikant. Notera att det finns en stor studie som ges namnet ”Subtil 2014”. Denna är inte med räknad i tabellen nedan vilket beror på att denna studie inte är publicerad utan finns bara som ett abstrakt. I Haahrs slutsats står att om man tar med Subtil-14blir det ingen fördel för clindamycin och i slutsatsen rekommenderar man inte screening och behandling av BV.
 


 

 

Subtil-14 är en studie är gjord i norra Frankrike och går under namnet PREMEVA studien. Den drabbas av samma problem som Kekkis studie. Att spontan PTD sjunker i behandlingsgruppen från förväntat ca 9% till 5% men till 4% i placebo gruppen. Enligt uppgift skall annan antibiotika behandling vara tillåten enligt protokollet. Eftersom studien ännu inte är publicerad känns det helt fel att som Haahrs meta-analys lägga in den vilket då innebär att det ändrar deras slutsats till att screening och behandling av BV inte kan rekommenderas. Detta är publicerat som en Dansk rekommendation.
 

Ytterligare behandlings studier: Från Wien och Tyskland pågår olika program för att minska PTD genom screening och behandling av alla genitala infektioner. Dessa visar på att det lönar sig att screena och behandla. Visserligen inga RCT men kontrollgruppen har dubbelt så många .
 

Från Berlin publicerades 2000 en studie med att ge laktobaciller vaginalt för att reducera PTD men sedan har denna kunskap fallit i glömska. Det finns en del studier med att ge laktobacillerna oralt men det tycks inte fungera. Kanske skall man kombinera behandling av BV med laktobaciller.
 

Behandling senare under graviditeten.
 

Hur kvinnor skall handläggas som kommer in till förlossningen med pågående för tidiga sammandragningar och samtidig BV är inte studerat. Det finns ett flertal fallbeskrivningar där behandling med clindamycin inneburit fördröjning av prematur födsel. Om alla kvinnor med för tidiga sammandragningar skall behandlas är kontroversiellt och utanför denna genomgång men det finns en studie där iv clindamycin 600 mg x 2 kunde förlängda graviditet med 7 dagar. Om kvinnan inkommer med pPROM och har BV talar allt för att man skall ge behandling. I en grekisk studie gav man antibiotika och laktobaciller till pPROM vilket gjorde att de med laktobaciller gick 1 vecka längre.

 

 

 

 

 

Svenska erfarenheter

Frekvens BV hos gravida kvinnor i Sverige antas vara ca 10%
 

Det finns 2 svenska studier publicerade som visar att subkliniska infektioner är en riskfaktor för för tidig förlossning. Man har också visat att kvinnor som föder för tidigt har förhöjda halter av cytokiner i både cervix och fostervattnet. Förhöjda värden av cytokiner anses vara en bidragande orsak till grava neurologiska skador hos barnet. Kvinnor med BV har förhöjda värden av cytokiner i både cervix och vagina.
 

I en svensk studie där 9000 gravida kvinnor i sydöstra sjukvårdregionen screenades för BV. Kvinnor med BV randomiserades enl Selen till behandling med vaginal clindamycin behandling eller ingen behandling. Man fann man en icke signifikant minskning av förlossning före v 37 med OR 0,90 (95% CI 0,40-2,02) . I denna studie beräknades i stället hur många dagar som förlossningen fördröjdes. För de barn som föddes för tidigt förlängdes graviditeten efter behandling med 32 dagar (p= 0,024 Mann-Wintney U- test). NNT för att förlänga en graviditet 32 dagar blir 37. Slutsatsen är att effektvariabeln förlossning före eller efter vecka 37 är en sannolikt mindre bra och spelar inte så stor roll kliniskt men att behandling av BV kan förlänga graviditeten under en kritisk period för de mycket tidiga PTD.
 

Hittills har ingen generell screening erbjudits till gravida kvinnor i Sverige. I Skaraborg har screening erbjudits sedan 2007. Totalt har 6899 screenats och 746 har BV och erbjudits behandling med clindamycin. Jämfört med den icke screenade populationen blir det en signifikant reduktion av PTD i den screenade gruppen. Ingen nackdel sågs i den behandlade gruppen. Totalt var det 22080 förlossningar och av dessa fick 785 spontan PTD före v 37 (3,5%). Av dessa födde endast 170 före vecka 34. Det är i denna grupp som en ev behandling av BV kan reducera PTD. Mellan vecka 34 till v 37 är troligen de flesta fysiologiska   förlossningar och kan inte påverkas av antibiotika användning under tidig graviditet.

 

Handläggning

Gravida kvinnor med symtomatisk BV bör erbjudas behandling så tidigt som möjligt; vecka 12-16. Behandling BV har den högsta graden av evidens (level I, grad A). Behandlingskontroll bör erbjudas då ca 30% kommer att behöva ytterligare en behandling i v 22-25. Mycket svårare är det att värdera om asymtomatiska skall erbjudas screening, speciellt som många kvinnor med BV först upptäcker att flytningen ändras senare i graviditeten. På de flesta MVC kommer man att tolka detta som normalt eftersom flytningen normalt ökar vid graviditet. Det är då större risk att diagnostiken av BV fördröjs och behandlingen insättes först efter v 20 då den inte har så stor effekt. Om kvinnan söker för flytningar tycker jag att hon bör erbjudas undersökning för BV. Skulle hon få PTD senare i graviditeten och det då visar sig att hon har BV skapar detta en förtroende klyfta med MVC.
 

Om en kvinna har BV tycker jag att hon bör erbjudas behandling med clindamycin i första hand.
 

Huruvida screening hos asymtomatiska kvinnor med BV skall erbjudas är ett beslut som mödrahälsovårdsöverläkarna måste ta.

 

 

 

Referenser

Smittsamhet och spridning i samhället
 

  1. Boris J, Henriksen TH, Davidsen U, Secher NJ. Evaluation of specific symptoms of bacerial vaginosis among pregnant women. J Infect Dis Obstet Gynecol 1997;5:361-5.
  2. Fethers KA, Fairley CK, Morton A, Hocking JS, Hopkins C, Kennedy LJ, Fehler G, Bradshaw CS.Early sexual experiences and risk factors for bacterial vaginosis.J Infect Dis. 2009 Dec 1;200(11):1662-70.
  3. Hart G. Factors associated with trichomoniasis, candidiasis and bacterial vaginosis. Int J Std Aids 1993;4(1):21-5.
  4. Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, et al. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. J Infect Dis 1996;174(5):1058-63.
  5. Larsson P-G, Platz-Christensen J-J, Dalaker K, Eriksson K, Fåhraeus L, Irminger K, et al. Treatment with 2% clindamycin vaginal cream prior to first trimester surgical abortion to reduce risk of postoperative pelvic infection: A prospective, double-blinded, placebo-controlled, multicenter study.Acta Obstet Gynecol Scand.2000 May;79(5):390-6.
  6. Thorsen P. Bacterial vaginosis in pregnancy. A population-based study . Odense, Denmark: Odense Universitet; 1998.

Diagnos av bakteriell vaginos
 

  1. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen K, Eschenbach DA, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983;74:14-22.
  2. Ison CA. Bacterial Vaginosis. Microbiology and epidemiology, Introduction. Int J STD & AIDS 1997;8(suppl 1):2-3.
  3. Larsson PG, Platz-Christensen JJ. Enumeration of clue cells in rehydrated air-dried vaginal wet smears for the diagnosis of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1990;76:727-30.
  4. Nugent RP, Krohn MA, Hillier SH. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991;29:297-301.
  5. Ison CA, Hay PE. Validation of a simplified grading of Gram stained vaginal smears for use in genitourinary medicine clinics. Sex Transm Infect 2002;78:413-5. Relativ risk för preterm födsel och bakteriell vaginos.
  6. Eschenbach DA, Gravett MG, Chen KC, Hoyme UB, Holmes KK. Bacterial vaginosis during pregnancy. An association with prematurity and postpartum complications. Scand J Urol Nephrol Suppl 1984;86:213-22.
  7. Jacobsson B, Pernevi P, Chidekel L, Jorgen Platz-Christensen J. Bacterial vaginosis in early pregnancy may predispose for preterm birth and postpartum endometritis. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:1006-10.
  8. Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage [see comments]. BMJ 1994;308:295-8.
  9. Hay PE, Morgan DJ, Ison CA, Bhide SA, Romney M, McKenzie P, et al. A longitudinal study of bacterial vaginosis during pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:1048-53.
  10. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS, Martin DH, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group [see comments]. N Engl J Med 1995;333:1737-42.
  11. Holst E, Rossel-Goffeng AR, Andersch B. Bacterial vaginosis and vaginal microorganisms in idiopathic premature labor and association with pregnancy outcome. J Clin Microbiol 1994;32:176-86.
  12. Kurki T, Sivonen A, Renkonen OV, Savia E, Ylikorkala O. Bacterial vaginosis in early pregnancy and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1992;80:173-7.
  13. Martius J, Krohn MA, Hillier SL, Stamm WE, Holmes KK, Eschenbach DA. Relationships of vaginal Lactobacillus species, cervical Chlamydia trachomatis, and bacterial vaginosis to preterm birth. Obstet Gynecol 1988;71:89-95.
  14. McGregor JA, French JI, Parker R, Draper D, Patterson E, Jones W, et al. Prevention of premature birth by screening and treatment for commen gential tract infections: Results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157-67.
  15. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, Moawad A, Das A, McNellis D, et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1231-5.
  16. Nelson DB, Bellamy S, Nachamkin I,Ness RB,Macones GA, Allen-Taylor L.First trimester bacterial vaginosis, individual microorganism levels, and risk of second trimester pregnancy loss among urban women.Fertil Steril. 2007 Nov;88(5):1396-403.
  17. Platz-Christensen JJ, Pernevi P, Hagmar B, Andersson E, Brandberg A, Wiqvist N. A longitudinal follow-up of bacterial vaginosis during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:99-102.

Meta analyser för sambandet preterm förlossning och BV
 

  1. Paige DM, Augustyn M, Adih WK, Witter F, Chang J. Bacterial vaginosis and preterm birth: a comprehensive review of the literature.J Nurse Midwifery 1998;43(2):83-9
  2. Brockklehurst P, Hannah M, Mc Donald H: Interventions for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2000; (2) CD000262.
  3. Carey JC, Klebanoff MA. Bacterial vaginosis and other asymptomatic vaginal infections in pregnancy.Curr Womens Health Rep 2001;1(1):14-9
  4. Carey JC, Klebanoff MA. What have we learned about vaginal infections and preterm birth? Semin Perinatol 2003;27(3):212-6.
  5. Leitich H, Brunbauer M, Bodner-Adler B, Kaider A, Egarter C, Husslein P. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003;188(3):752-8
  6. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J, Vigneswaran R. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2003(2):CD000262
  7. Lamont RF. Infection in the prediction and antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth. Bjog 2003;110 Suppl 20:71-5
  8. Tebes CC, Lynch C, Sinnott J. The effect of treating bacterial vaginosis on preterm labor. Infect Dis Obstet Gynecol 2003;11(2):123-9
  9. Potter B, Jhorden L, Alfonsi G. Clinical inquiries. Should we screen for bacterial vaginosis in asymptomatic patients at risk for preterm labor? J Fam Pract 2004;53(10):827-31.
  10. Romero R, Chaiworapongsa T, Kuivaniemi H, Tromp G. Bacterial vaginosis, the inflammatory response and the risk of preterm birth: a role for genetic epidemiology in the prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004;190(6):1509-19
  11. Yudin MH. Bacterial vaginosis in pregnancy: diagnosis, screening, and management. Clin Perinatol 2005;32(3):617-27 Boggess KA. Pathophysiology of preterm birth: emerging concepts of maternal infection. Clin Perinatol 2005;32(3):561-9
  12. Goldenberg RL, Culhane JF, Johnson DC. Maternal infection and adverse fetal and neonatal outcomes. Clin Perinatol 2005;32(3):523-59
  13. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD000262
  14. Okun N, Gronau KA, Hannah ME. Antibiotics for bacterial vaginosis or Trichomonas vaginalis in pregnancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2005;105(4):857-68
  15. Larsson PG, Bergstrom M, Forsum U, Jacobsson B, Strand A, Wolner-Hanssen P. Bacterial vaginosis. Transmission, role in genital tract infection and pregnancy outcome: an enigma. Apmis 2005;113(4):233-45
  16. Varma R, Gupta JK. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: Multiple meta-analyses and dilemmas in interpretation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;124(1):10-4
  17. Nygren P, Fu R, Freeman M, Bougatsos C, Klebanoff M, Guise JM. Evidence on the benefits and harms of screening and treating pregnant women who are asymptomatic for bacterial vaginosis: an update review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2008;148(3):220-33.
  18. Lamont RF, Nhan-Chang CL, Sobel JD, Workowski K, Conde-Agudelo A, Romero R. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(3):177-90
  19. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):CD000262.
  20. Joergensen JS, Kjaer Weile LK, Lamont RF. The early use of appropriate prophylactic antibiotics in susceptible women for the prevention of preterm birth of infectious etiology. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(15):2173-91
  21. Haahr T, Ersboll AS, Karlsen MA, Svare J, Sneider K, Hee L, et al. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy in order to reduce the risk of spontaneous preterm delivery - a clinical recommendation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016;95(8):850-60
  22. Lamont RF, Keelan JA, Larsson PG, Jorgensen JS. The treatment of bacterial vaginosis in pregnancy with clindamycin to reduce the risk of infection-related preterm birth: a response to the Danish Society of Obstetrics and Gynecology guideline group's clinical recommendations. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(2):139-43.

Behandling av bakteriell vaginos för att minska för tidig födsel (PTD)
 

  1. Duff P, Lee ML, Hillier SL, Herd LM, Krohn MA, Eschenbach DA. Amoxicillin treatment of bacterial vaginosis during pregnancy. Obstet Gynecol 1991;77:431-5.
  2. Mitchell CM, Hitti JE, Agnew KJ, Fredricks DN.Comparison of oral and vaginal metronidazole for treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: impact on fastidious bacteria.BMC Infect Dis. 2009 Jun 10;9:89. McDonald HM, O"Loughlin JA, Vigneswaran R, Jolley PT, McDonald PJ. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994;84:343-8.
  3. Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Effect of metronidazole in patients with preterm birth in preceeding pregnancy and bacterial vaginosis: a placebo-controlled, double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1994;171(2):345-7.
  4. McDonald HM, O"Loughlin JA, Vigneswaran R, Jolley PT, McDonald PJ. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994;84:343-8.
  5. McGregor JA, French JI, Parker R, Draper D, Patterson E, Jones W, et al. Prevention of premature birth by screening and treatment for commen gential tract infections: Results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157-67.
  6. Hauth JC, Goldenberg RL, Andrews WW, DuBard MB, Copper RL. Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erythromycin in women with bacterial vaginosis [see comments]. New England Journal of Medicine 1995;333:1732-6.
  7. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA, Ernest MD, et al. Metronidazole to prevent preterm delviery in pregnat women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med 2000;342:534-40.
  8. AndrewsWW,SibaiBM,ThomEA,etal.Randomizedclinicaltrialof metronidazole plus erythromycin to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women. Obstetr Gynecol 2003;101(5:Pt 1):847–55.
  9. Camargo RP, Simoes JA, Cecatti JG, Alves VM, Faro S. Impact of treatment for bacterial vaginosis on prematurity among Brazilian pregnant women: a retrospective cohort study.San Paulo Med J 2005;123(3):108-12
  10. Mitchell CM, Hitti JE, Agnew KJ, Fredricks DN.Comparison of oral and vaginal metronidazole for treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: impact on fastidious bacteria.BMC Infect Dis. 2009 Jun 10;9:89

 

Behandling av bakteriell vaginos för att minska för tidig födsel (PTD) Clindamycin
 

  1. McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E, et al. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of a controlled trial of topical clindamycin cream. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1994;170:1048-59; discussion 59-60
  2. Joesoef MR, Hillier SL, Wiknjosastro G, Sumampouw H, Linnan M, Norojono W, et al. Intravaginal clindamycin treatment for bacterial vaginosis: effects on preterm delivery and low birth weight. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:1527–31.
  3. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Raty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2001;97:643-8.
  4. Kurkinen-Raty M, Ruokonen A, Vuopala S, Koskela M, Rutanen EM, Karkkainen T, Jouppila P. Combination of cervical interleukin-6 and -8, phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1 and transvaginal cervical ultrasonography in assessment of the risk of preterm birth. BJOG 2001;108:875-81.
  5. Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora. Obstet Gynecol 2003;101:516-22.
  6. Guaschino S, Ricci E, Franchi M, et al. Treatment of asymptomatic bacterial vaginosis to prevent pre-term delivery: a randomised trial. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2003;110(2):149–52.
  7. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:983-8.
  8. Kiss, H., L. Petricevic and P. Husslein. "Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery."Bmj 2004;329: 371.
  9. Larsson P-G, Fåhraeus L, Carlsson B, Jakobsson T, Forsum U. Late miscarriage and preterm birth after treatment with clindamycin: a randomised consent design study according to Zelen. BJOG 2006:113;629-637 Läs abstrakt (PubMed)
  10. Gupta S, Tripathi R, Singh N, Bhalla P, Ramji S, Mala YM. Pregnancy outcome in asymptomatic women with abnormal vaginal flora without any treatment and after treatment with vaginal clindamycin and clotrimazole: a randomised controlled trial. South Afr J Obstet Gynaecol. 2013;19:35–8.

Icke randomiserade studier vid behandling av BV för att minska risken för PTD
 

  1. Kiss H, Pichler E, Petricevic L, Husslein P. Cost effectiveness of a screen-and-treat program for asymptomatic vaginal infections in pregnancy: towards a significant reduction in the costs of prematurity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127(2):198-203.
  2. Hoyme UB, Huebner J. Prevention of preterm birth is possible by vaginal pH screening, early diagnosis of bacterial vaginosis or abnormal vaginal flora and treatment. Gynecol Obstet Invest. 2010;70(4):286-90.
  3. Kiss H, Petricevic L, Martina S, Husslein P. Reducing the rate of preterm birth through a simple antenatal screen-and-treat programme: a retrospective cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):38-42.
  4. Larsson P-G, Poutakidis G, Adolfsson A, Charonis G, Bauer P, Ekström L. Treatment of Bacterial Vaginosis in Early Pregnancy and its Effect on Spontaneous Preterm Delivery and Preterm Premature Rupture of Membranes. Clin Microbiol 2016, 5:5 DOI: 10.4172/2327-5073.100025
  5. Kiss H, Kögler B, Petricevic L, Sauerzapf I, Klayraung S, Domig K, Viernstein H, Kneifel W.Vaginal Lactobacillus microbiota of healthy women in the late first trimester of pregnancy.BJOG. 2007 Nov;114(11):1402-7. Epub 2007 Sep 17.
  6. Daskalakis GJ, Karambelas AK. Vaginal Probiotic Administration in the Management of Preterm Premature Rupture of Membranes. Fetal Diagn Ther. 2017;42(2):92-8

 

 

Sökord: vaginos, bakteriell, graviditet
Uppdaterad: 2018-01-10

Tillbaka

Borrelia infektion

Med. Dr., överläkare Johanna Sjöwall, Infektionskliniken i Östergötland

Med. Dr., överläkare Daniel Bremell, Infektion Sahlgrenska universitetssjukhuset


Redaktör Marie Studahl

Agens

Borrelia (B.) burgdorferi sensu lato är samlingsnamnet på en grupp spiralformade bakterier (spiroketer) som orsakar fästingöverförd borreliainfektion, även kallad ”Lyme borrelios” efter orten Lyme i nordöstra USA, där sjukdomen och sambandet med fästingbett beskrevs kliniskt så sent som i slutet av 70-talet. 1982 isolerades borrelia för första gången från Ixodes fästingar och sjukdomsorsaken kunde fastställas. Infektionsbilden finns dock beskriven långt tidigare.


Borrelia burgdorferi komplexet består av ett flertal subtyper, varav fem (B. afzelii, B. garinii, B. burgdorferi sensu stricto, B.bavariensis, B.spielmanii) är säkert humanpatogena. Alla dessa subtyper förekommer i Sverige. De två förstnämnda subtyperna (B. afzelii och B. garinii) är de vanligast förekommande.

I USA orsakas Lyme borrelios enkom av B. burgdorferi sensu stricto.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Borrelia är en zoonos (vektorburen sjukdom) och överförs till människa genom att en infekterad fästing biter sig fast i huden i samband med blodmåltid. Infektionen smittar inte från människa till människa. I Sverige sprids borrelia av fårfästingar (Ixodes ricinus). I en skandinavisk forskningsstudie (STING-studien) har man sedan 2007 på flera orter i Sverige samlat in fästingar som bitit människa, och funnit regionalt att ca 30 % av insamlade fästingar (ca 5000) bär på borreliaspiroketer, men att få fästingbitna individer (även efter bett av infekterad fästing) utvecklar symtom eller sjukdom.
 


Genom att ta bort fästingen tidigt (inom 1–2 dygn) kan man minska risken för överföring av borrelia (borreliaspiroketerna behöver förflytta sig från fästingens tarmsystem till spottkörtlarna, vilket tar ca 24–48 h). Risken att drabbas av borreliainfektion i södra Sverige har beräknats till ca 1/150 fästingbett. Stora geografiska skillnader i smittrisk förekommer dock. Antalet fall med symtomatisk borreliainfektion är ej känd, men uppskattas till ca 5000–10 000 per år i Sverige. Merparten av dessa fall har endast symtom från huden (erythema migrans). Eftersom Borreliainfektion inte är en anmälningspliktig sjukdom enligt smittskyddslagen är incidensen osäker. I södra Sverige har incidensen tidigare uppskattats till 69 (26–160) fall per 100 000 invånare

 

 

Klinisk bild

Sjukdomsbilden kan indelas i tre stadier, beroende av inkubationstid och lokalisation (lokal eller disseminerad; var god se nedan). Det innebär inte att alla infekterade personer genomgår samtliga stadier. Spontanläkning förekommer sannolikt också, men säker statistik beträffande frekvens saknas. Utöver de tre stadierna kan postinfektiösa restsymtom efter neuroborrelios och ledinfektioner kvarstå under en kortare eller längre tid efter utläkt borreliainfektion, trots adekvat antibiotikabehandling. I Sverige är erythema migrans (EM) den vanligaste manifestationen av borreliainfektion, följt av neuroborrelios, som utgör den vanligaste formen av bakteriell CNS-infektion i Sverige. De olika borrelia subtyperna ger delvis upphov till olika symtom (organtropism). B. afzelii är oftast förknippad med tidiga (EM) eller sena (acrodermatitis chronica atrophicans = ACA) hudsymtom, medan B. garinii och B. bavariensis främst orsakar neurologiska symtom. B. miyamotoi, som tillhör gruppen återfallsfeber-borrelia, ger bl.a. symtom som återkommande feber, huvudvärk, led- och muskelvärk. B. burgdorferi sensu stricto ger upphov till samtliga kliniska manifestationer utom ACA, och är den enda förekommande subtypen i USA.
 

Tidig lokaliserad infektion: EM är en växande ringformad hudrodnad ofta med central blekhet, och är det mest klassiska symtomet vid en borreliainfektion. Inkubationstiden efter fästingbettet är ca 7–14 dagar. Kort efter bettet förekommer ofta en liten rodnad (”bettreaktion”) som kvarstår under några dagar efter det att fästingen tagits bort. Denna rodnad kan lätt misstolkas som hudinfektion. Om hudrodnaden fortsätter att växa efter två dygn och blir större än 5 cm bör EM misstänkas och antibiotikabehandling inledas. Allmänsymtom såsom feber, led- och muskelvärk kan även förekomma. Endast hos ca 10–15 % av fallen beräknas obehandlad EM följas av disseminerad infektion. En annan mindre vanlig tidig, lokal manifestation av borreliainfektion är lymfocytom: en värmeökad, rodnad och svulstig förändring lokaliserad till örsnibb, bröstvårta eller genitalt och är vanligast hos barn.
 

 

Tidig disseminerad infektion: Neuroborrelios, är den vanligaste formen av disseminerad borreliainfektion i Sverige. Inkubationstiden från bettet är ca 7–90 dagar. Kortvarig feber kan förekomma initialt, men andra vid bakteriell meningit vanliga symtom (nackstyvhet, fotofobi, kraftig huvudvärk) saknas i regel. Ett viktigt tidigt symtom hos vuxna är svår neuralgisk smärta (radikulit) ofta lokaliserad i rygg eller extremiteter. Smärtan är ofta mest uttalad nattetid, ibland i kombination med brännande domningar i huden. Facialispares (ansiktsförlamning) ses i upp till hälften av fallen med neuroborrelios. Risken för ansiktsförlamning ökar om fästingbettet är lokaliserat på övre delen av kroppen. Andra manifestationer av spridd borreliainfektion är multipla EM och kardit med varierande AV-block, varav det sistnämnda är sällsynt i Sverige.
 

Sen infektion: Borreliaartrit (ofta migrerande svullnad och rodnad i en eller några stora leder) uppkommer som ovanlig manifestation i Europa, men är däremot vanligt förekommande i USA. ACA är en utbredd akral blåröd hudrodnad med hudatrofi (papyrusliknade tunn hud), förekommer ibland tillsammans med artrit och perifer polyneuropati och som vanligtvis uppkommer flera år efter fästingbettet. Kronisk neuroborrelios med progressiv encefalopati, vaskulit och myelit förekommer numera mycket sällan.
 

 

Restsymtom: Diverse restsymtom (koncentrationssvårigheter, trötthet, led- och muskelvärk, huvudvärk, nedstämdhet, sömnrubbning m.m.) efter behandlad borreliainfektion förekommer med stor variation, huvudsakligen efter neuroborrelios och artrit. Orsaken till symtomen är sannolikt multifaktoriell. Välgjorda studier har inte lyckats påvisa tecken till kvarvarande borreliainfektion hos dessa patienter. Dessutom har kontrollerade, prospektiva läkemedelsstudier kunnat visa att läkning fortgår under lång tid och att ytterligare antibiotika inte förbättrar restsymtomen. Borreliaspiroketen är känslig för de rekommenderade antibiotikapreparaten (se nedan). Riskfaktorer för att utveckla restsymtom har identifierats: ålder >40 år, kvinnligt kön, neuroborrelios med radikulit, långdragen (>6 veckor) obehandlad neuroborrelios med kraftig pleocytos samt höga borreliaspecifika antikroppsnivårer i likvor.

 

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Symtomen vid borreliainfektion hos den gravida kvinnan skiljer sig inte nämnvärt från den kliniska bilden hos icke-gravida. I en nyligen publicerad studie beskrivs snarast lägre frekvens allmänsymtom hos gravida kvinnor med EM jämfört med icke-gravida kvinnor med EM och kvinnor som diagnostiserats med EM senare under graviditeten hade lägre sannolikhet för rapportering av allmänsymtom. 

 

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Risken för att det ofödda barnet skall skadas av borreliainfektion under graviditeten förefaller ytterst liten, förutsatt att behandling inleds vid tecken till aktiv infektion
 

En systematisk sammanställning publicerad 2018 av studier med fokus på borreliainfektion under graviditet publicerade 1985–2017 kunde inte visa något säkerställt samband mellan aktiv borreliainfektion hos den gravida kvinnan och uppkomst av fosterskada. Sammanställningen kunde inte heller bekräfta ett samband mellan fosterskada, organmissbildningar, spontan abort eller fosterdöd och graviditetslängd vid tidpunkt för aktuell borreliainfektion. I sammanställningen inkluderades studier med fynd av borreliaspiroketer i placenta och i fostervävnad som tecken på vertikal transmission, men fynden kunde inte säkert kopplas till sjukdom eller död hos fostret.
 

Sammanfattningsvis bedöms risken för fosterskada vid maternell borreliainfektion vara mycket låg.

 

 

Överföringsrisk

Transmission av Borrelia burgdorferi genom placenta har dokumenterats såväl hos människa som i djurförsök. Frekvensen av överföring är okänd. Avsaknaden av inflammatoriska tecken hos det ofödda barnet i kombination med resultat från prospektiva studier av maternell borreliainfektion (se punkt 5) talar emot att fostret riskerar att skadas eller påverkas negativt av moderns borreliainfektion.


 

Laboratoriemetoder

EM är en klinisk diagnos. Färre än hälften av patienter med EM har positivt utfall i borreliaserologi.  Antikroppsanalys tillför således ingen ytterligare information utan kan snarare försvåra handläggningen!

 

Vid misstanke om neuroborrelios bör lumbalpunktion utföras för analys av celltal (mononukleär pleocytos) och borreliaspecifik intratekal antikroppsproduktion (IgM och IgG) genom analys av samtidigt taget serum- och likvorprov. Chemokinen CXCL13 är inte borreliaspecifik, men uppnår oftast mycket höga nivåer i likvor tidigt vid neuroborrelios och kan i kombination med mononukleär pleocytos användas som ett stöd för diagnosen (intratekal borreliaantikroppssyntes kan utfalla negativ i tidigt skede). Både neuroborrelios, kardit och lymfocytom ger vanligtvis positivt utfall i serologi efter 6–8 veckors symtomduration. Samtliga patienter med ACA och artrit har positiv serologi (IgG). Påvisning av borrelia med PCR i hud eller ledvätska har tämligen god sensitivitet och kan användas som komplement.

 

Efter genomförd behandling skall borreliaserologin inte kontrolleras om, eftersom antikropparna både i serum och likvor kan kvarstå under lång tid och nivåerna inte avspeglar behandlingsresultatet.

 

Tolkning av serologiska resultat kan erbjuda svårigheter. Isolerad IgM förekomst återspeglar inte nödvändigt aktuell borreliainfektion, utan kan vara falsk positivt. Vid kvarstående klinisk misstanke om aktuell borreliainfektion, kan ett uppföljande serumprov tas efter 3–4 veckor för att påvisa eventuell serokonversion (seronegativ till positivt borreliaspecifikt IgG). Förekomst av IgG-antikroppar är inte alltid förenligt med aktuell infektion, eftersom borreliaspecifikt IgG ofta förekommer hos befolkningen i endemiska områden (seroprevalens) som tecken på tidigare exposition och kvarstår ofta mycket lång tid.

 

Diagnos av moderns infektion

Diagnos av den gravida kvinnans infektion skiljer sig inte från gängse rekommendationer för icke-gravida vuxna. Var god se punkt 7. Dock rekommenderas snabb handläggning och kontakt med infektionskonsult.

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Erfarenhet av intrauterin diagnostik saknas. Vid maternell borreliainfektion under graviditet bör kontakt tas med infektionskonsult respektive gynekolog/obstetriker.

 

Profylax

Vaccin mot borrelia tillhandahålls för närvarande inte. 
 

Bästa sättet att skydda sig mot smitta är att skydda sig mot fästingbett vid vistelse utomhus och att tidigt plocka bort fästingar från huden. Se vidare information från Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverkets publikationer, sök på Fästing och Borrelia. Dessutom finns det information på 1177 Vårdguiden

 

 

Terapi

Inga kontrollerade studier av borreliabehandling hos gravida finns publicerade. Borreliainfektion under graviditet bör med några få undantag behandlas som borreliainfektion hos icke-gravida.
Läkemedelsverket utgav 2018 behandlingsrekommendationer för kutan borreliainfektion hos barn och vuxna, medan rekommendation för gravida finns i Läkemedelsverkets sammanställning från 2009.
Doxycyklin och övriga tetracykliner är kontraindicerade från och med andra trimestern, men kan användas vid behandling under första trimestern. Azitromycin, som är ett alternativ till PcV vid allergi, ska undvikas under första trimestern.

 

 

Vid diagnosticerad neuroborrelios eller annan disseminerad borrelios under graviditetens andra och tredje trimester och verifierad typ 1 penicillinallergi kan ceftriaxon ges förutsatt att patienten ej tidigare reagerat på penicillin med anafylaxi. Vid tidigare anafylaxi och/eller cefalosporinallergi finns inga specifika behandlingsrekommendationer. Överväg meropenem i "meningitdos" 2 g x 3 eftersom korsallergi mellan meropenem och cefalosporiner sällan förekommer och de nivåer av meropenem som uppnås i likvor bedöms adekvata för att behandla borrelia.

 

 

Svenska erfarenheter

Prospektiva undersökningar i Sverige av borreliainfektion under graviditet saknas. Enstaka fall finns beskrivna; alla med gynnsam utgång hos barnet.

Handläggning

o   Vid vistelse i naturen i fästingrika områden rekommenderas regelbunden inspektion av kroppen och omedelbar borttagning av fästingar
.
 

o   Indikation saknas för screening eller provtagning av borreliaantikroppar hos gravid symtomfri kvinna.

 

o   Fästingbett utan tecken på borreliainfektion bör inte utredas med antikroppsanalys eller behandlas profylaktiskt. Däremot är hög uppmärksamhet och tidig antibiotikabehandling vid tecken på borrelios hos den gravida kvinnan viktig

 

o   EM är en klinisk diagnos. Blodprov ska inte tas! Antibiotikabehandling sker på kliniska grunder (se ovan under terapi). Samråd gärna med infektionskonsult, i synnerhet vid borreliainfektion i senare delen av graviditeten. Efter genomförd behandling skall borreliaserologi inte utföras eftersom antikroppsnivåerna inte avspeglar behandlingsresultatet. Dock angeläget med klinisk kontroll och noggrann information till modern.

 

o   Vid misstanke om neuroborrelios skall serologisk provtagning och lumbalpunktion utföras samtidigt! Vid neuroborrelios och andra former av disseminerad borreliainfektion bör utredning ske skyndsamt och antibiotikabehandling insättas snarast (se ovan under terapi). Kontakt med infektionsklinik för samråd.
 

 

Referenser

o   Steere AC, Grodzicki RL, Kornblatt AN, Craft JE, Barbour AG, Burgdorfer W et al. The spirochetal etiology of Lyme disease. N Engl J Med 1983; 308:733-40.
 

o   Balmelli T, Piffaretti JC. Association between different clinical manifestations of Lyme disease and different species of Borrelia burgdorferi sensu lato. Res Microbiol. 1995; 146:329–40.
 

o   Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis. 2001; 3:897–928.
 

o   Ornstein K, Berglund J, Nilsson I, Norrby R, Bergstrom S. Characterization of Lyme borreliosis isolates from patients with erythema migrans and neuroborreliosis in southern Sweden. J Clin Microbiol. 2001; 39:1294–8.
 

o   Fryland L, Wilhelmsson P, Lindblom P, Nyman D, Ekerfelt C, Forsberg P.l Low risk of developing Borrelia burgdorferi infection in the south-east of Sweden after being bitten by a Borrelia burgdorferi-infected tick. Int J Infect Dis. 2011;15(3):174–81.
 

o   Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, Lindberg A, Ringer A, Elmrud H, Carlsson M, Runehagen A, Svanborg C, Norrby R. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995; 333:1319–27.
 

o   Gustafson R, Jaenson TG, Gardulf A, Mejlon H, Svenungsson B. Prevalence of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in Ixodes ricinus in Sweden. Scand J Infect Dis. 1995; 27:597–601.
 

o   Wilhelmsson P et al.  A prospective study on the incidence of Borrelia burgdorferi sensu lato infection after a tick bite in Sweden and on the Åland Islands, Finland (2008-2009). Ticks Tick Borne Dis. 2016 Feb;7(1):71-79.
 

o   Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect. 2011; 17:69–79.
 

o   Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS et al. The clinical assessment, treatment, and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2006; 43:1089–134.
 

o   Sjöwall J, Ledel A, Ernerudh J, Ekerfelt C, Forsberg P. Doxycycline-mediated effects on persistent symptoms and systemic cytokine responses post-neuroborreliosis: a randomized, prospective, cross-over study. BMC Infect Dis. 2012; 12:186.
 

o   Henningsson AJ, Malmvall BE, Ernerudh J, Matussek A, Forsberg P. Neuroborreliosis – an epidemiological, clinical, and healthcare cost study from an endemic area in south-east of Sweden. Clin Microbiol Infect. 2010; 16:1245–51.
 

o   Ljöstad U, Mygland A. Remaining complaints 1 year after treatment for acute Lyme neuroborreliosis; frequency, pattern, and risk factors. Eur J Neurol. 2010; 17:118–23.
 

o   Hansen K, Lebech AM.The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production.  1992 Apr;115 ( 2):399-423.
 

o   Elliott DJ, Eppes SC, Klein JD. Teratogen update: Lyme disease. Teratology 2001; 64:276-81.
 

o   Larson C, Andersson M, Guo B et al. Complications of pregnancy and transplacental transmission   of relapsing-fever borreliosis. J Infect Dis 2006; 194:1367–74.
 

o   Weber K, Bratzke HJ, Neubert U, Wilske B, Duray PH. Borrelia burgdorferi in a newborn despite oral penicillin for Lyme borreliosis during pregnancy. Pediatr Infect Dis J. 1988; 7:286–9.
 

o   Nadal D, Hunziker UA, Bucher HU, Hitzig WH, Duc G. Infants born to mothers with antibodies against Borrelia burgdorferi at delivery. Eur J Pediatr. 1989; 148:426–7.
 

o   Strobino BA, Williams CL, Abid S, Chalson R, Spierling P. Lyme disease and pregnancy outcome: a prospective study of two thousand prenatal patients. Am J Obstet Gynecol 1993; 169:367–74.
 

o   Williams CL, Strobino B, Weinstein A, Spierling P, Medici F. Maternal Lyme disease and congenital malformations: a cord blood serosurvey in endemic and control areas. Paediatr Perinat Epidemiol. 1995; 9:320–30.
 

o   Strobino B, Abid S, Gewitz M. Maternal Lyme disease and congenital heart disease: A case-control study in an endemic area. Am J Obstet Gynecol. 1999; 180:711–6.
 

o   Gerber MA, Zalneraitis EL. Childhood neurologic disorders and Lyme disease during pregnancy. Pediatr Neurol. 1994; 11:41-3.
 

o   Maraspin V, Ruzic-Sabljic E, Pleterski-Rigler D, Strle F. Pregnant women with erythema migrans and isolation of borreliae from blood: course and outcome after treatment with ceftriaxone. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2011; 71:446–448.
 

o   Mylonas I. Borreliosis during pregnancy: A risk for the unborn child? Vector-borne and zoonotic dis. 2011; 11:891–8.
 

o   Hercogova J, Vanousova D. Syphilis and borreliosis during pregnancy. Dermatol Therapy2008; 21:205-9.
 

o   Lakos, A, Solymosi N. Maternal Lyme borreliosis and pregnancy outcome. Int J Infect Dis2010; 14:494–8.
 

o   Gardner, T. Lyme Disease. Infectious diseases of the fetus & newborn infant. Remington JS & Klein JO. 5th ed. Eds. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001:519-641.
 

o   Halperin J, Shapiro E, Logigian E, Belman A, Dotevall L, Wormse G, Krupp L, Gronseth G, Bever CT. Practice Parameter: Treatment of nervous system Lyme disease (An evidence-based review) A Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology." J Neurology. 2007 Jul 3;69(1):91–102.
 

o   Senel M, Rupprecht TA, Tumani H, Pfister HW, Ludolph AC, Brettschneider J. The chemokine CXCL13 in acute neuroborreliosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010 Aug;81(8):929–33.
 

o   Waddel L et al. A systematic review on the impact of gestational Lyme disease in humans on the fetus and newborn. PLoS ONE 2018; 13(11) :e0207067.
 

o   Maraspin V et al. Course and outcome of erythema migrans in pregnant women. J. Clin. Med. 2020; 9: doi:10.3390/jcm9082364
 

o   Tängdén et al. Korsallergi mellan penicilliner och övriga betalaktam­antibiotika - risken är betydligt mindre än man tidigare trott. Läkartidningen. 2015;112:C9A4

 

 

Sökord: borrelia, graviditet
Uppdaterad: 2021-10-16

Tillbaka

Candida

Docent, Lena Klingspor, avd. för laboratoriemedicin, Karolinska institutet, överläkare Astrid Lindgrens barnsjukhus, Huddinge
Med Dr Sophia Ehrström, Överläkare Södermalms läkarhus, Nacka sjukhus
Docent Lars Navér, Överläkare Neonatalverksamheten, Astrid Lindgrens Barnsjukhus Huddinge

Redaktör Berit Hammas

Agens

Candida är en saprofytisk, opportunistisk jästsvamp. Vid mikroskopi påvisas jästceller, med eller utan hyfer/pseudohyfer (flera hyfer benämns mycel). Alla livsformerna kan orsaka infektion. Den vanligast förekommande jästsvampen som koloniserar magtarmkanalen är Candida albicans. Vulvovaginal candidiasis orsakas av C. albicans i 85-95% av fallen (2, 4, 5). I ca 10% av fallen orsakas infektionen av icke-albicans arter, speciellt C. glabrata eller C. parapsilosis, men även C. tropicalis, C. krusei och i sällsynta fall Saccharomyces cerevisiae (1-3).

 

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Prevalensstudier visar att Candida arter koloniserar vagina i åtminstone 20% av alla kvinnor, ökande till 30% vid graviditet (2-4). Vulvovaginal jästsvampsinfektion är en av de vanligaste nedre genitalinfektionerna. Det uppskattas att närmare 75% av alla kvinnor drabbas av detta åtminstone en gång under sin livstid (1). Ytterligare 50% av dessa kvinnor får ytterligare en infektion. En minoritet av kvinnor, 6-9% får återkommande vulvovaginal candidos, vilket definieras som mer än tre episoder per år (1, 5).

 

Klinisk bild

Vid akut och enstaka skov av candidavulvovaginit ses typiska symptom med klåda, kesoliknande tjock, vitaktig flytning och rodnade slemhinnor.
 

Vid återkommande genitala svampinfektioner minskar vaginitbilden och domineras alltmer av vulvit med rodnade, glansiga slemhinnor, klåda och framför allt sveda och torra slemhinnor (4).

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Under graviditet är det vanligare med ökad kolonisering vaginalt med jästsvamp. Orsaken till detta är förhöjda östrogennivåer och ökad glykogen-produktion i den vaginala mukosan samt möjliga immunologiska mekanismer (6). De flesta episoderna med symtomatisk vulvovaginal candidos (VVC) inträffar under andra och tredje trimestern. VVC under graviditet kan vara associerad med en ökad risk för graviditetskomplikationer (8). Infektion hos fostret kan leda till spontanabort. Gravida infekterade med jästsvamp kan i mycket sällsynta fall drabbas av en uppåtstigande infektion resulterande i chorioamnionit eller prematur vattenavgång.
 

Fostervatteninfektion som orsakats av C. albicans och C. glabrata har rapporterats leda till förtidig bristning av fosterhinnor och förtidigt värkarbete. Uppåtstigande infektion är vanligare om en främmande kropp är närvarande, vanligast en kvarvarande spiral eller ett anlagt cerclage (9, 10).
 

Det finns enstaka fallrapporter angående förekomst av Candida-arter vid intrauterin fosterdöd (10, 22).

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Infektion hos fostret kan leda till spontanabort. Kongenital Candida-infektion är ovanlig och är ett resultat av en intrauterint erhållen Candida-infektion, eller en infektion som erhållits i samband med förlossning. Debuterar under de 6 första levnadsdagarna. Vid den kongenitala infektionen hos fullgångna barn ses i typiska fall en utbredd hudrodnad, som då ofta debuterar redan under de första 12 timmarna efter födelsen. Hos prematurfödda barn förekommer även pneumoni och hos gravt prematurfödda förekommer disseminerad infektion (11). Invasiva svampsjukdomar under neonatalperioden är associerade med hög morbiditet och mortalitet, speciellt hos underburna spädbarn (12, 13).
 

Invasiv candidainfektion (IC) står för 70-90% av alla invasiva svampinfektioner. Den högsta incidensen ser man hos gravt underburna barn (< 1 000 g och/ eller < 27 gestationsveckor), som också har den högsta mortaliteten (14).
 

Förutom candidemi kan dissemination till urinvägar, CNS, lunga, hjärta, skelett och ögon förekomma. Ett syndrom som är speciellt unikt och drabbar prematurfödda spädbarn är hematogen Candida meningoencephalit (HCME). Detta förekommer i 15-20% av fallen och kan medverka till ökad dödlighet. Sena neurologiska skador har också rapporterats (15, 16).
 

Vanligaste Candida-arterna i neonatalperioden är C. albicans, följt av C. parapsilosis (12, 17-19). Bägge arterna kan kolonisera och bilda biofilm på syntetiska material som katetrar. C. glabrata och C. krusei förekommer sällan hos nyfödda (1, 8, 15).
 

Huvudsakliga riskfaktorer för IC är prematuritet, antibiotika, centrala katetrar, respiratorbehandling, parenteral nutrition, kortison, immunodepression, mycket låg födelsevikt och svampkolonisation. Kongenitala anomalier i gastrointestinalkanalen, nekrotiserande enterokolit och kirurgi är också riskfaktorer. Speciellt hög risk har nyfödda med primära och sekundära immundefekter (14).

 

Överföringsrisk

Risken för överföring av Candida från modern resulterande i en intrauterin infektion som drabbar barnet är mycket liten. Incidensen för en uppåtstigande infektion är 0,8% (9).
 

Kongenital infektion är mycket ovanlig trots att Candida kan isoleras från vagina hos många gravida kvinnor (20-30%).
 

Det finns viss evidens för att eradikering av Candida vid graviditet kan minska risken för prematur förlossning (4, 23-24), även då modern inte har några symtom. Även C. glabrata kan orsaka svår chorioamnionit och har rapporterats i samband med in vitro fertilisering (20, 35, 36).

 

Laboratoriemetoder

Modern:
 

Prov ifrån moderns vagina tas med vanlig odlingspinne och transporteras till laboratoriet. Där odlas svampen ut och artbestäms. Resistensbestämning utförs på begäran och bör göras vid misstanke om resistent Candida-art.
 

Diagnostik med hjälp av wet smear kräver tillgång till ett bra mikroskop, gärna med faskontrast. Sensitiviteten är dock inte mer än 60 procent för att kunna påvisa jästceller och pseudohyfer, även om undersökaren är van.

 

Barnet:

Blododling (Pedflaska), minst 1 ml blod, likvor, urin, (sterilt rör utan tillsats), feces och munslemhinna (vanlig odlingspinne).

 

 

Diagnos av moderns infektion

Diagnostiska kriterier är inflammation i slemhinnor/hud förutom att jästsvampen måste påvisas, oftast med mikroskopi och/ eller odling (7).

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid candidemi finns hög risk för disseminering till organ framför allt till njurar och CNS.
 

För säker diagnos krävs påvisning av Candida från normalt sterila lokaler (blod, likvor, urin).
 

Typning till artnivå och resistensbestämning av jästsvampar bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till att göra det bästa valet av svampmedel.

 

Diagnostik:
 

1. Odlingar från blod, likvor, urin (blåspunktion) och eventuella artriter eller hudabscesser (ev. finnålspunktion).
 

2. Direktmikroskopi utförs på alla material utom blod (utförs inte heller på urin som ej tagits via blåspunktion). Andra odlingar, tex på sekret från nedre luftvägarna, kan även vara behjälpliga. Fråga efter "svamp" på odlingsremissen.
 

3. Prov för påvisning av Candida-DNA i blod, likvor, vävnadsbiopsier och svampantigen (betaglukan) i blod.
 

Vid misstanke om Candida-meningit kan direktmikroskopi, odling, och påvisande av Candida-DNA i likvor ge diagnos.

Metoderna under punkt 3 utförs på speciallaboratorium.

Vid misstänkt eller säker systemisk Candida-infektion bör eventuell förekomst av svamp i öga, njurbäcken eller hjärna undersökas. Om barnet har eller har haft central venkateter bör också ekokardiografi utföras. Spridning till skelett och leder förekommer också.

Vid positiva blododlingar bör dessa upprepas varje till varannan dag tills första blododlingen blir negativ (Läkemedelsverket). Befintlig CVK ska avlägsnas eftersom den ofta är fokus för infektionen (21).

 

Profylax

Om möjligt ta bort kvarvarande spiral i tidig graviditet. Tyska sällskapet för gynekologi och obstetrik har givit ut ”Guidelines 2021” som rekommenderar att även en asymtomatisk vaginal Candida-kolonisation skall behandlas under de sex sista graviditetsveckorna, för att förhindra kolonisering och infektion av det nyfödda barnet vid vaginal förlossning (4). Vidare har i flera studier visats att behandling av vaginal Candida med klotrimazole i första trimestern minskat förekomsten av prematurfödslar (4, 23-24). En studie har visat att kolonisering under andra trimestern visar högre förekomst av förtidig födelse och lägre neonatal födelsevikt jämfört med de som är koloniserade under den första trimestern av graviditeten (37).

 

Terapi

Den gravida kvinnan:
 

· Jästsvampinfektion under graviditet är mer svårbehandlad än annars. Klotrimazol-vagitorier varannan dag under 14 dagar är förstahandsrekommendation. Behandling med Ekonazol (Pevaryl®) kan ske under graviditet. Vid återkommande besvär, behov av längre tids användning vaginalt eller av stora ytor utvärtes, ska dock läkare kontaktas. I de fallen är viss återhållsamhet motiverad (ref. Janus info).
 

· Borsyra lokalt skall inte användas under graviditet (28, 29).
 

Perorala azoler skall inte ges under graviditet, pga ökad risk för hjärtkärlmissbildning och ökad risk för missfall (30-34). I svårbehandlade fall kan enstaka doser fluconazol i tredje trimestern övervägas.
 

 

Barnet:
 

Rekommendationer för behandling av neonatal systemisk svampinfektion, avseende preparat, dos och behandlingstid finns dels ifrån Sverige: Läkemedelverket 2013 (21) och dels ifrån Europa, ESCMID*2012 (25).
 

Förstahandsval är amfotericin B (1 mg/kg/dygn) eller liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/dygn) i.v. Preparatens antimykotiska spektra omfattar de allra flesta Candida-arterna och effekten är likvärdig.
 

Vid candidemi finns hög risk för disseminering till organ, framförallt till njurar och CNS. Behandlingstid är 2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre behandling behövs ofta vid organengagemang.
 

Evidens finns för god effekt av profylaktisk behandling med flukonazol av extremt underburna barn (26).

Mucokutan candidainfektion hos fullgångna barn behandlas vid behov med antimykotisk lokalbehandling.

 

Svenska erfarenheter

Candida-infektion i neonatalperioden är extremt ovanligt hos fullgångna barn. Det är framförallt ett problem på de neonatala intensivvårdsavdelningarna och då i gruppen extremt underburna barn. Totalt finns 10 invasiva Candida-infektioner rapporterade i det svenska neonatala kvalitetsregistret SNQ under perioden 2012-2015.

 

Handläggning

Ej symtomgivande vulvovaginal Candida-infektion under graviditet behöver behandlas, om patienten har en kvarvarande spiral eller cerclage. Huruvida en icke symtomgivande vulvo-vaginal Candida-infektion under graviditet i övrigt behöver behandlas eller ej, är inte fastställt. Studier talar för att asymtomatisk recidiverande kolonisation av C. albicans tidigt i graviditeten är en riskfaktor för en förtidig förlossning och låg födelsevikt (24). Kvinnor med gestationsdiabetes och förekomst av Candida-vulvovaginit löper högre risk för graviditetskomplikationer (27).
 

Se i övrigt under punkt 11. Terapi.

 

Referenser

1. Sobel JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet. 2007;369:1961–71. PMID: 17560449

 

2. Fardiazar Z, Ronaci F, Torab R, Goldust M. Vulvovaginal candidiasis recurrence during pregnancy. Pak J Biol Sci. 2012;15:399–402. PMID: 24199471

 

3. Aguin TJ, Sobel JD. Vulvovaginal candidiasis in pregnancy Curr Infect Dis Rep. 2015;17(6):462. PMID: 25916994

 

4. Farr A, Effendy I, Frey Trinni B, Hof H, Mayser P, Petricevic L, Ruhnke M, Schaller M, Scaefer A, Sustr V, Willinger B, Mendling W. Guideline: Vulvovaginal candidosis (AWMF 105/072, level S2k). Mycoses. 2021 Feb 2 PMID: 33529414

 

5. Rosati D, Bruno M, Jaeger M, Ten Oever J, Netea M. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis: An immunological Perspective. Microorganisms. 2020;8:144. PMID 31972980

 

6. Sobel JD. Recurrent Vulvovaginal Candidiasis. Am J Obst Gynecol. 2016;214:15-21. PMID: 26164695

 

7. Ilkit M, Guzel AB. The epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of vulvovaginal candidosis: a mycological perspective. Crit Rev Microbiol. 2011;37:250–61.

 

8. Sangkomkamhang US, Lumbiganon P, Prasertcharoensuk W, Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Datbase Syst Rev 2015;2:CD006178. PMID 25922860

 

9. Roberts CL, Algert CS, Rickard KL, Morris JM. Treatment of vaginal candidiasis for the prevention of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2015;4:31. PMID: 25874659

 

10.Friebe-Hoffman U, Bender D, Sims C, Rauk P. Candida albicans chorioamnionitis associated with preterm labor and sudden intrauterine demise of one twin, a case report. J Reprod Med. 2000;45:354–6.

 

11.Aruna C, Seetharam K. Congenital candidiasis. Indian Dermatol Online J. 2014 Nov;5(Suppl 1):44-47.

 

12.Steinbach WJ, Roilides E, Berman D, Hoffman JA, Groll AH, Bin-Hussain I, Palazzi DL, Castagnola E, Halasa N, Velegraki A, DvorakCC, Charkabarti A, Sung L, Danziger-Isakov L, Lachenauer C, ArrietaA, Knapp K, Abzug MJ, Ziebold C, Lehrnbecher T, Klingspor L, WarrisA, Leckerman K, Martling T, Walsh TJ, Benjamin DK Jr, Zaoutis TE; and the International Pediatric Fungal Network. Results from a prospective, international, epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates. Pediatr Infect Dis J. 2012 Dec;31(12):1252-7.

 

13.Arendrup MC, Fisher BT, Zaoutis TE. Invasive fungal infections in the paediatric and neonatal population:diagnostics and management issues Clin Micobiol Infect. 2009,15(7):613–624.

 

14.Tezer H, Canpolat FE, Dilmen U. Invasive fungal infections during the neonatal period: diagnosis, treatment and prophylaxis. Expert Opin Pharmacother. 2012,13(2):193-205.

 

15.Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neuro-developmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006; 117:84–92.

 

16.Benjamin DK Jr, Poole C,Steinbach WJ, Rowen JL, Walsh TJ. Neonatal candidemia and end-organ damage: a critical appraisal of the literature using meta-analytic techniques. Pediatrics 2003;112:634–640.

 

17.Klingspor L, Tornqvist E, Johansson A, Petrini B, Forsum U, Hedin G. A prospective epidemiological survey of candidaemia in Sweden. Scand J Infect Dis. 2004;36(1):52-5.

 

18.Ericsson J, Chryssanthou E, Klingspor L, Johansson AG, Ljungman P, Svennson E, Sjolin J. Candidemia in Sweden; A nationwide prospective observational survey. Clin Microbiol Infect. 2013 Apr;19(4):218-21.

 

19.Benjamin DK Jr, Stoll BJ. Infection in late preterm infants. Clin Perinatol. 2006;33:871-82.

 

20.Ozer E, Unlu M, Ersen A, Gulekli B. Intrauterine fetal loss associated with Candida glabrata chorioamnionitis: report of two cases. Turk Patoloji Derg. 2013;29:77–9.

 

21.Neonatal sepsis – ny behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2013;24(3):15–25.

 

22.Obermair HM, et al. Candida chorionamnionitis associated with late stillbirth: A case report. Case Rep Womens Health 2020;27:e00239. PMID 32714843

 

23.Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomized controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ. 2004;329:371.

 

24.Farr A, Kiss H, Holzer I, et al. Effect of asymptomatic vaginal colonization with Candida albicans on pregnancy outcome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(9):989-96.

 

25.Hope WW, Castagnola E, Groll AH et al. ESCMID* guideline for the diagnosis and management of Candida diseases 2012: prevention and management of invasive infections in neonates and children caused by Candida spp. Clin Microbiol Infect. 2012; 18 (Suppl. 7):38–52.

 

26.Kaufman DA. Aiming for zero: preventing invasive Candida infections in extremely preterm infants. NeoReviews 2011;12:381–392.

 

27.Zhang X, Liao Q, Wang F, Li D. Association of gestational diabetes mellitus and abnormal vaginal flora with adverse pregnancy outcomes. Medicine (Baltimore). 2018;97:e11891. PMID 30142788

 

28.Iavazzo, et al. Boric acid for recurrent vulvovaginal candidiasis. The clinical evidence. J of Womens´ Health. 2011;8:1245

 

29.Powell A, et al Clinicians use of intravaginal Boric Acid Maintenance therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis and Bacterial Vaginosis. Sex Transm Dis 2019 Dec;46:810-812.

 

30.Molgaard-Nielsen D, Svanström H, Melbye M, Hviid A, Pasternak B. Association between use of oral Fluconazole during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth. JAMA 2016;315:58-67. PMID 26746458

 

31.Berard A, Sheehy O, Zhao J, Gorgui J, Bernatsky S, Soares de Moura C, Abrahamowicz M. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies. CMAJ 2019;191:E179-187. PMID: 30782643

 

32.Zhu Y, Bateman BT, Gray KJ, Hernandez-diaz S, Mogun H, Straub L, Huybrechts K. Oral Fluconazole use in the first trimester and risk of congenital malformations: population based cohort study. BMJ 2020;369:m1494. PMID: 32434758

 

33.The safety of oral Fluconazole in pregnancy. CMAJ.2019;19:E177-E187.

 

34.Zhang Z, Zhang X, Zhou YY, Jiang CM, Jiang HY. The safety of oral Fluconazole during the first trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019;126:1546-1552

 

35.Maki Y, Fujisaki M, Sato Y, Sameshima H. Candida Chorioamnionitis Leads to Preterm Birth and Adverse Fetal-Neonatal Outcome. Infect Dis Obstet Gynecol. 2017;2017:9060138.

 

36.Ganer Herman H., Mevorach Zussman N., Krajden Haratz K., Bar J., Sagiv R. Candida glabrata chorioamnionitis following in vitro fertilization: Review of the literature. Gynecologic and Obstetric Investigation. 2015;80(3):145–147.

 

37.Holzer I, Farr A, Kiss H, Hagmann M, Petricevic L.The colonization with Candida species is more harmful in the second trimester of pregnancy.Arch Gynecol Obstet. 2017 Apr;295(4):891-895.

 

Sökord:
Uppdaterad: 2021-07-19

Tillbaka

Covid-19

Professor Magnus Westgren, ME Graviditet och förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset
Docent Karin Pettersson, överläkare, ME Graviditet och förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset
Docent Lars Navér, överläkare, ME Neonatologi, Astrid Lindgrens Barnsjukhus
Docent Marie Studahl, överläkare, Infektion Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra
Docent Marianne Forsgren, emeritus, Klinisk Mikrobiologi/Virologi, Karolinska Universitetssjukhuset

Kunskapsutvecklingen inom området går mycket snabbt. För den mest aktuella informationen finns länkar till olika smittskyddsenheter världen över som flera gånger dagligen uppdaterar tillgänglig information samt referenser till relevanta publikationer. Under avsnittet Handläggning finns aktuell rekommendation från SFOG och neonatalföreningen som även ligger på nyhetssidan. Vi går ofta igenom länkarna för att se att de fungerar. Skulle någon ändå inte fungera är vi är tacksamma om ni rapporterar det till oss via mail infpreg.karolinska@sll.se.

Introduktion

Kunskap inom området är ännu i många avseenden ofullständig och utvecklingen går mycket snabbt. För den mest aktuella informationen finns länkar till olika smittskyddsenheter världen över som flera gånger dagligen uppdaterar tillgänglig information samt referenser till relevanta publikationer. 
 

Under avsnittet Handläggning finns aktuell rekommendation från SFOG och neonatalföreningen som även ligger på nyhetssidan. 
 

Vi går ofta igenom länkarna för att se att de fungerar. Skulle någon ändå inte fungera är vi är tacksamma om ni rapporterar det till oss via mail infpreg.karolinska@sll.se. 

 

Agens

Covid-19 orsakas av ett tidigare okänt humant coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2). Coronavirusfamiljen omfattar många stora höljeförsedda RNA virus som i elektronmikroskopet ser ut som en krona därav namnet. De flesta coronavirus finns i djurvärlden.

Coronavirus

Inom humanmedicin var sex stammar kända sedan tidigare. Fyra cirkulerar ständigt och ingår i den luftvägsflora som orsakar en stor del av ”vanliga” förkylningssjukdomar och har ägnats ganska liten uppmärksamhet. Två andra mycket patogena stammar har tidigare orsakat allvarliga epidemier med svåra nedre luftvägsinfektioner: SARS-CoV-1 (severe acute respiratory syndrome) spreds från södra Kina till närliggande länder 2002-2003 (kring 8000 fall, 750 kända dödsfall) men spreds inte vidare och har inte påvisats sedan dess. MERS-CoV (middle east respiratory syndrome) (enligt WHO 2519 kända fall, 866 dödsfall) på Arabiska halvön 2012-2013. MERS-CoV cirkulerar fortfarande på Arabiska halvön men endast få fall identifieras årligen.
 

Dessa två och SARS-CoV-2 (”emerging viruses”) har sannolikt liksom många andra coronavirus överförts från djurvärlden. Sådana hopp förekommer frekvent och är oftast utan betydelse. Men när ett sådant virus blir patogent och mycket smittsamt sprids det snabbt i en befolkning som är helt mottaglig och kan orsaka en pandemi som den nu pågående.
 

Jämförande studier över virus RNA sekvens pekar på att någon av många coronavirus-stammarna hos fladdermöss kan vara ursprung till dessa tre farliga humanpatogena coronavirus men med olika mellanvärdar: för MERS-CoV sannolikt kamel, för SARS-CoV-1 ett mårddjur. Virusvarianter har sedan anpassats till människa.  För SARS-CoV-2 har mellanvärd ännu inte kunnat fastställas. En obekräftad teori är att SARS-CoV-2 kan ha spritts från levande djur till människor på marknad i staden Wuhan i Hubei provinsen i Kina i slutet av 2019.

SARS-CoV-2

Den nya virusstammen SARS-CoV-2 kan orsaka allvarlig sjukdom men i avsevärt lägre omfattning än de två föregångarna. Men SARS-CoV-2 virus är mer smittsamt och sprids mycket snabbt när alla eller största delen av befolkningen saknar immunitet. Även om virusinfektionen medför låg risk för den enskilda individen blir det, om ett mycket stort antal individer smittas, många särskilt bland de med svagheter p.g.a. andra sjukdomar och/eller ålder, som blir svårt sjuka och kan dö om smittspridningen inte kan stoppas.
 

SARS-CoV-2 isolerades och identifierades i Kina som ett nytt coronavirus. Genomets RNA sekvens offentliggjordes den 7 januari 2020. Världen över omdirigerades stora kompetens- och ekonomiska resurser och intensivt arbete pågår för att snabbast möjligt skaffa verktyg för att bekämpa pandemin: storskalig virusdiagnostik, karakterisering av nya virusvarianter, verksamma antivirala medel och vaccin för att nämna några hörnstenar.
 

Virus egenskaper kartlades: höljet med de utskjutande ”spikarna” är nödvändiga för att virus ska vara infektiöst. I spikarnas ytterända finns ett protein som binds till receptorn ACE2 (angiotensinkonvertas-2) och sedan måste klyvas av ett enzym, serinproteas TMPRSS2 innan virus kan tränga in i cellerna och föröka sig. ACE2 och TMPRSS2  finns på luftvägarnas epitelceller, alveoler, blodkärlens endotelceller där också virus förökar sig. ACE2 receptor uttrycks även på epitelceller i tarm, njure.

Mutationer

Syntes av nya viruspartiklar sker sedan inne i cellen. RNA-genomet i coronavirus är stort (cirka 30 000 baspar). Vid nybildningen av RNA genom kan felläsning ske - ordningen på baserna byts ut eller baser uteblir (deletioner). Kontrollfunktioner finns som hindrar att större delar av genomet byts ut (vilket sker ex vis vid influensa). För SARS-CoV-2 sker mutationerna förhållandevis långsamt med enstaka förändringar när virus sprids från en person till en annan eller under förloppet hos en långvarigt svårt sjuk individ. Men passage av virus från person till person har redan skett många hundratals miljoner gånger!
 

De flesta mutationer är till nackdel för virus och försvinner eller är tysta dvs de förändrar inte egenskaper hos virus - men kan i smittspårningsarbetet utnyttjas för att söka smittvägar.


Men om mutationer sker i den genetiska koden för viktiga virusstrukturer i t ex spike proteinet och/eller andra angreppspunkter för kroppens immunförsvar kan viktiga ytegenskaper förändras.  Och det immunförsvar som byggts mot tidigare virusvariant eller med vaccin kan bli mindre verksamt mot smitta med de nya varianterna. Virusmutanter bäst anpassade för att spridas tar över och smittmönster ändras.


Mutationer kan även leda till mer patogena stammar. Det skulle emellertid innebära nackdel för spridning av virus och under andra virusepidemier har man snarare sett en förändring mot minskad svårighetsgrad.  Men utvecklingen vid nu pågående pandemi kan inte förutses och måste följas noggrant.
 

Bevakning av muterade stammar har utökats och blir viktigare ju längre vaccinationsprogrammen fortskrider. Likartade mutationer kan uppstå i olika delar av världen men rapporteras där bevakning och sekvensbestämning av cirkulerande stammar är mest adekvat. Ett ständigt stigande antal (flera 100 000-tals) sekvenserade SARS-CoV-2 genom registreras i en databas allmänt tillgänglig på internet.

Variants of concern - VOC (se WHO här

Fem spridda mutanter har av WHO hittills förklarats vara "variants of concern" - dvs mutanter med potential att medföra ny smittvåg. De är under bevakning för att spåra ändringar i smittmönster, sjukdomsgrad och minskad effekt av immunitet förvärvad genom infektion med tidigare varianter eller vaccination.
 

Enl WHO benämns VOC med grekiska bokstäver. De nu aktuella är omicron med subvarianter BA1-5 (VOC sedan nov 2021). Tidigare VOC, orsak till omfattande smittvågor: alfa och beta (dec 2020-mars 2021), gamma (jan 2021- september 2021), delta maj 2021- december 2021) har nu tagits bort från VOC listan då de inte cirkulerar längre.


I Sverige dominerade den första smittvågen våren 2020 av Wuhan - likt virus, den andra vågen senhöst 2020-vår 2021 av alfa varianten, våren 2021 även beta. Efter det tog delta över i en tredje våg. Omicron mutanten kom i slutet av 2021 och har snabbt ersatt deltavarianten (här i december 2021). För vidare epidemiologi här och i Europa se FoHM och ECDC


Alfa och delta-varianten orsakade något högre andel allvarlig sjukdom än den ursprungliga Wuhan varianten. Omikronvarianterna förefaller inte infektera lungepitelceller lika effektivt som deltavarianten men väl där kan sjukdomen hos ovaccinerade bli lika svår som med deltavarianten. Stora mängder omicron virus bildas i övre luftvägarna - smittsamheten kan vara mycket hög,


Omicron mutanter har från slutet av 2021 snabbt svept över världen och dominerar nu helt den stora smittspridning, som först nu (april 2022) förefaller minska (se FoHM. och ECDC). Omicronvirus och de  subvarianter, som februari 2022 tagit över (BA.2 - nu BA5 varianter), har ett mycket stort antal mutationer i den del av spike-proteinet som binder till antikroppar och respiratoriskt epitel. Detta medför 1. något minskat skydd av befintliga SARS-CoV2 antikroppar  2. ökad produktion av virus i övre luftvägarna = hög smittsamhet  3. kortare inkubationstid,  4.barn i allt yngre åldrar infekteras - sjuknar   Det cellbundna försvaret är mindre påverkat, vilket stämmer väl med att minst två - framför allt tre eller fyra - doser av befintliga mRNA vaccin ger mycket gott skydd mot svår sjukdom/död däremot inte mot ytlig reinfektion/smittsamhet.


Detta driver smittspridningen. Från Israel rapporteras att en fjärde dos av befintligt mRNA vaccin ökar skyddet mot svår sjukdom men däremot inte skyddet mot reinfektion och smittspridning . 


 mRNA vaccin inkluderande de tidiga omicronvarianterna finns framtagna och utprövade. De beräknas bli tillgängliga under hösten 2022. Vaccinskyddet mot svår sjukdom breddas och fördjupas men skyddet mot vidaresmitta med de nya omicronvarianterna är ännu inte känt. 

Ännu vet man inte om vaccinskyddet med andra covid-19 vaccin kan vara mindre känsligt för mutationer t ex ”konventionellt” helvirionvaccin eller något av det 60-tal lovande vaccinkandidater som bygger på olika principer och är långt framme i fas I-III utprövning. Målet är att få fram vaccin som skyddar mot alla coronavirus för att hindra nya coronviruspandemier i framtiden. 

 

Smittförekomst

Hos infekterade personer utsöndras virus i utandningsluften - störst mängd hos de svårt sjuka - och kan finnas i blod/serum, urin, avföring och svett. Virus är relativt stabilt på olika ytor under experimentella förhållanden timmar till dagar beroende på underlaget. 
 

Eftersom virushöljet innehåller lipider förstörs det lätt av tvål och vatten, 70 % alkohol, vanliga alkoholbaserade yt-desinfektionsmedel, klorin, väteperoxid, diskmedel, tvättmedel.

 


Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Smittsamheten vid covid-19 är mycket hög. SARS-CoV-2 spreds därför snabbt över världen: ”a pneumonia of unknown cause detected in Wuhan, China” rapporterades den 31 december 2019 till WHO country office in China. Den 11 mars förklarade WHO att smittspridning var så omfattande att det rörde sig om en pandemi.


Även i Sverige har smittspridningen varit stor under våren 2020. Man försöker begränsa hög smittspridning med hjälp av smittförebyggande restriktioner och utökad provtagning/smittspårning. Efter en nedgång under sommaren 2020 ökade smittan återigen snabbt  under luftvägsinfektions-säsongen 2020/21 (se FoHM här). mRNA-vaccin blev tillgängliga i början av 2021.Vaccinationer av en hög andel av befolkningen över 11 år (se FoHM här) har medfört gott skydd mot svår sjukdom och död: Trots en mycket stor smittspridning och ökning av lindriga infektioner med de nya omicron virusvarianterna under luftvägssäsongen 2021 - 22 har antalet sjukhus/intensivvårdade covidsjuka minskat (se statistik från Socialstyrelsen här) varav en stor andel är ovaccinerade. Smittspridning var under våren 2022 på nedåtgående men är  fortfarande allmän i samhället - nya omicronvarianter har introducerats och förväntas ta över. 
 


Genom att följa virus/antikroppsprevalens med jämna mellanrum kan man få ett reellt mått på smittspridningen i olika regioner och befolkningsgrupper (se Folkhälsomyndighetens hemsida). Mängden virus RNA i avloppsvatten är ett annat mått på smittspridningens omfattning och lokalisation. Resultaten ger vägledning för utformningen och effekten av strategiska åtgärder mot smittspridningen.
 

Observationsstudier med hjälp av nu allmänt tillgängliga systematiska testmöjligheter ger också en bild av smittsamheten och smittvägar vid covid-19:
 

  • Enligt tidigare kunskap smittar covid-19  i första hand vid nära kontakter mellan personer genom så kallad droppsmitta. När en infekterad person nyser, hostar, talar, sjunger eller andas ut sprids små droppar till omgivningen. Smitta når längre vid högljutt tal och skratt, hojtande, sång än vid vanligt tal och är inomhus beroende på ventilation särskilt i trängre utrymmen. Det är möjligt att Omicronvarianten i högre grad kan vara luftburen.
     
  • Aerosolsmitta beräknas förekomma t ex inom sjukvården vid vissa undersökningsmoment och vid behandling exvis från patienter som får syrgas via öppna system (se vidare Nationellt vårdprogram eller Smittskyddsläkareföreningens covid-19 läkarinfo).
     
  • Smittan kan ta sig in i kroppen både via inandning eller genom direkt kontaktsmitta från smittförande sekret på händerna om man rör med nedsmittade händer i ögon eller på slemhinnor i näsa och mun. Handhygien av största betydelse.
     
  • Virus finns ofta i tarmen och kan återfinnas i faeces hos infekterade individer, ibland längre tid än i luftvägarna. Hur stor roll det spelar för smittspridning är inte helt klart.
     
  • Virus är relativt stabilt på ytor varför handöverförd smitta från handtag, ledstänger och andra ytor, som många ofta tar i, är möjlig. Omicron varianten har visats klara sig längre t ex på hud, plast och tyg än tidigare virusvarianter. Handhygien rekommenderas.
     
  • Smittsamheten vid subklinisk infektion tidigare underskattad t ex på äldreboenden. Hos många subkliniskt infekterade individer är virusutsöndringen - mätt som virusnukleinsyra med mycket känslig PCR analys - låg och kan troligen vara mindre smittsamma. Men det gäller inte alla – somliga utsöndrar stora mängder virus och är mycket smittsamma.
    Andelen subkliniskt infekterade kan skilja vid infektion med olika virusvarianter, vaccinationsgrad och i olika åldrar.
     
  • Även den prekliniska utsöndringen kan variera med olika virusmutanter.
     
  • Smittsamheten sannolikt störst vid symtomdebut eller någon/några dagar tidigare och beräknas genomsnittligen vara några dagar efter det att patienten varit helt feberfri. Efter allvarlig sjukdom och hos immunsupprimerade kvarstår smittrisk avsevärt längre tid.
     

FoHM:s rekommenderade kriterier för bedömning av smittfrihet läs här grundar sig på stabil klinisk förbättring med feberfrihet i minst två dygn och att det gått minst 5 alternativt 7 dagar (eller längre) sedan symtomen började beroende på personens immunitetsstatus och sjukdomsgrad. 

Modifierande immunitet som kortar virusutsöndringen räknas föreligga om personen haft covid-19 inom 3 månader eller vaccinerats med 3 doser mRNA vaccin.

Personer i samhället med bekräftad infektion, med eller utan symtom, bedöms kunna bryta sin isolering när de varit feberfria i minst två dygn och upplever en allmän förbättring samt att det gått fem dagar eller mer sedan symtomdebut eller provtagning, oavsett vaccinationsstatus.

För personal inom vård och omsorg med misstänkt eller verifierad infektion med SARS-CoV-2 (covid-19) gäller också fem dagar varav feberfria i minst två dygn, om de är vaccinerade med tre doser eller haft covid-19 inom de tre senaste månaderna. För vaccinerade med färre än tre doser gäller istället sju dagar från symtomdebut eller provtagning.

För personer som vårdas på sjukhus pga annan orsak, så gäller vid bekräftad covid-19, två dygns feberfrihet med allmän förbättring och minst sju dagar från symtomdebut eller provtagningsdagen om symtomfri.

Sjukhusvårdade pga covid-19 med minst tre doser vaccin, som kanske behövt syrgas men inte vård på iva, bedöms också ha låg smittrisk om det gått minst sju dagar från symtomdebut och de varit feberfria i minst 2 dygn. Om de däremot inte är vaccinerade med tre doser så bör det ha gått 14 dagar från symtomdebut innan isoleringen bryts.
För de allra sjukaste, individuell bedömning av behandlande läkare.
För mer sårbara individer här eller Nationellt vårdprogram här 

Från och med den 1 april 2022 är Covid-19 inte längre klassad som samhällsfarlig sjukdom men är fortfarande anmälningspliktig.

 

Klinisk bild

Inkubationstiden för varianterna som cirkulerade i början av pandemin var i median cirka 4-5 dagar, men varierade mellan 2-14 dagar. Omicron-varianten som dominerat i Sverige sedan november 2021 har kortare inkubationstid 3-4 dagar.

Infektionen kan vara asymtomatisk, vilket sannolikt är vanligt, men för närvarande är det okänt exakt hur vanligt det är.

 

Symtomatisk infektion kan ge allt från mild till måttlig eller svår och kritisk sjukdom.  De flesta infektioner är milda, cirka 80 %.

 

Ålder spelar stor roll för den kliniska bilden, förloppet och risken att få svår sjukdom.

Hos vuxna är symtomen feber, trötthet, torrhosta, aptitlöshet, muskel-och ledvärk och andnöd. Febern kan vara allt från låggradig till hög.  Symtom som huvudvärk, halsont, snuva, förlust av smak och lukt, illamående och diarré är också relativt vanligt förekommande.


Förloppet vid symtomatisk infektion kan vara allt från lindrigt till allvarligare. Vid mild sjukdom sker förbättring oftast inom en vecka, medan försämring kan ske hos individer med mer uttalade symtom. Det finns inga speciella kliniska symtom som med säkerhet kan skilja covid-19 från andra luftvägsinfektioner, annat än möjligtvis tilltagande dyspné flera dagar efter insjuknandet. Det är främst andnöden som för patienten till sjukhus och då vanligtvis efter 7- 8 dagars sjukdom.

 

I början av pandemin när de tidiga virusvarianterna (alfa, beta, gamma, delta) spreds under 2020 och 2021 riskerade ca 15-20 % ovaccinerade att få svår sjukdom med kraftig andnöd och svårigheter att syresätta sig. En mindre andel (cirka 5%) fick kritisk sjukdom med respiratorisk svikt, chockbild och multiorgansvikt. Hos de som försämras har man identifierat ett svagt innat (dvs tidigt, medfött) immunsvar som därefter följs av kraftigt ökade akut fas-reaktanter och en dysreglering av immunsvaret. ARDS - acute respiratory distress syndrome kan utvecklas vilket ger lungsvikt vid kritisk covid-19 med vätskeutträde och inflammation i lungorna som försämrar syrgasupptaget. Vid svår sjukdom finns hjärtpåverkan såsom kardiomyopati och hjärtarytmier beskrivna, njursvikt är vanligt och upp till 30-40 % av intensivvårdade individer utvecklar tromboemboliska komplikationer (lungemboli, ventrombos, stroke). Neurologiska manifestationer förekommer, främst hos de svårast sjuka: encefalopati, hemorragiska lesioner och stroke men även mer ovanliga tillstånd finns beskrivna:  meningoencefalit, hemorragisk encefalomyelit, Guillain-Barré syndrom och ADEM (akut disseminerad encefalomyelit).

 

Barn i alla åldrar kan få infektionen, men verkade bli smittade av alfa, beta, gamma, delta varianterna i lägre utsträckning än vuxna. Både spädbarn och barn smittas av omicronvarianten som dominerar i Sverige sedan december 2021. De får symtom med tecken på övre luftvägsinfektion och varierande grad av feber, torrhosta och rodnat svalg. De barn som behöver sjukhusvård är spädbarn som insjuknat och har svårigheter med vätskeintag/nutrition alternativt feberkramper. Större barn med riskfaktorer kan också behöva sjukhusvård. Det är mindre risk för allvarlig sjukdom, men hos en mycket liten andel av barn utvecklas ett inflammatoriskt tillstånd, med liknande symtom som vid Kawasakis sjukdom och toxic shock syndrome, vilket benämns Multisystem Inflammatory Disorder in Children and Adolescents (MIS-C).

 

Kliniskt kemiska analyser
 

Laboratoriemässigt ses vid måttlig/svår infektion oftast lymfopeni och neutrofili. Vidare ses förhöjda transaminaser och förhöjda akut fasreaktanter som CRP, ferritin, laktatdehydrogenas, D-dimer och procalcitonin.  Vid svår sjukdom ses även förhöjda nivåer av  protrombintid, troponin, kreatininkinas och kreatinin och dessa är associerade med sämre prognos. Hög D-dimer och uttalad lymfopeni har associerats till ökad mortalitet.

 

Radiologi
 

Datortomografi visar ”ground-glass -förändringar ” dvs. skyiga förtätningar igenom vilka kärl och bronker kan ses, överensstämmande med viral pneumonit. Förändringarna har beskrivits som övervägande bilaterala, med en perifer distribution och involverar nedre loberna. Även asymptomatiska personer och de med lindrig sjukdom kan ha förändringar på datortomografi. De radiologiska förändringarnas förekomst och utbredning är relaterade till ålder: yngre individer har mindre förändringar på datortomografi.

 

Riskfaktorer för svår sjukdom
 

Den viktigaste riskfaktorn för svår covid-19 är hög ålder, och personer över 70 år är den främsta riskgruppen. Men svår sjukdom kan drabba helt friska individer vid vilken ålder som helst. Allvarlig covid-19 drabbar företrädesvis vuxna i medelåldern eller personer i högre ålder med underliggande sjukdomar. Ungefär 75 -80% av sjukhusvårdade personer har en eller flera underliggande sjukdomar. Män är överrepresenterade bland de som får svår sjukdom.  De sjukdomar som är överrepresenterade vid allvarlig sjukdom är: 

 

o   kardiovaskulär sjukdom ex. hjärtsvikt, kardiomyopati, koronarsjukdom
 

o   diabetes mellitus typ 2
 

o   kronisk njursjukdom
 

o   fetma
 

o   binjurebarksvikt
 

o   kronisk obstruktiv lungsjukdom
 

o   malignitet
 

o   organtransplanterade

 

Mortalitet

Andelen som avlider av totala antalet infekterade individer (infection fatality ratio, IFR) är svår att fastställa eftersom många infektioner sannolikt är asymtomatiska eller ger mycket lindriga symtom, och därför inte blir diagnosticerade. Enligt Folkhälsomyndighetens beräkningar uppskattas infektionsdödligheten till 0,6 %. Andelen som avlider av verifierade fall varierar i olika åldersgrupper och mellan olika länder och är bl.a beroende av förekomsten av riskfaktorer i studierna, hur många som provtas och tidpunkten under pandemin som studien utfördes. Mortaliteten är dramatiskt högre i de äldre åldersgrupperna och det är större risk för män att avlida, medan risken är mycket låg (0.1%) hos personer yngre än 70 år. 

Dödligheten var högre i början av pandemin och har successivt sjunkit främst vid tillgång till effektiva vaccin men också genom minskande patogenicitet hos nya virusvarianter och bättre behandling.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Den omställning av immunförsvaret som sker hos den gravida kvinnan för att inte fostret ska stötas bort kan samtidigt leda till att hon blir sämre ställd vid virusinfektioner, vilket är känt från tidigare influensaepidemier. 

Mot bakgrund av sparsamt dokumenterad erfarenhet vid SARS- och MERS-CoV epidemierna med mycket allvarlig sjukdom - graviditetskomplikationer och hög mortalitet - befarade man att gravida skulle vara extra sårbara även vid covid-19. Hos den gravida kvinnan ökar O2 behovet. Att hon då kan svikta vid en sjukdom som engagerar andningskapaciteten är logiskt.
 

Allteftersom pandemin fortskrider har ett allt större antal gravida kvinnor med SARS-CoV-2 infektion observerats och rapporterats, vilket ökat kunskapen om infektionens förlopp och påföljder hos gravida kvinnor.


Beroende på dynamiken i pandemin har man lanserat ett arbetssätt med kontinuerlig rörlig review av den samlade litteraturen granskad enligt strikta kvalitetskriterier. Den första rapporten publicerades i september 2020 (Allotey et al BMJ) uppdaterades 2 febr 2021 och omfattar nu 192 studier på ca 67.271 SARS-CoV-2 drabbade kvinnor publicerade fram till 6 okt 2020 Läs här


Majoriteten av tidiga studier omfattade vanligen gravida med symtomatisk SARS-CoV-2 infektion och gav översikt av det kliniska förloppet och svår sjukdom.
 

En bättre bild av risken vid SARS-CoV-2 infektion hos den gravida kvinnan får man i studier baserade på systematisk allmän provtagning och uppföljning av gravida kvinnor som söker vård för symtomatisk sjukdom eller kommer till förlossning. Antikroppsstudier, som behövs för att spåra asymtomatisk/okarakteristisk infektion tidigare under graviditeten, saknas ännu.

Rapporter från nationella register över gravida kvinnor och deras nyfödda baserade på systematisk provtagning för SARS-CoV-2 infektion blir nu successivt tillgängliga från bl a Sverige, Spanien, Italien, UK, USA SARS-CoV-2 (> 50 000 SARS-2 infekterade gravida). Denna typ av studier där hela den gravida populationen studeras under pandemin är av stort intresse eftersom man här kan värdera överrisk över tid och jämföra med icke pandemiska tidsperioder.

Den bild som framträder på nuvarande kunskapsnivå visar att 
 

  • risken att bli infekterad verkar vara den samma för gravida och icke gravida
     
  • den största andelen gravida kvinnor (50-80 %) får inte symtom eller bara lindrig sjukdom. 
     
  • symtomen är i stort sett samma som hos icke gravida men bl a feber och muskelvärk anges förekomma mer sällan hos gravida.
     
  • merparten gravida kvinnor med covid -19 med lätta - medelsvåra symtom får sällan infektionsrelaterade problem och kan följas och förlösas enligt vanliga obstetriska riktlinjer 
     
  • inga data talar för att covid-19 påverkar tidig graviditet/fosterutveckling men fler studier behövs liksom långtidsuppföljning- 
     
  • SARS-CoV-2 infektion kan orsaka svår sjukdom hos den gravida kvinnan under andra - tredje trimestern - postpartum, mest frekvent från sen andra och tredje trimestern 
     
  • andelen svår sjukdom varierar i olika studier beroende på patienturval och ingående population 
     
  • störst risk för svår sjukdom föreligger hos kvinnor med underliggande riskfaktorer: BMI >30, ålder >35 år, hjärtkärlsjukdom, hypertoni, diabetes I och II, kronisk lung–njursjukdom
     
  • etniskt ursprung/socio-ekonomiska förhållanden influerar risken för svår covid-19 vilket framgår särskilt tydligt i registerstudier från UK och USA
     
  • det är viktigt att kritiskt sjuka gravida med andnöd och sviktande vitalfunktioner snabbt tas om hand på ett adekvat sätt - ytterst avancerad intensivvård kan krävas 
     
  • en till synes lindrigt sjuk gravid kvinna kan få svåra sjukdomssymtom och behov av snabbt omhändertagande.
     
  • vid svår covid-19 och hypoxi trots syrgasbehandling rekommenderas att man förlöser patienten om det är möjligt
     
  • en central del av patofysiologin vid svår covid-19 infektion är relaterad till en ökad risk för trombo-embolisk sjukdom. Flera begränsade studier rapporterar en hög frekvens av tromboser (30%). Därför är effektiv och tidig antitrombotisk terapi väsentlig och profylax viktigt vid symtomgivande sjukdom, extra viktigt vid samtidig förekomst av riskfaktorer. SFOG råd om hemostasutredning och behandling av venös tromboembolism (VTE), samt trombosprofylax vid Covid-19 hos sjukhusvårdade obstetriska patienter kan läsas här.  
     
  • gravida under senare delen av graviditeten har jämfört med icke gravida kvinnor i samma ålder en ökad risk för svår sjukdom med behov av intensivvård och mekanisk ventilation. Det framgår såväl av litteratursammanställningen som den mycket stora registerstudien från CDC i USA som jämför förloppet vid symtomatisk sjukdom hos 23 434 SARS-CoV-2 infekterade gravida och 386 000 inte gravida i samma åldersgrupp (15 - 44 år). 
     
  • ett flertal studier anger ökad risk för prematuritet samt viss riskökning för preeklampsi   


Orsaken till att gravida oftare skulle kräva intensivvård är oklar men kan svara mot en ökad fysiologisk känslighet vid graviditet. Det är viktigt att notera att mortalitetsrisken för kvinnan med tillgång till adekvat sjukvård fortfarande är mycket låg.

Se svenska erfarenheter nedan. 

Prematuritets- och sectio-frekvens pga covid -19 var i de tidiga kinesiska rapporterna mycket hög – initialt var rekommendationen i Kina att förlösa alla covid-19 sjuka med sectio. Även i Europa var sectiofrekvensen hög ex vis i Spanien. I registerstudien från UK anges sectio pga covid-19 till 11 % och prematuritetsfrekvensen över 20%.

När det nu är klart att vaginal förlossning inte medför ökad risk för smittöverföring har sectioindikation pga Covid-19 reducerats till kritisk sjukdom hos modern/fosterpåverkan.

Internationella metaanalyser som exempelvis Allotey et al. från BMJ visar ökad risk för allvarlig sjukdom hos modern jämfört med icke gravida. Risk för barnen är också ökad framför allt för prematuritet och neonatalvård . .

I den svenska studien i BJOG av univerisellt testade gravidae, dvs alla testas inför partus, har barnen till test positiva mödrar en ökad risk för neonatalvård med justerad oddskvot 2.24 (95% CI 1.62-3.11). Man ser också en ökad risk för medically indicated preterm birth, dvs förtidig förlossning där man startat förlossningen i förtid, med justerad oddskvot 2.70 (1.60-4.58). Risksiffrorna var högre för de perioder där sjukhus nyttjade selektiv testning. 

Test-policy liksom egenskaper hos cirkulerande virusstammar påverkar resultaten i olika studier. Man har från flera håll rapporterat en fortsatt mer än fördubblad risk för neonatalvård och förtidig förlossning hos test-positiva mödrar jämfört med mödrar som inte är testpositiva.

Mortaliteten hos covid-19 infekterade gravida är vid tillgång till adekvat avancerad sjukvård mycket låg men enstaka dödsfall förekommer även här. I länder med otillräcklig sjukvård är situationen svårare och betydligt högre dödstal rapporteras ex vis från Brasilien, Indien.

Det är här viktigt att i varje fall analysera SARS-CoV-2 infektionens roll och även beakta att mödradödlighet vid covid-19 infektion inte alltid behöver vara associerad med de typiska lungsymtomen utan sannolikt även kan vara associerad med andra orsaker som t ex trombosrelaterade komplikationer. Det är inte säkert att covid-19 identifieras i dessa fall utan pandemins effekter på mödradödlighet kan sannolikt bara studeras genom att värdera överrisken i efterhand. Inte minst gäller det vid begränsade sjukvårdsresurser där brist på intensivvårdsplatser kan leda till att allvarliga maternella graviditetskomplikationer inte omhändertages på ett adekvat sätt.

Flera länder har rapporterar att pandemin påverkat kvinnors beteende att söka sjukvård och att detta kan ha negativa effekter för gravida kvinnor med komplicerade graviditeter. Påtvingad lockdown kan också leda till psykiska problem hos den gravida inte minst genom exempelvis svårigheter med försörjning och ökat nära våld.

 

Placenta
 

Placenta uppvisar inte någon för covid-19 karakteristisk bild, Det finns en stor variation av olika patologiska förändringar av varierande grad och ett spektrum av maternal  och fetal vaskulär malperfusion, akut och kronisk inflammation, tromboser i samma utsträcknig som i placentmaterial från icke SARS-CoV-2 infekterade gravidae. Däremot är fibrinavlagringar perivillöst ett karakteristiskt fynd. Mängden inlagring är inte korrelerad till svårighetsgraden av den gravidas covid-19 sjukdom utan återfinns såväl vid asymtomatisk som symtomatisk infektion, Överföring av virus förefaller ovanlig så länge villi trofoblasterna är intakta.  

Under senare delen av pandemin har fallrapporter/korta serier kommit om intrauterin/perinatal död i efterförloppet till covid -19 infektion hos ovaccinerade gravida i (slutet av andra-) tredje trimestern utan att modern var svårt sjuk. Virusvarianter var alfa, delta ännu har inga fall orsakade av omicron dykt upp. Sammanställning av 68  kända fall visar karakteristiska placentafynd: - perivillösa - oftast massiva - fibrininlagringar, villi trofoblastnekros med positivt virusfynd och kronisk histiocytär villosit - förändringar som omfattar en stor del av placenta (genomsnittligen cirka ¾). Det leder till svår malperfusion och placentainsufficiens, fosterasfyxi och i de flesta beskrivna fallen fosterdöd. SARS-CoV-2 har överförts till fostret/barnet men infektionen förefaller inte bidra till det svåra förloppet - det är grava hypoxi/asfyxiskador som dominerar obduktionsfynd.

Totalt 13 fall/14 barn) har identifierats i Sverige under en 16 månaders period (se ref Zaigham M et al - detaljerad fallbeskrivning här). Minskande fosterrörelser förde modern till vården i genomsnitt 6 (3-12) dagar efter insjuknandet. 9 barn (ett tvillingpar) föddes levande genom akut sectio pga tecken på svår fosterasfyxi. Två av dem dog perinatalt. Övriga fem dog intrauterint som upptäcktes 2-25 (median 11) dagar efter moderns insjuknande. 

Alla dessa gravida var ovaccinerade mot Covid-19.  

Vid SARS-CoV-2 infektion hos gravida återtfinns en stor variation av patologiska förändringar - fibrininlagringar och ett spektrum av maternal vaskulär malperfusion, förändringar som kan ses vid svår intrauterin tillväxthämning och preeklampsi.

Eftersom vi känner till att denna placentära fenotyp - kan vara associerad med kardiovaskulära långtidseffekter på barnen är det viktigt att information avseende placenta konsekvent samlas genom placenta undersökning vid misstänkt placentapåverkan av covid-19, Denna information kan komma att visa sig vara väsentlig när långtidseffekter på barnen kommer att utvärderas.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Det finns endast sparsamma uppgifter om covid-19 i tidig graviditet. Inga hittillsvarande observationer talar för teratogen effekt av SARS-CoV-2. En studie av virusreceptorn ACE-2 i fetal vävnad från 5 normala foster (15 - 38 veckors graviditet) talar i samma riktning: receptorn påvisades inte i hjärnependym – parenkym under hela tidsspannet,

Det finns inte heller rapporterad ökning av spontanabort i anslutning till maternell symtomatisk infektion under första och början av andra trimestern (en enda rapport från gravvecka 19). Däremot leder svår covid-19 sjukdom hos modern i slutet av andra och tredje trimestern ofta till prematur (ofta iatrogen) födsel med ökat behov av neonatalvård. Infektionen förs som regel inte över.  

Ökad dödföddhet har inte tidigare observerats. Men under andra (alfa) och tredje smittvågen (delta) rapporteras en viss ökning av covid-19 associerad dödföddhet/perinatal död i nationella studier från USA, England, Skottland, Spanien, Indien. I USA studien var riskökningen högre perioden då virusvarianten delta dominerade än tidigare.  

Samtidigt beskrivs en inte tidigare iakttagen virusorsakad höggradig placentit med massiva massiva fibrininlagringar, trofoblastnekros som resulterat i placentadysfunktion/fosterdöd. Virusinfektionen överfördes i majoriteten av fallen. Infekterande virusvarianter tillhörde alfa eller delta. Inga fall har hittills rapporterats från omicron perioden. Den gravida var vanligen inte svårt sjuk eller tom ovetande om covid-19 infektion. Samtliga kvinnor var ovaccinerade (undantagandes en kvinna som just fått sin första dos). 

Dessa fall är emellertid sällsynta och kan knappast inverka på statistiken. Risksiffrorna för dödföddhet påverkas förutom av covidinfektionens svårighetsgrad även  av många andra faktorer, t ex av virusvariantens smittsamhet och en skev fördelning av vaccinationsgrad i olika befolkningsgrupper. I studierna från England - Skottland framgår god skyddseffekt av vaccination. Nya mer smittsamma virusvarianter sprids mest effektivt i befolkningsgrupper med låg vaccinationstäckning - ofta kopplat med samtidig hög risk för graviditetskomplikationer. I den stora USA registerstudien från CDC angavs inte vaccinationsstatus däremot risk för fosterdöd i olika befolkningsgrupper - lägre risksiffror noteras i regioner där vaccinationsgraden med stor sannolikhet var högre, 

I nationella sammanställningar från Sverige och övriga nordiska grannländer ses inte någon statistisk säkerställd ökning av dödföddhet.

Även här har fåtal fall av ovan beskrivna placentadysfunktion/fosterdöd identifierats 3 - 12 dagar efter lindrig maternal covid -19 infektion. Virusvarianten var alfa, som överfördes till alla de fem döda barnen. Alla kvinnorna var ovaccinerade (jmfr ovan den gravida kvinnan/placenta eller läs här).

Det står klart att överföring av smitta till barnet är ovanlig såväl vertikalt som perinatalt. 

Från Sverige visar samkörning mellan graviditetsregistret, neonatalregistret och smittskyddsregistret på SARS-CoV-2 RNA fynd hos 0,9% av nyfödda barnen till mödrar som testats positivt under graviditet. Om man begränsade urvalet till kvinnor med positivt test vid förlossningen var 2,7% av deras barn positiva. Den exakta andelen är svår att ange eftersom diagnostiken inte är enhetlig eller optimal och kontaminationsrisk vid provtagningen påtaglig (se nedan avsnitt överföringsrisk och diagnos av fostrets/barnets infektion). I andra vågskålen ligger att flera gravida utan eller med lindriga symtom inte provtagits och därmed inte heller deras barn. 

De flesta av de SARS-CoV-2 PCR positiva barnen har befunnits vara och förbli symtomfria men 12 - 20 % har beskrivits ha ofta milda, övergående - covid-19 relaterade symtom: feber, luftvägssymtom, kräkningar, apné, irritabilitet och mycket sällan allvarligare neurologiska symtom. Det är svårt att skilja dessa rapporterade symtom från andra tillstånd relaterade till nyföddhet och prematuritet. Den svenska registerstudien visade att endast 21 barn av 2323 födda av covidpositiva kvinnor hade positiv PCR för SARS-CoV-2. Av dessa var 12 helt friska, 9 hade diagnoser utan klar koppling till covid-19 och inget hade medfödd pneumoni. 

Prematuritet, inte infektion, orsakar största behovet av neonatalvård. Barn till covid-19 positiva kvinnor är inte sjukare än andra barn med samma graviditetslängd. Inga dödsfall anges bero på SARS-CoV-2 infektionen hos barnet. 

Långtidsuppföljning av barn pågår.
 

 

Överföringsrisk

Smittöverföring från modern kan tänkas ske intrauterint, vid förlossningen, postnatalt genom kontakt-droppsmitta eller amning.

Intrauterin smitta förefaller vara ovanlig men förekommer att döma av fallrapporter/korta serier vid covid-19 hos modern främst vid infektion i tredje trimestern (viremi hos barnet/SARS-CoV-2 fynd i placenta/inre organ vid obduktion). Se WHO Definition and categorization of the timing of mother-to-child transmission of SARS-CoV-2 här 

Neonatala Covid-19 positiva nasofarynxfynd neonatalt rapporteras nästan uteslutande bland barn vars mödrar är infekterade vid eller kort tid före partus.  I den svenska registerstudien var 17/21 av mödrarna SARS-CoV-2 positiva vid partus. 

Liknande data finns I en registerstudie från USA: man fann SARS-CoV- 2 RNA i nasofarynx hos 1,5 % av barnen till  >2 800 mödrar med symtomatisk eller asymtomatisk infektion. Alla virusfynd fanns hos barn till mödrar med infektion (positivt PCR test) inom två veckor - majoriteten inom en vecka före partus till 3 dagar efter. Orsak till denna tidsbegränsning kan vara att modern med tidigare infektion inte längre var smittsam vid partus; passivt överförd maternal antikroppsaktivitet kan också spela in. De flesta PCR positiva barn var och förblev asymtomatiska, några hade postnatala symtom inom 5 -7 dagar. 

Serologisk kartläggning, nödvändig för att spåra eventuell överföringsrisk under tidigare perioder av graviditeten finns ännu inte. Enstaka fallbeskrivningar finns men det svenska materialet liksom andra material visar att infektion hos modern tidigare under graviditeten kan medföra en något ökad risk för prematuritet men annars ingen negativ inverkan neonatalt hos barnen. 

Det serologiska svaret på en covid-infektion eller vaccination hos den gravida kvinnan är studerat och visar  samma IgM/IgA/IgG svar mot SARS-CoV-2 spike protein och neutraliserande antikroppar som hos den inte gravida, med en högsta nivå inom 15-30 dagar. 

Endast maternal IgG aktivitet förs över transplacentärt till barnet, mer effektivt ju längre intervallet är mellan moderns insjuknande och partus (upp till mer än en månad). Fler studier är angelägna inte bara för att bedöma eventuell tidig överföringrisk utan också för att ta reda på hur länge passivt skydd för det späda barnet varar och för optimering av tidpunkt för vaccination av modern för att åstadkomma bästa skydd för både mor och barn. En nu aktuell studie visar ett cirka 60 % skydd  mot sjukhuskrävande covid-infektion under de första 6 månaderna hos barn till mödrar vaccinerade med 2 doser under graviditeten. Omicron varianten var dominerade under studietiden. Studien var inte tillräcklig för att avgöra optimal tidpunkt för vaccination.

Smitta vid förlossningen / postnatalt / amning   
 

Det är det visat att överföringsfrekvensen är oberoende av 

  • förlossningssätt    
  • tidig eller sen avnavling  
  • hud- mot hudkontakt med modern  
  • rooming in med smittskyddande hygienåtgärder 
  • amning eller flaskuppfödning 

Pasteurisering avdödar virus, donatormjölk säker.

Virus kan finnas i bröstmjölk i akutskedet av infektionen. Neutraliserande IgA antikroppar uppträder tidigt (cirka 5 - 7 dagar) efter infektionen såväl i blod som i bröstmjölk. Barn skulle kunna tänkas bli smittade av bröstmjölk vid en postnatal infektion hos modern under detta tidiga tidsintervall. Presymtomatisk virusutsöndring hos modern har då redan exponerat barnet varför det är av tveksamt värde att störa amningen om moderns tillstånd inte kräver det.

Mycket omfattande erfarenhet visar nu att detta inte är något problem se bl a den svenska barnutfallsstudien. 

Personer i omgivningen kan smitta barnet. Infektionen förefaller ofta ha samma vanligen godartade förlopp som efter smitta överförd från modern. 


 


Laboratoriemetoder

En säker covid-19 diagnos bygger på virologisk diagnostik.
I nuläget bygger rutindiagnostik  i 

  • akutfasen på påvisning av virus i form av nukleinsyra alternativt antigen
     
  • konvalescensfasen på påvisning av virusspecifikt antikroppsvar

 

Diagnostik av covid-19 Schematisk beskrivning, påvisning under infektionsförloppet                                   

Laboratoriediagnostiken har byggts ut kraftigt för att med diagnostistik och smittspårning begränsa pandemin. Stora satsningar världen över har resulterat i ett utbud av tester av varierande kvalitet i mycket snabb takt.

Tester för diagnos i akutstadiet av infektioner baseras på att påvisa
 

  • virusnukleinsyra med PCR teknik

    - fördel hög känslighet och specificitet,

    - mängden virus i provet kan anges

    - nackdel kräver avancerad utrustning och tränad personal.
    - logistikberoende - medför tidsfördröjning

    - snabbare tester som förkortar analystiden kommer successivt
     
  • antigentest - påvisar virus höljeproteiner med immunologisk teknik.

    - kan utformas som snabbtest med svar inom 10-30 min med de stora fördelar som detta medför

    - känsligheten lägre än virusnukleintester -

    - i vissa situationer en nackdel (SARS-CoV-2 infekterade individer missas särskilt milda-subkliniska infektioner - kompletterande PCR analys kan behövas)

    -i några andra möjligen en fördel - i senförloppet av en SARS-CoV-2 infektion där nukleinsyretester kan vara alltför känsliga och inte speglar smittsamhet

På de etablerade mikrobiologiska laboratorierna utförs fortlöpande kvalitetskontroll för att nå högsta möjliga tillförlitlighet i analyserna. Deras kapacitet täcker sjukvårdens behov men trots uppskalning och kompletterande laboratorier är det svårt att täcka det totala behovet 

Snabbtester, även självtester är i den rådande pandemisituation ett komplement och verktyg för smittspårning i öppen vård. Specificitetskraven måste vara höga > 99,5 %! 

FoHM:s Vägledning för användning av antigentester vid covid-19 läs här och instruktioner om hur testerna kan användas och tolkas här . 

PCR-diagnostik

Mycket känsliga RT-PCR tester används för diagnos vid akut sjukdom.  

Virus-RNA kan påvisas under akutskedet av sjukdomen under cirka 5-9 dagar - hos svårt sjuka ännu längre och ofta i mycket höga koncentrationer.

En mängd provmaterial kan användas. Nasofarynx/svalg-salivprov vanligast där vältaget nasofarynxprov ger säkrast resultat.

Provkvalitet av stor vikt för utfallet. Beakta vid provtagningen alltid risken för kontamination från omgivningen eftersom testmetoden är mycket känslig. 

  • Falsk negativt PCR resultat kan ses mycket tidigt i infektionsförloppet. Vid covid-19 misstänkt sjukdom bör nytt prov tas om annan diagnos inte erhållits.
     
  • Under sjukdomens senare fas med svårt nedre luftvägsangrepp kan nasofarynx/orofarynx prov vara negativt samtidigt som stora mängder virus återfinns i bronkialsekret/bronkoalveolärt lavage. 
     
  • Pos PCR-resultat anger endast närvaro av virus RNA och virus oavsett om det är infektiöst eller bundet till antikropp och inte längre infektiöst. Ett positivt resultat är därför inte säkert liktydigt med smittsamhet.
     
  • När stora mängder nukleinsyra påvisas är det mycket sannolikt att det rör sig om smittsam patient.
     
  • Vid mycket låg aktivitet kan förnyat prov behövas för att utesluta kontamination vid provtagning respektive tidig fas av SARS-CoV-2 infektion. 
     
  • Ett kvantitativt mått kan också vara av värde i behandlingssituationer; laboratorier kan ange ett s k Ct (cycle threshold) värde dvs antal reaktionscykler då reaktion upptäcks: 

    ett lågt Ct värde avspeglar tidigare upptäckt virus = högre mängd

    ett högre Ct värde motsvarar alltså en lägre mängd

    Observera dock att jämförelse mellan olika Ct värden endast kan göras mellan värden erhållna med samma analysmetod. Tyvärr är standardisering mellan olika tester ännu inte åstadkommen. 

Antigendiagnostik
 
är inte lika känsligt som PCR.

Om antigentester används för att ställa covid-19 diagnos rekommenderar Folkhälsomyndigheten att testet tas vid symtom och senast dag fem i infektionsförloppet läs här.

Påvisning av infektiöst virus genom virusisolering i vävnadskultur är bästa måttet på smittsamhet. Tekniken kräver säkerhetslaboratorium och  är för tids- och arbetskrävande för rutinbruk. Används vid speciella frågeställningar.  

Serologiska analyser
 

Översikt från FoHM Serologisk test - vägledning för antikroppspåvisning läs här 

IgG tester

Indikation för analys är 

  • misstänkt infektion trots att PCR utfallit negativ 
  • man söker markör för misstänkt tidigare genomgången infektion 

Man kan påvisa virusspecifika IgG antikroppar efter någon vecka till en dryg månad efter infektionsdebut.
Prov för antikroppsanalys bör man inte ta förrän minst 2 veckor efter tillfriskande

Ett positivt svar visar genomgången infektion eller pågående långdragen covid-19 infektion.

Med hjälp av tester, som har bra prestanda finner man antikroppar hos SARS-CoV-2 infekterade med enstaka undantag.
Men antikroppssvaret kan i synnerhet hos patienter med mild infektion vara låg och inte mätbart i alla rutintester på marknaden. 

Högsta möjliga specificitet och sensitivitet krävs för rättvisande resultat. Speciellt viktigt för serologisk screening av SARS-CoV-2 spridning i befolkningsgrupper. 

Ett positivt IgG-antikroppssvar kan vara av värde för påvisa genomgången infektion främst vid medicinska frågeställningar. 

Baserat på den kunskap vi har idag, bedömer Folkhälsomyndigheten att ett positivt antikroppssvar i likhet med ett positivt PCR-svar eller ett positivt antigensvar indikerar skydd mot återinfektion med allvarliga symtom 5-6 månader från infektionstillfället (FoHM:s vägledning för bedömning av immunitet läs här).  

Neutralisationstest mäter antikroppar kan vara bättre korrelerade till skydd än de rutinmässigt använda antikroppstesterna och kan dessutom fylla behovet av verifikationstest. Traditionella Nt-tester är arbetskrävande och måste utföras på säkerhetslaboratorium.
I en tidig studie från Göteborg påvisades neutraliserande antikroppar hos alla 49 patienter såväl med lindrig som svår sjukdom – även 3 patienter utan antikroppsaktivitet i känsliga rutinmetoder. Används speciellt för att i laboratoriet förutse olika vacciners skyddseffekt mot nya virusvarianter.
Nya tekniker har utarbetats för att mäta samma funktionella antikroppar utan användning av infektiöst virus. 

IgM-tester

Används för närvarande inte för rutindiagnostik av aktuell infektion. 

Indikationer för provtagning är för närvarande serologisk diagnos av kongenital eller tidig neonatal covid-19 infektion hos det späda barnet.  

Maternal IgM-aktivitet passerar inte placenta och sådan aktivitet är alltså barnets egenproduktion.
Virusspecifika IgG aktivitet hos det späda barnet domineras av transplacentärt överförd maternal IgG antikroppsaktivitet.
Det betyder alltså att modern haft covid-19.
 
Saknas sådan aktivitet har modern inte haft infektionen om det inte varit så sent att modern inte hunnit bilda antikroppar. 

IgA - tester

IgA aktivitet kommer i blodet och bröstmjölk nästan lika snabbt i sjukdomsförloppet som IgM. Förs inte över placenta från mor till barn.

Används vid speciella frågeställningar.
 

Uppföljning av virusmutationer

SARS-CoV-2 stammar insamlade över tid och olika delar av världen följs med sekvensering av hela virusgenomet för att upptäcka mutationer av betydelse för virulens och immunitet (se vidare FoHM här och helgenomsekvensering här). 

Samma teknik kan också användas för att spåra smittvägar.

För att något enklare följa spridning av virus med redan kända mutationer används PCR metoder selektivt riktade mot avvikande delar av genomet. Nya mutationer kan då inte upptäckas - för det krävs sekvensering av hela genomet.
I patientdiagnostiken används däremot tester som samtidigt spårar flera olika delar av SARS-CoV-2 genom för att undvika falskt negativa resultat vid infektion med eventuella nya mutationer. 
 

 

Diagnos av moderns infektion

Symtom misstänkta för covid-19, se nedan avsnitt 12.


Nasofarynx/orofarynx sekret, sputum, bronkialsekret, bronklavage kan användas för analys med RT-PCR SARS-CoV-2.
 

  • Andra kroppsvätskor som t.ex. serum, blod, amnionvätska, bröstmjölk, urin, vaginalsekret kan tas vid speciella frågeställningar.

     
  • Serologisk undersökning för diagnostik tas alltid om barnet utreds för prenatal smitta (se nedan)

 

Utvecklingen av analys- och provtagningsmetoder är snabb - håll kontakt med anlitat laboratorium. 

 

 

Undersökning av placenta

Omhändertagande av placenta

 

Det är önskvärt att placenta analyseras avseende eventuell påverkan vid SARS-CoV-2 infektion. Placenta skickas till avdelningen för patologi för placenta PAD samt analys av SARS-CoV-2 - se laboratoriets föreskrifter. 


Se också WHO Definition and categorization of the timing of mother-to-child transmission of SARS-CoV-2 här

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Rutinmässig provtagning på barn till kvinnor med positiv test för SARS-CoV-2 behöver inte utföras.


Vid inläggning på neonatalavdelning:
 

Nasofarynx/orofarynx prov för RT- PCR  vid 2, 4 och 7 dygns ålder.
 

Har modern hög feber, sepsisliknande sjukdomsbild

eller

är i behov av intensivvård

tas även PCR-prov från barnets blod så snart som möjligt.


Vid provtagning: tänk på att virus ofta finns i omgivningen och att PCR analysen har mycket hög känslighet.

 

Se vidare handläggning nedan.       
 

 

 

Profylax

Från den 1 april 2022 är Covid-19 inte längre klassad som samhällsfarlig sjukdom men är däremot fortfarande anmälningspliktig.

Smitta finns dock ännu spridd allmänt i samhället även om antalet allvarliga fall minskat, Nya omicron-varianterhåller på att ta över och har redan medfört ökning av smittspridningen   Det är därför angeläget att fortfarande följa råd för att minska risken för SARS-CoV-2-smitta under graviditet. Råd utarbetade av SFOG finns här och råd från Folkhälsomyndigheten här


 

Vaccination av gravida ger det bästa skyddet mot covid-19 sjukdom.

Alla gravida
rekommenderas vaccination mot Covid-19.
 

Rekommendationen utfärdades den 25 maj 2021 av Folkhälsomyndigheten (FHM) i samråd med Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG), med Svenska Barnmorskeförbundet och med Läkemedelsverket samt andra professionella organisationer inom området. 
 

WHO och EU rekommenderar vaccination till gravida liksom USA, Kanada, Israel, Storbritannien, länder inom EU inklusive de nordiska länderna. 
 

2022-06-03sammanfattar Svenska Barnmorskeförbundet, SFOG och NPO Kvinnosjukdomar och förlossning  dokumenterad erfarenhet av covid-19 vaccination under graviditet:

 data från nordiska och internationella studier visar att vaccination mot covid-19 är säkert under graviditet och vaccinet skyddar mot svår infektion och dess komplikationer hos mor och barn.  Vaccination enligt rekommendation från Folkhälsomyndigheten ger ett gott skydd mot allvarlig sjukdom och gravida kvinnor bör därmed kunna genomföra arbetsuppgifter även där viss risk för exposition av viruset kan finnas. Läs hela texten här

Se även information från Folkhälsomyndigheten här och från Arbetsmiljöverket här.

 

Alla gravida rekommenderas vaccination därför att:
 

  • gravida kvinnor skyddas mot svår t o m livshotande covid-19 sjukdom under senare delen av graviditeten. Minst 3 avlidna i Sverige.
  • många riskfaktorer för svår sjukdom är kända (se längre ner). Även kvinnor utan kända riskfaktorer har blivit svårt sjuka.
  • fostret skyddas mot risker som prematuritet, störd placentafunktion och annan negativ påverkan av moderns infektion
  • även det födda barnet skyddas mot covid-19 smitta genom vaccination av den gravida kvinnan. Den vaccinerade kvinnans antikroppsförsvar mot covid-19 förs över till fostret i ökande utsträckning under graviditeten - det fullgångna barnet föds med moderns. IgG antikroppar, som skyddar det späda barnet under de första månaderna
  • alla gravida rekommenderas vaccination - även gravid kvinna som haft covid-19 rekommenderas vaccination eftersom skyddet då förbättras

Godkända vacciner mot Covid-19 är:
 

  • väl utprövade och har använts i mycket stor skala
  • säkerhet och skyddseffekt övervakas fortlöpande. 
  • har visats vara effektiva hos gravida med mycket hög skyddseffekt mot sjukdom, ännu högre mot svår sjukdom
  • biverkningar lindriga till måttliga - samma som hos inte gravida
  • säkra för gravida/ammande kvinnor utan påverkan på graviditeten/fostret/barn så långt man hittills kunnat följa (långtidsstudier pågår se vidare nedan)
  • en stor uppföljning av vaccination av gravida i Sverige/Norge (läs här)  (huvudsakligen med mRNA vaccin) liksom sammanställning av internationella data för >117 000 vaccinerade kvinnor (läs här) bekräftar säkerheten  t ex ingen ökad risk för spontanabort eller ökad missbildningsfrekvens hos barnet oavsett när under graviditeten vaccinet getts. 

 

Vaccination är särskilt angelägen för gravida med ökad risk för att bli svårt sjuka


Kända riskfaktorer:
 

  • kronisk hjärt- och kärlsjukdom, inklusive stroke och hypertoni.
  • kronisk lungsjukdom såsom KOL samt svår och instabil astma.
  • andra tillstånd som leder till nedsatt lungfunktion eller försämrad hostkraft och sekretstagnation.
  • kronisk lever- eller njursvikt
  • diabetes typ 1 och typ 2
  • tillstånd som innebär påverkan på immunförsvar på grund av sjukdom eller behandling
  • graviditet hos kvinnor som är över 35 år eller har ett BMI över 30 bedöms alltid som en riskgraviditet och de bör därför erbjudas vaccination mot covid
  • enligt Socialstyrelsen klassas graviditet vecka 22-36 som en riskfaktor   


Vägledning och fördjupad information från FHM om vaccination mot covid-19 finns i  avsnitt graviditet och vaccination mot covid-19 se FHM webinar här eller (läs här).
 

Ett bra kortfattat faktablad riktat till patienten finns på FHM läs här


Dokumenterad skyddseffekt av vaccination


En registerstudie från Storbritannien  - UKOSS (UK obstetric surveillance system) visar skyddseffekt av vaccination se här:


Av 1174 gravida kvinnor som sjukhusvårdats för symtomatisk Covid-19 var

98,1% ovaccinerade, 1,5% hade fått en dos och 0,4% två

Av 235 intensivvårdade var 98,7 % ovaccinerade, 1,3 % hade bara fått en dos, ingen två doser.

Av de 33 som dog var enligt vad man kunde få fram minst 85% ovaccinerade.

Andra data kommer från en nationell studie från Skottland läs här

91% av gravida kvinnor med sjukhusvårdad covid-19 och 98 % IVA vårdade var ovaccinerade. 

Perinatal mortalitet var högre hos barn födda <28 dagar efter moderns insjuknande i Covid-19 (22,6/1000) än barn till covid-19 negativa (5,6/1000). Alla mödrar till de perinatalt döda barnen var ovaccinerade.

En aktuell litteratursammanställning (cirka117 000 vaccinerade gravida) visar i stor samstämmighet med dessa studier: mycket hög skyddseffekt av vaccination (huvudparten mRNA vaccin) cirka 90 % hos kvinnor som fått 2 doser vaccin mer än 7 dagar tidigare. Dessutom minskade risken för fosterdöd med 15%. (läs här). Data omfattar tidsperiod före omicron-varianternas dominans.  


Detta stämmer väl med erfarenheterna här (se nedan svenska erfarenheter): inga fullvaccinerade finns bland de gravida patienter som vårdats på IVA. Se även avsnitten om placenta och infektion av fostret

 

Vaccinationsschema

 

Vaccinationerna ges enligt rekommendationer från Folkhälsomyndigheten   

     
Logistik och rutiner vid ordination av vaccination sker enligt regionala riktlinjer. 

 

Vaccin som nu ges till gravida är något av de två mRNA vaccinerna:

Pfizer/Biontech Comirnaty - kan ges till alla

Moderna Spikevax - kan ges till gravida födda före 1992
 

Reaktioner efter vaccination är vanligen lindriga/måttliga lokalt, eventuellt även allmänt övergående inom någon/några dagar. En mycket liten risk för peri/myokardit har noterats men drabbar nästan uteslutande män 16-24 år (se Läkemedelsverket  https://www.lakemedelsverket.se/sv


Om annat vaccin tidigare givits i grundimmuniseringen rekommenderar man fortsättningsvis mRNA vaccin med lika bra/eller bättre resultat än två doser av samma vaccin (se Folkhälsomyndighetens rekommendationer här).

 

Vaccinet kan ges under hela graviditeten - grundvaccination liksom påfyllnadsdos.


Amning utgör inget hinder för vaccination. (Läkemedelsverket 2020). Använda vaccin kan inte återfinnas i bröstmjölk.

 

Grundvaccination:


Grundvaccination: 2 doser med ett intervall på 3-7 veckor Comirnaty;
 

Spikevax 4-7 veckor.   
 

Om intervall avvikit från dessa se Folkhälsomyndigheten läs här 
 

Vanligen finns inget skäl att påbörja vaccination under första tredjedelen av graviditeten till en gravid kvinna. Eftersom modern ska vara bäst skyddad under senare delen av graviditeten rekommenderas att vaccination påbörjas efter 12:e graviditetsveckan eller snart därefter och andra dosen inom rekommenderat intervall.


Om första vaccindosen givits före graviditeten alternativt tidigt i graviditeten bör dos 2 ges med det intervall som rekommenderas för vaccinet.

 

Påfyllnadsdos:


Immuniteten - främst antikroppsaktiviteten - efter vaccination klingar av med tiden och spridning mot nya virusvarianter (mutanter) kan också påverka skyddseffekten. Men skyddet mot svår/ allvarlig sjukdom har hittills stått kvar länge hos individer med normalt immunförsvar även om reinfektioner ses.
 

En påfyllnadsdos 3 - 6 månader efter vaccindos 2 ger snabb förstärkning av skyddet - läs Folkhälsomyndighetens rekommendationer här

För att öka skyddet mot den nu intensiva spridningen av virusvariant omicron rekommenderas 31 januari 2022 intervallet till påfyllnadsdos kortas till tidigast 3 månader efter vaccindos 2 för alla över 18 år  läs här

Påfyllnadsdos kan ges under hela graviditeten och under amningsperioden, 
 

Intervall mellan covid-19 vaccination och anti-D profylax:
 

Folkhälsomyndigheten rekommenderar minst 7 dagar.  
Någon interaktion är inte att förvänta, rekommendation görs för att hålla isär ev. biverkningar

 

Covid-19 vaccination och influensavaccination: 


Vaccin mot covid-19 och standarddos influensavaccin kan ges vid samma tillfälle (olika injektionsställen ska användas).

 

Intervall mellan covid-19 vaccination och MMR och andra vaccin:


ska enligt FoHM vara minst 7 dagar. Undantag influensavaccination som kan ges samtidigt.

       


Inför vaccination av fertil kvinna:


Vaccinet ges till fertila kvinnor utan föregående graviditetstestning. 


Man behöver inte avvakta att bli gravid efter givet vaccin.
 

Vaccinet rubbar inte menscykeln och påverkar inte fertiliteten.

 


Mer om Covid-19 vaccin kan du läsa här

 

 

 

 

 

Terapi


Vid mild sjukdom rekommenderas att patienten isolerar sig i hemmet med symtomatisk behandling.
 

Patienter som sjukhusvårdas med måttlig till allvarlig sjukdom får behandling med syrgas och intensivvård vid behov. Erfarenheterna av behandling och omhändertagande inom sjukvården, och speciellt inom intensivvården, har sedan våren 2020 inneburit minskad mortalitet av patienter med covid-19. 

 

Se rekommendationer i Nationellt vårdprogram för covid-19 läs här
 

Samtidig bakteriell infektion är ovanlig vid covid-19 varför antibiotikabehandling sällan är indicerat initialt.
 

Antikoagulantia
 

Pga den kraftigt ökade risken för tromboemboliska komplikationer får alla patienter som sjukhusvårdas trombosprofylax under sjukhusvistelsen och en tid därefter.  Trombosprofylax kan övervägas även hos icke - sjukhusvårdade.  SFOG har utarbetat råd om behandling av venös tromboembolism (VTE), samt trombosprofylax vid covid-19 hos sjukhusvårdade obstetriska patienter och kan läsas här


Antiviral terapi
 

Remdesivir, ett antiviralt läkemedel, är registrerat och godkänt av EMA och Läkemedelsverket för behandling av Covid.19 hos patienter över 12 år. Effekten av remdesivir bedöms som måttlig. Klinisk effekt har dock påvisats vid tidig behandling av en tydligt definierad subgrupp med sannolikt hög virusreplikation. Ingen effekt vid senare svår sjukdom.
 

Remdesivir kan därför övervägas tidigt i förloppet (≤ 7 dagar) till sjukhusvårdade patienter i försämringsfas med hypoxi och behov av syrgasbehandling. Remdesevir är även godkänt av EMA för tidig behandling av patient med risk för svår sjukdom.  Kontraindikationer såsom njurfunktionsnedsättning eller leversvikt skall beaktas. 
 

Remdesivir har givits även till gravida utan negativa effekter även om erfarenheten är begränsad. 


Remdesivir ges som intravenös infusion (200 mgx1 iv dag 1, sedan 100 mg iv dagligen). Behandlingen bör avslutas efter 5 dagar.
 


Monoklonala antikroppar

 

Antivirala monoklonala antikroppar har i flera studier visats kunna hindra sjukdomsutveckling hos immunsupprimerade. Dessa preparat är godkända för behandling av mild till måttlig covid-19 hos vuxna och barn över 12 år som har hög risk för svår covid-19, exempelvis personer med nedsatt immunförsvar.  Kan ges till gravida.


Effekten av denna grupp läkemedel är i varierande grad känslig för mutationer i spikegenomet och därför beroende av egenskaper hos infekterande virusvariant. Aktuella preparat se Läkemedelsverket, aktuella virusvarianter se FHM.

 

Kortikosteroider
 

Lågdos dexamethason godkänt av EMA/Läkemedelsverket har visats reducera mortaliteten med en tredjedel hos respiratorvårdade patienter och med 1/5 hos patienter med enbart syrgasbehov. Därför erbjuds dexamethason/betametason - 6 mg x 1 dexametason (alternativt betametason 5–6 mg x 1) p.o eller i.v. i upp till 10 dagar - till sjukhusvårdade patienter med ihållande syrgasbehov och inflammationstecken (feber, CRP-stegring) om mer än 7 dagar har gått sedan symtomdebut. Preparaten anses ha likvärdig effekt.

Kan ges till gravida och ammande.
 


Övriga preparat
 

Det finns ingen eller mycket begränsad erfarenhet av behandling av gravida med många läkemedel mot covid-19 t ex paxlovid (nirmatrelvir (PF-07321332)/ritonavir) oral antiviral med lovande effekt. Se vidare artikel från Janus nedan.

 

Nationellt vårdprogram för covid-19 läs här


Läkemedelsverkets förteckning över
godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här.
godkända Covid-19 vaccin och vaccin under granskning på EMA läs här

European Medical Agency EMA  https://www.ema.europa.eu

Winblad B, Nörby U. 22-05-04.Läkemedel vid covid-19 under graviditet. Janusinfo läs här 

Läkemedelsstudier finns registrerade på www.clinicaltrials.gov

 

 

 

Svenska erfarenheter

Undan för undan ökar erfarenheten av gravida med covid-19 i Sverige. Vi bevakar kontinuerligt läget och försöker hålla Infpregs användare uppdaterade.
 

Stockholm har hittills varit hårdast drabbat av covid-19 pandemin. Systematisk provtagning av 682 kvinnor som fött på Karolinska 25/3 - 27/4 visade 6,6% SARS-CoV-2 RT-PCR positiva - drygt hälften hade inga symtom. Under perioden 28/4 - 24/9 (då Karolinska slutade screena alla gravida inom slutenvården) har antalet PCR-positiva patienter successivt minskat till <0,2 % i augusti/september 2020. Sammantaget har 65 - 70 % av de PCR-positiva kvinnorna varit helt symtomfria.
 

Även om de flesta covid-19 födande haft inga eller lindriga symtom så ställs extra krav på vården för att minimera smitta till personalen. Besked till den födande om positivt provsvar har också inneburit stor oro hos många.
 

Gravida, som är så svårt sjuka att intensivvård krävs, följs med extra stor noggrannhet.

 

I hela landet hade fram till  och med 1 oktober 2021 minst 73 gravida krävt IVA vård pga svår covid 19-sjukdom – varav några i ECMO.  67% förlöstes prematurt (jämför genomsnitt normalt 5,3%) 75% förlöstes med sectio (genomsnittligen normalt 18%). Tre fall av maternell död med klar association till svår covid 19-infektion har hittills (1 dec 2021) inträffat vad Infpreg känner till. Enstaka fall av lungemboli hos gravida med covid 19 finns (se fallrapporter). 

Inga fullvaccinerade återfinns bland IVA vårdade eller döda. 

Flera fall av lindrig maternell sjukdom men uttalad placentapåverkan och fetal asfyxi.
 

De svenska kvalitetsregistren har föredömligt snabbt ställt om till denna nya verklighet, och ett flertal register har fått tillstånd från etikkommitté att studera graviditets- och barn-utfall vid covid-19.

Utfall hos >2300 barn till mödrar med covid-19 under graviditeten har studerats genom samkörning mellan graviditetsregistret, neonatalregistret och smittskyddsregistret. Rapporterade data - se ovan under 5 eller läs här -  visar att pågående SARS-CoV.2 infektion hos de födda barnen är ovanliga, oftast lindriga. Några barn var födda extremt prematurt. I övrigt har inga barn varit svårt sjuka av infektionen. Däremot sågs ökade respiratoriska problem beroende på måttligt ökad prematuritet. Samvård mor barn med amning leder inte till infektionsproblem.
 

Folkhälsomyndigheten har i samarbete med SFOG sänt underlag till Socialstyrelsen för bedömning och ställningstagande till om åtgärder ska vidtas för att minska smittrisk av gravida. Information från Folkhälsomyndigheten - Gravida med Covid-19 (april 2020)


Genom en matchning mellan SMINET (Folkhälsomyndighetens register som innehåller information om datum för insjuknande i covid-19 eller positivt testresultat), Graviditetsregistret (med information om graviditet, förlossningar, och barnutfall), Svenskt Neonatalregister (SNQ), och Patientregistret (PAR) har Socialstyrelsen den 29 april 2021 tagit fram underlag för en förnyad bedömning av om covid-19 under pågående graviditet innebär en ökad risk för mor eller barn  (läs här
 

Socialstyrelsens slutsats: Kvinnor som får en covid-19-infektion under graviditetsveckorna 22-36 löper en väsentligt högre risk än andra kvinnor att föda prematurt. Det finns också en statistiskt säkerställd ökad relativ risk för tromboser och/eller koagulationsrubbningar bland gravida kvinnor med covid-19, men den absoluta risken är låg. (läs hela bilagan här)


FoHM har 25 maj 2021 rekommenderat att vaccination erbjuds alla gravida kvinnor (se profylax avsnittet). Anslutningen till vaccinationen är ännu (fram till 1:a december 2021) låg genomsnittligen knappt 50%, lägre än bland jämnåriga icke gravida.  Andelen varierar över landet från 44 till 68% se FoHM statistik här.
 

För att snabbare öka den gemensamma kliniska erfarenheten av de som blir sjuka har vi skapat en modul där de mycket givande användarrapporterna kan läsas. Använd ert eget vanliga INFPREG lösenord.
Nya rapporter är mycket välkomna och lärorika. Skicka in en doc eller pdf fil till infpreg.karolinska@sll.se så lägger vi ut den. Detta är den säkraste lösningen - den tidigare möjligheten att lägga in filen själv är nu inte tillgänglig, 
Se vidare svenska erfarenheter överst i referenslistan.

 

 

Handläggning

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGI & SVENSKA NEONATALFÖRENINGEN REKOMMENDATION OM HANDLÄGGNING AV GRAVIDA OCH NYFÖDDA BARN TILL KVINNOR MED VERIFIERAD/SANNOLIK COVID-19 Version 4, uppdaterad 2022-02-18 För Svensk förening för obstetrik och gynekologi: Olof Stephansson, Sissel Saltvedt, Karin Pettersson För Svenska neonatalföreningen; Mikael Norman, Erik Normann, Lars Naver


1. ALLMÄNT


• Covid-19 förekommer i samma utsträckning bland gravida kvinnor som i den allmänna befolkningen.

• Inga data talar för att Covid-19 påverkar tidig graviditet/fosterutveckling men fler studier behövs

• SARS-CoV-2 positiva mödrar har ingen signifikant ökad risk för dödföddhet.

• SARS-CoV-2 infektion kan orsaka svår sjukdom hos den gravida kvinnan under andra hälften av graviditeten och postpartum. Det är viktigt att kritiskt sjuka gravida med sviktande vitalfunktioner snabbt tas om hand på ett adekvat sätt - avancerad intensivvård kan krävas.

• Vaccin rekommenderas till alla gravida. Vaccinet kan ges före, under och efter graviditet.

• Läkemedel mot svår sjukdom (antivirala läkemedel, monoklonala antikroppar, steroider) bör inte undanhållas gravida.

• Risken för medicinskt indicerad förtidsbörd ökar hos gravida med svår Covid-19, vilket medför ett ökat behov av neonatalvård för deras barn. Risken för spontan förtidsbörd vid Covid-19 är inte ökad.

• Barn till SARS-CoV-2-positiva kvinnor har inte en ökad risk för sjuklighet jämfört med barn födda med jämförbar graviditetslängd. Om barnet föds tidigt löper det samma risk för komplikationer och framtida funktionshinder som andra tidigt födda barn.

• SARS-CoV-2-positiva mödrar överför sällan viruset till sina barn. Den överföring som sker är till övervägande del postnatal.

• De flesta SARS-CoV-2 positiva barn är symtomfria.

• I Sverige har inga fall av allvarlig sjukdom eller död hos nyfödda som testat positivt för SARSCoV-2 beskrivits där Covid-19 har påvisats vara den direkta orsaken. Andra orsaker har i samtliga fall varit väsentligt mer sannolika.


2. SMITTSAMHET


• Smittöverföring av SARS-CoV-2 mellan mor och barn förekommer i 1% av alla test-positiva mödrar och 3% hos mödrar som testat positivt i anslutning till förlossning. Den kan ske intrauterint eller vid förlossning men den vanligaste vägen är postnatalt genom dropp/kontakt/stänksmitta.

• Inget tyder på att vaginal förlossning medför en ökad risk för smittöverföring jämfört med kejsarsnittsförlossning.

• Virus har påvisats i bröstmjölk men amning är osannolik som smittväg.

• Nyfött barn som inte vistats hos Covid-19-positiv förälder efter födelsen kan betraktas som oinfekterat.

• Nyfött barn som har vistats hos förälder med Covid-19 efter födseln betraktas som misstänkt infekterat, oavsett om barnet har symtom på sjukdom eller inte.

• Inget fall av smitta från ett nyfött barn till omgivningen finns beskrivet.
 

3. FÖRLOSSNING
 

• PCR-provtagning för SARS-CoV-2 rekommenderas på alla kvinnor med symtom förenliga med Covid-19.

• Förlossningssätt styrs utifrån sedvanliga obstetriska överväganden.

• Den obstetriska handläggningen antenatalt och intrapartalt sker enligt riktlinjer för icke smittad kvinna. Lustgas kan användas. Skalpelektrod inkl. skalpprovtagning på sedvanliga indikationer. Avnavling enligt klinikens rutin.

• Om patienten har stigande syrgasbehov och inte kan syresätta sig adekvat på 4–5 L O2/min och om graviditetslängden är >28 graviditetsveckor (individuell bedömning vid graviditetslängd <28 veckor) bör man överväga förlossning inom närmaste dygnet. Det postoperativa förloppet är inte sällan komplicerat.

• Vid behov av att inducera fetal lungmognad ges kortison på sedvanligt sätt och man bör beakta att även en singeldos (12 mg Betapred) givet timmar före partus har associerats med signifikant högre överlevnad hos det tidigt födda barnet.

• Magnesiumsulfat ges på sedvanliga indikationer.

• Lågmolekylärt heparin ska ges på vida indikationer under graviditet, i samband med förlossning och postpartum ffa vid slutenvårdskrävande sjukdom.


4. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED LUFTVÄGSSYMTOM UTAN ETIOLOGISK DIAGNOS

• Barn till kvinnor med stark misstanke om Covid-19, där svar på test för SARS-CoV-2 inte är klart handläggs i väntan på testresultat på samma sätt som barn till kvinnor med positiv provtagning enligt punkt 5.


5. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 5.1 OMEDELBAR HANTERING

• Barn och mor vårdas tillsammans om inte neonatal HLR eller neonatalvård förväntas.

• Mor och barn separeras direkt i de fall där barnet behöver HLR och där neonatalvård sannolikt kommer att behövas. Det medger möjlighet att betrakta barnet som initialt smittfritt. 5.2 BARN I BEHOV AV NEONATAL HLR

• Barnet förs direkt ut ur förlossningsrummet, tas emot av personal från neonatalavdelning eller förlossning och förs till barnakutbord på annat rum.

• Barnet kan primärt betraktas som icke smittsamt.
 

5.3 BARN DÄR MAN DIREKT KAN BEDÖMA ATT DET BEHÖVER NEONATALVÅRD


• Barnet kan primärt betraktas som icke smittsamt.

• Vårdas om möjligt i enkelrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.

• Covid-19-positiv mor kan efter tillfrisknande komma till neonatalavdelningen enligt Folkhälsomyndighetens riktlinjer för exponerad person.


5.4 BARN SOM BEHÖVER NEONATALVÅRD EFTER ATT HA VISTATS TILLSAMMANS MED SJUK MOR 5.4.1 VÅRDAS I ENKELRUM PÅ NEONATALAVDELNING TILLSAMMANS MED FRISK PARTNER ELLER ANNAN PERSON SOM FÖRÄLDRARNA UTSER.

• Vid behov av andningsstöd transporteras barnet i kuvös från förlossning/BB till neonatalavdelning.

• Barnet betraktas primärt som infekterat.

• Barnets vårdnadshavare får inte lämna enkelrummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.


5.4.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter om intensivvård inte behövs och om barnet kan vårdas på enkelrum.

• Vid behov av andningsstöd transporteras barnet i kuvös från förlossning/BB till neonatalavdelning.

• Barnet betraktas primärt som infekterat.

• Strikt karantän på rummet. Anhörig som vårdar barnet ska inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.


5.5 BARN SOM ÄR PÅVISAT INFEKTERADE 5.5.1 VÅRDAS I ISOLERINGSRUM PÅ NEONATALAVDELNING TILLSAMMANS MED FRISK PARTNER ELLER ANNAN PERSON SOM FÖRÄLDRARNA UTSER.

• Barnet transporteras alltid i kuvös till och från isoleringsrummet.

• Föräldrar, partner ska inte lämna rummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.


5.5.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter om intensivvård inte behövs och om barnet kan vårdas på enkelrum.

• Barnet transporteras alltid i kuvös till och från rummet.

• Strikt karantän på rummet. Anhörig som vårdar barnet ska inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.


5.6 BARN MED VERIFIERAD/SANNOLIK COVID-19 VID RISK FÖR AEROSOLBILDNING

• Risk för aerosolbildning föreligger vid intubation/extubation, CPAP och respiratorvård. Högflödesgrimma ska undvikas.

• Barnet transporteras i kuvös till och från vårdplats.

• Vårdas i isoleringsrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.

• Kuvösvård rekommenderas.

• Personskydd: Enligt sjukhusets rutiner vid risk för aerosolbildning.

• Mikrobiologiskt filter på expirationsslangar.

• Slutet sugsystem.
 

5.7 BARN SOM INITIALT INTE BEHÖVER HLR ELLER NEONATALVÅRD MAMMA SOM FÖRVÄNTAS KUNNA TA HAND OM SITT BARN UNDER HELA VÅRDTIDEN PÅ BB

• Samvård i enkelrum.

• Noggranna hygienrutiner vid skötsel och amning med följande råd till modern:

• Tvätta händerna innan kontakt med barnet, bröstpumpen eller flaskorna.

• Undvik att hosta eller nysa på barnet medan du matar.

• När en bröstpump används, följ rekommendationerna för rengöring av pumpen efter varje användning för att hindra smitta till barnet.

• Barnet betraktas som infekterat.

• Barnläkarundersökning av det nyfödda barnet enligt normala rutiner, extra läkarkontroller endast på medicinsk indikation.

• Hemgång från sjukhuset enligt ordinarie rutiner
 

6. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 I BEHOV AV ÅTERINLÄGGNING 6.1 VÅRDAS I ENKELRUM/ISOLERINGSRUM

• Transporteras till neonatalavdelning i kuvös.

• Betraktas som potentiellt smittsamt och provtas.

• Vårdas i enkelrum/isoleringsrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.


6.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter, om

• intensivvård inte behövs och om mor och barn kan vårdas på enkelrum.

• Transporteras till neonatalavdelning i kuvös.

• Modern ska inte lämna rummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen


7. PROVTAGNING PÅ BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 7.1 PROVTAGNING PÅ BB-BARN

• Rutinmässig provtagning på barn till kvinnor med positiv test för SARS-CoV-2 behöver inte utföras.


7.2 PROVTAGNING VID INLÄGGNING PÅ NEONATALAVDELNING

• Provtagning med PCR NPH vid 2, 4 och 7 dygns ålder.

• Har modern hög feber, sepsisliknande sjukdomsbild eller är i behov av intensivvård tas även PCR-prov från barnets blod så snart som möjligt.


8. UPPFÖLJNING AV BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2

• Det är viktigt med sedvanlig neonatal uppföljning inklusive PKU-provtagning.

• Mödrar eller barn som inte friskförklarats från Covid-19 ska hållas isär från andra mottagningspatienter

• Föräldrarna rekommenderas kontakta sjukvården vid tecken på infektion hos barnet.


9. REGISTRERING I JOURNAL OCH KVALITETSREGISTER, SAMT SMITTSKYDDSANMÄLAN

• Vid bekräftat fall (mödrar och barn) i slutenvård ska smittskyddsanmälan göras i SmiNet.

• Covid-19-positiva gravida kvinnor: Diagnoskoden U07.1 ska användas. Det är mycket viktigt att registrera diagnoskoden även i den obstetriska journalen.

• Samtliga barn till SARS-CoV-2-positiva mödrar ska vid barnläkarundersökning diagnoskodas i FV2. De som läggs in för neonatalvård ska också registreras i Neonatalregistret (SNQ).

• Barn utan symtom som inte provtagits eller där provtagning utförs p.g.a. misstanke/vetskap om exponering för smitta och provsvaret inte är klart eller inget virus påvisas kodas med Z20.8.

• Barn med positiv virusdiagnostik för SARS-CoV-2 ska erhålla diagnoskod U07.1 och om barnet har symtom, följt av kod för manifestation (till exempel medfödd viruspneumoni P230).

 

Referenser

Svenska erfarenheter
 

Magnus MC, Örtqvist AK, Dahlqwist E et al. Association of SARS-CoV-2 Vaccination During Pregnancy With Pregnancy Outcomes. JAMA. 2022 Mar 24. doi: 10.1001/jama.2022.3271. Epub ahead of print.  Läs här

Norman M, Navér L, Söderling J, Ahlberg M, Hervius Askling H, Aronsson B, Byström E, Jonsson J, Sengpiel V, Ludvigsson JF, Håkansson S, Stephansson O. Association of Maternal SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy With Neonatal Outcomes. JAMA. 2021 Apr 29. doi: 10.1001/jama.2021.5775. Epub ahead of print. Läs här


Pettersson K, Naver L, Covid-19 hos gravida ofta lindrig - svår sjukdom kan dock uppstå. Sannolikt ingen ökad risk för sjuklighet hos barnet, men risken ökar för förtidsbörd och därmed för komplikationer.  Läkartidningen. 2021;118:20217 Läs här
 

Ahlberg M, Neovius M, Saltvedt S, Söderling J, Pettersson K, Brandkvist C, Stephansson O. Association of SARS-CoV-2 Test Status and Pregnancy Outcomes. JAMA. 2020 Sep 23:e2019124. doi:10.1001/jama.2020.19124 Epub ahead of print. Läs här
 

Remaeus K, Savchenko J, Brismar Wendel S, Gidlöf SB, Graner S, Jones E, Molin J, Saltvedt S, Wallström T, Pettersson K. Characteristics and short-term obstetric outcomes in a case series of 67 women tested positive for SARS-CoV-2 in Stockholm, Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020 Sep 27:10.1111/aogs.14006. Läs här


Pasternak B, Neovius M, Söderling J et al. Preterm Birth and Stillbirth During the COVID-19 Pandemic in Sweden: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 12 January 2021]. doi:10.7326/M20-6367
Comment  Farr A; Falcone V; Wagner M, Medical University of Vienna, Vienna, Austria 5 February 2021
 

Zaigham M,  Tannenberg, P. Intrauterin smitta och akut placentasvikt vid covid-19 hos gravid, Läkartidningen 11-12/2021 Lakartidningen.se 2021-03-05


Andersson E, Sönnerborg A. Framtida testning för sars-cov-2 – inte bara mer utan smartare. Läkartidningen 49-50/2020. Läs här


Rudberg AS, Havervall S, Månberg A, Jernbom Falk A et al. SARS-CoV-2 exposure, symptoms and seroprevalence in healthcare workers in Sweden. Nat Commun. 2020 Oct 8;11(1):5064. doi: 10.1038/s41467-020-18848-0. Läs här
 

Aktuella referenser om skyddseffekt av vaccination av gravida för mor och barn 
 

Stock SJ, Carruthers J, Calvert C et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination rates in pregnant women in Scotland. Nat Med. 2022 Jan 13. doi: 10.1038/s41591-021-01666-2. Epub ahead of print. PMID: 35027756. läs här

Se även Läkemedelsverkets bevakning av vaccination av gravida: Milda och övergående biverkningar även för gravida läs här


Halasa NB, Olson SM, Staat MA. Effectiveness of Maternal Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccine During Pregnancy Against COVID-19-Associated Hospitalization in Infants Aged <6 Months - 17 States, July 2021-January 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Feb 18;71(7):264-270. doi: 10.15585/mmwr.mm7107e3. 


Prasad, S., Kalafat, E., Blakeway, H. et al. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and perinatal outcomes of COVID-19 vaccination in pregnancy. Nat Commun 13, 2414 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30052-w

 

Nationella - internationella länkar
 

Nationellt vårdprogram för covid-19 https://infektion.net/wp-content/uploads/2022/06/nationellt-vardprogram-covid-version-4-0.pdf
 

Folkhälsomyndigheten https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/utbrott/aktuella-utbrott/covid-19/
 

ECDC https://www.ecdc.europa.eu/en
 

WHO https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019?gclid=EAIaIQobChMIt5aezf_O6QIVxeAYCh1-0gjLEAAYASAAEgLAlvD_BwE
 

CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/pregnancy-breastfeeding.html
 

ACOG https://www.acog.org/topics/covid-19
 

RCOG https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/coronavirus-pregnancy/ 
 

Läkemedelsverkets förteckning över

  • godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här
  • godkända Ccvid-19 vaccin  och vaccin under granskning på EMA läs här
     

European Medical Agency EMA  https://www.ema.europa.eu


Litteratur översikter 
 

Bra referenser finns i översikterna i vårdprogram och på websidor
 

Living reviews:
 

Allotey J, Stallings E, Bonet M et al for PregCOV-19 Living Systematic Review Consortium. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2020 Sep 1;370:m3320. doi: 10.1136/bmj.m3320 uppdaterad 2 febr 2021. Läs här


Allotey J, Chatterjee S, Kew T,; PregCOV-19 Living Systematic Review Consortium. SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022 Mar 16;376:e067696. doi: 10.1136/bmj-2021-067696.

 

Terapi  

Se Nationellt vårdprogram för covid-19 som iuppdateras regelbundet  https://infektion.net/wp-content/uploads/2022/06/nationellt-vardprogram-covid-version-4-0.pdf

Se även Läkemedelsverkets förteckning över

  • godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här
  • godkända Ccvid-19 vaccin  och vaccin under granskning på EMA läs här

Winblad B, Nörby U. 22-05-04.Läkemedel vid covid-19 under graviditet. Janusinfo läs här 
 

 

Risker för fostret

Khalil A, Blakeway H, Samara A, O'Brien P COVID-19 and stillbirth: direct vs indirect effect of the pandemic..Ultrasound in Obstet Gynecol. 2022 Mar;59(3):288-295. doi: 10.1002/uog.24846.

Shook LL, Sullivan EL, Lo JO et al. COVID-19 in pregnancy: implications for fetal brain development. Trends Mol Med. 2022 Feb 14;28(4):319–30. doi: 10.1016/j.molmed.2022.02.004. Epub ahead of print.

Placentapatologi

Hessami K, Aagaard K, Castro EC et al. Placental vascular and inflammatory findings from pregnancies diagnosed with coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2022 Mar 3. doi: 10.1055/a-1787-7933 läs här

Schwartz DA; Avvad-Portari E, Babál P, et al. Placental Tissue Destruction and Insufficiency from COVID-19 Causes Stillbirth and Neonatal Death from Hypoxic-Ischemic Injury: A Study of 68 Cases with SARS-CoV-2 Placentitis from 12 Countries. Arch  Pathol Lab Epub ahead of print  2022

Zaigham M, Gisselsson D, Sand A et al. Clinical-pathological features in placentas of pregnancies with SARS-CoV-2 infection and adverse outcome: case-series with and without congenital transmission. BJOG. 2022 Mar 3. doi: 10.1111/1471-0528.17132.

 

 

 

 


 

 

 

 

 

Sökord:
Uppdaterad: 2022-07-03

Tillbaka

Cytomegalovirus (CMV)

Nationell studie om kongenital CMV - Föräldrainformation och övriga formulär kan skrivas ut från INFPREG:s startsida, tryck på texten Rapportering kongenitala infektioner ner till vänster.

Docent Ilona Lewensohn-Fuchs, Överläkare, Virologi (Huvudansvarig)

Docent Marianne Forsgren, Emeritus, Virologi

Docent Karin Pettersson, Överläkare, Obstetrik

Med.dr. Mona-Lisa Engman, Överläkare, Pediatrik

Dr Hanna Hobell, ST-läkare, Pediatrik

Docent Björn Fischler, Överläkare, Pediatrik

Med.dr Eva Karltorp, Överläkare, ÖNH

Med.dr Eleonor Tiblad, Överläkare, Fostermedicin

Samtliga knutna till Karolinska Universitetssjukhuset

Docent Kristina Teär Fahnehjelm, Överläkare, Oftalmologi S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm

Agens

Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus, som tillhör herpesvirusfamiljen.

CMV virus har stor förmåga att inverka på och undgå värdens immunförsvar. Efter en första infektion (den primära infektionen) finns CMV liksom övriga herpesvirus kvar latent under resten av livet. Den latenta CMV stammen kan aktiveras (reaktivering). Detta förekommer hos alla individer men är särskilt vanligt vid nedsatt immunförsvar vare sig orsaken är graviditet, farmaka, AIDS m.m. Man kan även bli infekterad med en ny CMV stam, vars sammansättning skiljer sig från den virusvariant man tidigare infekterats med (reinfektion). Detta förekommer såväl hos immundefekta individer som individer med normalt immunförsvar. De båda sistnämnda infektionstyperna kan ofta inte åtskiljas och brukar sammanfattas under begreppet sekundär (engelska non-primary) infektion.


Hos den immunkompetente modifieras den sekundära CMV infektionen vanligen av det immunsvar som uppstått efter den första infektionen: utsöndrad virusmängd blir lägre än vid primärinfektionen och utsöndringen kortvarigare. Hos en individ med nedsatt immunsvar - speciellt cellulärt – är emellertid utsöndringen höggradig och långvarig och såväl primär som sekundär infektion kan ge upphov till svår ofta livshotande sjukdom t.ex. hos organ- eller benmärgstransplanterad patient, AIDS patienter.

Såväl primär som sekundär CMV infektion kan överföras från den gravida kvinnan via placenta till fostret, från blod-cervix vid partus och med bröstmjölk postpartum. Det immunologiskt omogna fostret-nyfödda–späda barnet får en mycket långvarig infektion och utsöndrar virus i åratal oavsett om fostret-barnet blivit sjukt eller inte. Vilka faktorer som avgör sjukdomsgraden hos fostret är ännu inte fullständigt kända. Man har utan framgång sökt särdrag i DNA-respektive antigenmönster hos virusstammar från individer med svår sjukdom, t.ex. skador hos barnet vid kongenital infektion. Sannolikt är det komplexa samspelet mellan virus och många värdfaktorer avgörande för symtom och sjukdomsbild hos den infekterade individen. 

Likheter och olikheter i DNA-mönstret kan däremot användas för att klarlägga smittvägar: endast stammar med epidemiologiskt samband uppvisar samma mönster. Vid kongenital och bröstmjölksöverförd infektion har således virusstammen hos modern och barnet samma DNA-mönster.

CMV kan överleva upp till 24 timmar på ytor men förstörs lätt av värme, intorkning, tvål, tvättmedel och vanliga desinfektionsmedel.

 

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Kongenital CMV infektion förekommer hos cirka 0,2-2 % av nyfödda i hela världen. Det epidemiologiska mönstret varierar starkt i olika länder och olika socialgrupper inom den egna befolkningen. Seroprevalensen hos den gravida befolkningen i ett visst land påverkar frekvensen av kongenital CMV infektion. Hög seroprevalens (d v s många kvinnor är bärare av latent CMV) medför att risken för reaktivering ökar och därmed också risken för kongenital CMV infektion jämfört med om seroprevalensen är låg.

 
Allmänt gäller att CMV-infektion oftare inträffar tidigt i livet hos dem, som lever i trångboddhet och med låg hygienisk standard. I sådana miljöer har nästan alla kvinnor haft CMV innan de når barnafödande ålder.


I en befolkning med hög hygienisk standard har 30-50 % inte haft CMV (= CMV IgG negativa) i fertil ålder. I Sverige har cirka 30 % av gravida kvinnor aldrig haft CMV (är seronegativa mot CMV).


Vuxna personer med primär CMV-infektion utsöndrar en mindre mängd virus under en kortare tid. Därefter kan virus framöver av och till finnas i saliv, urin, cervixsekret, sädesvätska eller andra kroppsvätskor. Vid sekundärinfektion är utsöndringen som regel sparsammare, såvida denna inte inträffar hos en immunsupprimerad individ. Personer med nedsatt cellmedierat försvar kan utsöndra stora mängder virus under lång tid såväl vid en primär som en sekundär infektion.

Hos individer som en gång blivit smittade med CMV kan alltså alla kroppsvätskor (saliv, urin, semen, cervixsekret, bröstmjölk) och vävnader av och till innehålla virus och vara potentiellt smittsamma.

Hud - men inte slemhinnor - utgör skydd mot CMV smitta. Därför behövs det som regel direkt kontakt mellan mottagarens slemhinnor och det material som innehåller infektiöst CMV för att smitta verkligen skall överföras. Luftburen smitta spelar en underordnad roll.

 

  • Under foster- och spädbarnstiden är modern den viktigaste smittkällan. Under graviditet kan fostret smittas via placenta, sannolikt även genom uppstigande infektion från cervix.
  • Vid förlossningen kan smitta överföras från moderns blod eller via infekterat cervixsekret.
  • Under amningsperioden överförs CMV ofta med modersmjölken om modern har haft CMV. 
  • Den största reservoaren av CMV finns hos till synes friska småbarn, som kan utsöndra betydande mängder CMV i saliv och urin under de första 3-5 åren. Vårdaren kan bli infekterad av barnens urin eller saliv via munkyssar, vårdarens händer, salivkontaminerade matverktyg, matrester, tandborste, napp etc
  • Små barn kan smitta varandra genom att de t ex suger på samma leksaker och kan föra med sig smitta till hemmet. 
  • Sexuell överföring är vanlig hos tonåringar och vuxna (kyssar, samlag).
  • Ett mindre antal infektioner överförs iatrogent genom blodtransfusion eller organ-/benmärgstransplantation. 

 

 

Klinisk bild

Vid en primär CMV infektion kan några få individer få en mononukleosliknande sjukdomsbild med allmänpåverkan och hoppande feber som kan vara veckor till månader. Man finner lätt leverpåverkan utan ikterus och en relativ ökning av antalet lymfocyter. Heterofil antikroppsreaktion är negativ till skillnad från förhållandet vid den "vanliga" mononukleosen, orsakad av Epstein-Barr-virus. I ett fåtal fall finner man okarakteristiska luftvägsbesvär.
 

De allra flesta vuxna som barn utanför neonatalperioden får inga symtom. Det gäller även barn som i åratal utsöndrar CMV. 
 

Sekundärinfektioner såväl reaktiverade infektioner som reinfektioner förlöper utan kliniska symtom. Detta är i kontrast till individer med nedsatt cellmedierat immunförsvar t ex transplanterade patienter, som kan få allvarliga inte sällan livshotande CMV infektioner såväl av primär som sekundär CMV. Även gravida har ett nedsatt cellmedierat immunförsvar men det är inte känt om sekundär infektion är vanligare under graviditet.


Inkubationstiden är 4-8 veckor.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

 

CMV-infektionen har samma tysta förlopp hos den gravida kvinnan som hos den immunkompetenta, icke gravida. Endast i enstaka fall förekommer en symtombild som den ovan beskrivna.


Primär CMV infektion under graviditeten förekommer i mycket varierande frekvens beroende på geografiska, etniska och socioekonomiska förhållanden. Exempelvis rapporteras från USA en genomsnittlig frekvens av 1 % bland vita kvinnor tillhörande medel/hög socialgrupp. Bland kvinnor från de lägre socialgrupperna är frekvensen avsevärt högre speciellt hos de unga kvinnorna (<20 år - upp till 4 %). Genomsnittet i USA beräknas till 2-3 %.
Rapporter från Västeuropa anger 0,2-1 %. I Sverige rapporteras 0,5 % (data från 1980-talet). 
 

Sekundärinfektion är sannolikt mycket vanligare speciellt i populationer med låg hygienisk standard. Man har hittills haft dåliga möjligheter att studera frekvensen men nya data börjar komma. Prospektiva studier i Brasilien av CMV utsöndring i olika kroppsvätskor (saliv, urin, cervixsekret, blod) hos gravida kvinnor visar hög utsöndring (35 %) i någon eller flera kroppsvätskor. Liknande prospektiva studier har påbörjats i Europa. Sekvensstudier av CMV stammar från mor och barn väntas klargöra om överföring sker såväl vid reaktivering av moderns infektion eller om det sker reinfektioner med ny CMV stam. 

 

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Infektion hos fostret
 

Kongenital CMV-infektion kan i sällsynta fall orsaka spontanabort och fosterdöd. Det finns dock inga hållpunkter för en koppling mellan CMV och habituell abort.
 

Den prenatala symtombilden är väsentligen densamma som hos nyfödda barn: tillväxthämning, CNS förändringar såsom ventrikulomegali, förkalkningar, cystbildning, samt i svåra fall mikrocefali, hepatosplenomegali, leverförkalkningar, ascites, anemi. Ultraljud är inte en tillförlitlig metod för att upptäcka eller diagnostisera kongenital CMV infektion, men vid vissa ultraljudsfynd bör utredning för CMV infektion övervägas: intrakraniell ventrikulomegali och andra CNS förändringar, ascites, pleuravätska samt uttalad intrauterin tillväxthämning.

 

Förekomst av prenatala ultraljudsfynd vid bekräftad kongenital CMV infektion
 

Ultraljudsfynd

Förekomst %

CNS förkalkningar

0,6-17,4

Mikrocefali

14,5

Hyperekogen tarm

4,5-13

Fetal tillväxthämning

1,9-13

Subependymala cystor

11,6

Ventrikulomegali

4,5-11,6

Ascites

8,7

Perikardvätska, pleuravätska

7,2

Hyperekogena njurar

4,3

Hepatomegali

4,3

Placentamegali/förkalkningar

4,3

Leverförkalkningar

1,4

Hydrops

0,6

 

 

Infektion hos barnet

Endast en mindre andel (10-15 %) av barn med kongenital CMV-infektion har symtom vid födelsen, cytomegalic inclusion disease (CID). Graden av sjukdom kan variera från mycket obetydlig och svårupptäckt till fulminant med sepsisliknande symtom. Mortaliteten hos barn med symptom i neonatalperioden anges till 5-10 %.

Sjukdomsbilden liknar den man ser vid andra kongenitala infektioner och kan omfatta symtom från nästan alla organ, exempelvis CNS (mikrocefali, kramper), lever (ikterus, hepatomegali), mjälte (splenomegali) och blodbildande organ (anemi, trombocytopeni). Även tillväxthämning ses.



Permanent funktionsnedsättning
Barn med neonatala symptom riskerar i 40-50 % att få neurologiska funktionsnedsättningar. Även barn utan neonatala symptom riskerar att drabbas, i 10-15 %, och då främst av hörselnedsättning.

 

Sensorineural hörselskada är en av de vanligaste funktionsnedsättningarna efter kongenital CMV-infektion och en av de enskilt vanligaste orsakerna till permanent hörselskada hos barn. Hörselskadan kan vara uni- eller bilateral och varierar från lindrig till grav. I minst 50 % av fallen finns hörselnedsättningen redan vid födelsen och identifieras via den neonatala hörselscreeningen.
I resterande fall uppkommer hörselnedsättningen vanligen under barnets första levnadsår, men det finns fall beskrivna där den CMV-orsakade hörselskadan uppkommer först vid 7-8 års ålder. Det är också vanligt att hörselskadan progredierar och fluktuerar under barnaåren.

 

Balansstörning på grund av vestibulär skada är en annan vanlig konsekvens. Hos barn med CMV-orsakad grav hörselnedsättning är balans­problemen mycket vanligt förekommande och leder till sen motorisk utveckling och sen gångdebut (efter 18 månaders ålder) eller påtagligt ostadig gång om barnen går vid normal ålder. Balansproblem kan också förekomma utan att barnet har en samtidig hörselnedsättning.

 

Synskada och skelning förekommer hos barn med kongenital CMV-infektion. Synnedsättningen orsakas oftast av korioretinit, optikusatrofi/optikushypoplasi  skada på bakre synbanor eller occipital cortex. Korioretinit orsakad av CMV progredierar sällan postnatalt till skillnad från korioretinit vid kongenital toxoplasmos. 

 

Neurologiska funktionsnedsättningar såsom CP-skada, epilepsi, intellektuell funktionsstörning, koncentrationsstörning och autism.

Postnatalt förvärvad CMV-infektion hos fullgångna barn anses inte ge upphov till funktionsnedsättningar. I neonatalperioden förekommer framförallt symptom från lever och gallvägar (ikterus, kolestas) och blodbildande organ (trombocytopeni, anemi, leukopeni).

 

 

Överföringsrisk

 

CMV kan överföras från mor till barn under graviditeten, vid förlossningen och under amningen men också i samband med den vardagliga nära samvaron. Det är dock endast kongenitala infektioner som är av väsentlig betydelse på grund av risken för framtida neurologiska skador hos barnet. 

Vid primär maternell infektion kan CMV cirkulera fritt i plasma så länge specifika neutraliserande antikroppar saknas. Smittämnet når då placenta och ger upphov till infektionshärdar varifrån en vidare spridning kan ske in i det fetala blodomloppet.

Efter den akuta fasen, då antikroppar mot CMV bildats och cirkulerar i blodet, finns CMV - till skillnad från många andra virus - kvar inuti vita blodkroppar och undgår på detta sätt immunförsvaret. Kvinnans immunförsvar modifierar dock infektionens förlopp så att överföringsrisken till fostret blir lägre vid en sekundär infektion. Vissa data talar även för att en uppåtstigande infektion från cervix kan vara en annan bakomliggande orsak. 


Såväl primär som sekundär maternell CMV-infektion kan föras över placenta och infektera fostret och ge funktionsnedsättning hos barnet. Överföringsrisken vid primär infektion är cirka 30-50 %. Överföringsrisken vid sekundärinfektion kan inte anges säkert mer än att den är lägre än vid primär infektion. När virus väl nått fostret förefaller risk för skada vara densamma som vid primär infektion.

Man har försökt kartlägga om och hur överförings-frekvensen och konsekvenserna av CMV infektionen är korrelerad till tidpunkten i graviditeten. Sådana studier, som hittills endast kan omfatta primärinfektioner, försvåras av den asymtomatiska naturen av moderns infektion och osäkerhet om tidsåtgången för passagen över placenta. Överföringsrisken är högre vid en primär infektion under tredje trimestern än under tidigare del av graviditeten, men konsekvenserna av störning i hjärnans och andra organs tidiga utveckling är allvarligare. Risk för skador på fostret minskar sannolikt sedan och vid överföring under tredje trimestern är det betydlig fler barn som är asymtomatiska vid födelsen.


I länder där den stora majoriteten av gravida kvinnor tidigare har genomgått CMV-infektion är de flesta kongenitala CMV-infektioner orsakade av en sekundär infektion hos modern. Paradoxalt nog gäller att ju fler kvinnor som genomgått CMV före graviditeten (ju högre seroprevalensen är) ju högre blir frekvensen kongenitala CMV infektioner. Från europeiska länder rapporteras cirka hälften av fallen med kongenital CMV bero på primärinfektion.

Vilka faktorer, som påverkar överföringsfrekvensen är ännu inte helt klarlagda, inte heller tidsförloppet. Vilka faktorer som påverkar huruvida barnet blir symtomatisk och utvecklar sequele eller inte, är också bristfälligt kända. Det är intressant att tvillingar – även enäggstvillingar med gemensam placenta, trots skenbart likartade betingelser in utero, inte alltid drabbas på samma sätt av en maternell CMV-infektion.

 

 

Laboratoriemetoder

Serologisk undersökning av antikroppsaktivitet mot CMV:

  • IgM och IgG
  • IgG-aviditet - används som komplement för att om möjligt bedöma infektionens aktualitet.
     

Det prov som tagits för infektionsscreening i samband med första besök eller vid tidigare graviditet kan vara mycket värdefullt vid frågeställningar gällande CMV och graviditet. Sådant prov ska finnas nedfruset på laboratorium som anlitas för mödravårdens analyser.

CMV DNA-analys med PCR teknik i urin, (saliv), blod, amnionvätska och likvor.

 

Diagnos av moderns infektion

Diagnostiken hos gravid kvinna bör begränsas till säkerställande av de fall man

  • söker förklaring till CMV-misstänkta symtom.
  • söker förklaring till prenatala ultraljudsfynd enligt ovan.
  • i övrigt endast om särskilda skäl föreligger.
    Klargör frågeställningen innan remiss skickas. Vid tveksamheter eller oklarheter diskutera med CMV erfaren kollega. Diagnostiken bör om möjligt redan före provtagningen alltid diskuteras med erfaren klinisk virolog, som förses med fullständiga kliniska data och uppgift om SM.

 

Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serologisk undersökning och förekomst av IgM- och IgG-antikroppar jämfört med prov taget tidigt i (eller före) graviditeten. Om serokonversion inträffat mellan proven så talar det för en primärinfektion mellan tidpunkterna för provtagning. IgM föreligger då som regel i andra provet.
Om IgG-IgM-antikroppsaktivitet påvisas i aktuella prov kan ett aviditetstest, som mäter bindningsförmågan mellan antigen och antikropp, ge ytterligare information om tidpunkten för infektionen. Tidigt efter infektion är bindningsförmågan låg och ökar därefter successivt över tid.
Påvisning av CMV DNA i blod med PCR teknik kan vara av värde för att ytterligare säkerställa infektion.

Säkra metoder att fastställa sekundärinfektion under pågående graviditet finns som regel inte.

Aktuella analyser

  • Serologisk undersökning: IgM- och IgG-antikroppar i aktuellt taget prov och prov från tidig graviditet/tidigare graviditet.

Aviditetstest utförs vid behov som komplement.

  • CMV DNA PCR i blod (EDTA-rör)

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

DIAGNOS AV CMV-INFEKTION HOS FOSTER

Vid bekräftad primärinfektion hos kvinnan under graviditeten är chansen för att barnet inte får några sequele > 85 %.

Infektion hos fostret fastställs genom fostervattenprov och påvisande av CMV DNA i amnionvätska med PCR-teknik. Amniocentesen bör tidigast utföras 6 veckor efter debut av primärinfektion och inte före 20-21:a graviditetsveckan, för att ha så stor tillförlitlighet som möjligt. Fostrets virusutsöndring i urin (dvs i fostervattnet) är tidigare inte tillräckligt hög. Ett negativt prov efter graviditetsvecka 20-21 beräknas ha mycket hög känslighet. Negativt prov taget tidigare i graviditeten eller < 6 veckor efter infektionsdebut bör konfirmeras med ny provtagning senare i graviditeten.
Positivt fynd i fostervatten indikerar starkt en fosterinfektion (högt positivt prediktivt värde). Mängden CMV DNA i amnionvätska kan kvantifieras men korrelation mellan mängd påvisat CMV DNA och framtida prognos är osäker, dvs fostervattenprov kan påvisa kongenital infektion men kan inte säga något om allvarlighetsgraden.

Aktuella analyser:

  • CMV DNA (PCR) av amnionvätska

Cordocentes har ingen plats i utredningen, om det inte är så att det görs av annan anledning, exv provtagning för misstänkt fetal anemi.

DIAGNOS AV KONGENITAL CMV-INFEKTION HOS BARNET

Förutsättning är att modern haft CMV infektion nu eller tidigare. Om hon saknar CMV IgG i serum dvs är seronegativ (cirka 1/3 av svenska barnaföderskor) har barnet inte en kongenital CMV infektion.

Indikationer för provtagning för CMV-diagnostik hos det nyfödd barnet enligt rekommendation från European Congenital Cytomegali Initiative ECCI:

Kliniska tecken: hepatosplenomegali, petekier, ikterus, mikrocefali (huvudomfång <-2 SD för gestationsålder). Överväg om symmetrisk SGA (<-2 SD)

Neurologiska symptom: kramper utan annan förklaring

Laboratoriesvar: konjugerad hyperbilirubinemi, transaminasstegring, trombocytopeni Överväg vid leukopeni eller anemi

Neuro-radiologi: intrakraniell förkalkning (ofta periventrikulär), intrakraniell ventrikulomegali med eller utan annan förklaring. Överväg vid periventrikulära cystor, subependymala pseudocystor, germinolytiska cystor, vit substans-förändringar, kortikal atrofi, migrationsstörningar, cerebellär hypoplasi, lentikulostriat vaskulopati

Avvikande fynd vid ögonundersökning: fynd vid oftalmologisk undersökning förenligt med cCMV, t ex korioretinit, optikusatrofi/hypoplasi.

Hörselnedsättning: Inte godkänd neonatal hörselscreening eller vid nydiagnosticerad sensorineural hörselnedsättning

Överväg vid prematuritet*
För förtidigt födda barn (GA <28 veckor) kan initial provtagning vara av värde för att senare kunna skilja mellan kongenital och postnatal CMV-infektion, då dessa barn har ökad risk att få en symptomatisk postnatal infektion.


Diagnostik av kongenital CMV-infektion barn < 2-3 veckors ålder

Barnet utsöndrar vanligen CMV i stora mängder i urin, saliv, blod (hos cirka 80 %) och kan ibland påvisas i det CNS-sjuka barnets likvor. För att säkerställa en kongenital CMV infektion måste barnet provtas före tre veckors ålder. Ju tidigare provet tas ju säkrare är diagnosen kongenital infektion. Orsaken är att modern kan utsöndra CMV i cervix alternativt bröstmjölk som infekterar barnet postnatalt (cirka 1/3 av alla våra nyfödda). Det gör att när barnet är mer än 3 veckor gammalt går det inte längre att skilja den lågfrekventa kongenitala infektionen från den mycket vanligare postnatalt förvärvade CMV infektionen.

Provmaterial för CMV DNA PCR analys:

Urin är förstahandsval – resultat med hög sensitivitet och specificitet.

Saliv (används endast i undantagsfall då metoden har klart lägre specificitet än urin). Salivprovet tas minst en timme efter per oralt intag av bröstmjölk för att så långt som möjligt minimera risken för falskt positivt resultat.
Ett negativt utfall utesluter kongenital infektion men ett positivt resultat måste däremot verifieras genom urinprov inom 2-3 veckor efter barnets födelse såvida inte CMV IgM eller CMV DNA påvisats i barnets blod. 

CMV DNA i blod och likvor kan vara av värde för bedömning av infektionens omfattning hos det kongenitalt infekterade barnet och inför ställningstagande till eventuell behandling.

Aktuella analyser:

  • Mor och barn: CMV IgM och IgG
  • Mor: CMV IgG aviditetstest
  • Barn: CMV DNA PCR urin (eller saliv i undantagsfall, se ovan)
  • Barn: CMV DNA PCR i blod (EDTA) 
  • Barn: CMV DNA PCR i likvor (överväg, se ovan)

Diagnostik av kongenital CMV infektion hos barn >2-3 veckor – 1 års ålder

Efter 2 veckors ålder är fynd av CMV inte liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. Ett positivt fynd av CMV-DNA i urin visar då att barnet har postnatalt förvärvad eller kongenital CMV infektion. Fortsatt utredning med kompletterande CMV DNA analys på prov från nyföddhetsperioden (PKU-prov) krävs för att skilja en kongenital infektion från postnatalt förvärvad infektion. 
PKU-prov tas rutinmässigt på alla nyfödda barn i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar. Proven förvaras på Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. 

För att analysera PKU-prov skickas en remiss till CMMS L7:05 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm. Remissen bör innehålla följande uppgifter: kort anamnes inklusive orsak till begäran om analys, moderns personnummer och fullständiga namn vid förlossningstillfället, förlossningsklinik, samtycke från föräldrarna. Vid frågor angående CMV DNA diagnostik i PKU prov kontakta Klinisk mikrobiologi (Virologi) Huddinge. 

Aktuella analyser:

  • Mor och barn: CMV IgG
  • Barn: CMV IgM  
  • Barn: CMV DNA PCR i urin och eventuellt CMV DNA PCR blod
  • Barn: CMV DNA PCR i PKU prov 

Diagnostik av misstänkt kongenital CMV infektion >1 års ålder (retrospektiv diagnos)

Ta serumprov på barnet för utredning av serologiskt status (CMV IgG). Om barnet saknar antikroppar (är seronegativ) mot CMV kan kongenital CMV infektion uteslutas. Om barnet är CMV- IgG positivt: komplettera med CMV DNA diagnostik på PKU-prov 

(se ovan begäran om PKU-prov)

Aktuella analyser:

* Barn: CMV IgG

* Barn: CMV DNA PCR i PKU prov

 

 

 

 

 

 

ANALYS

POSITIV

 NEGATIV

 

BARN <2-3 VECKOR

CMV-DNA urin

Bekräftar kongenital infektion

Utesluter kongenital infektion

 

CMV-DNA blod

 

Bekräftar kongenital infektion

 

Utesluter EJ kongenital  infektion

 

CMV-DNA likvor*

 

Bekräftar kongenital infektion

 

Utesluter EJ kongenital infektion

 

BARN >2 VECKOR - 1 ÅR

CMV-DNA urin

Kongenital eller postnatal infektion 

Kongenital symptomgivande infektion osannolik

Ev steg 2

CMV-DNA PKU

 

Bekräftar kongenital infektion

 

Kongenital symptomgivande infektion osannolik

 

BARN >1 ÅR

IgG

Kontrollera CMV-DNA på PKU

Utesluter kongenital infektion

Ev steg 2

CMV-DNA PKU

 

Bekräftar kongenital infektion

 

Kongenital symptomgivande infektion osannolik

 

ALLA BARN OAVSETT ÅLDER

IgM- barn

Möjlig kongenital infektion, bekräftas med positivt CMV-DNA i provmaterial beroende på ålder enligt ovan.

 Utesluter EJ kongenital inf

 

 *vid neurologiska symptom och/eller ställningstagande till behandling

 

 

Profylax

Profylax mot CMV hos den gravida kvinnan

Det finns inte någon förebyggande medicinsk behandling av maternell/kongenital CMV-infektion.
Effektiv vaccination mot CMV är ännu inte möjlig, utvecklingsarbete pågår sedan länge.
För närvarande pågår en randomiserad studie i USA med CMV hyperimmunoglobulin till gravida med primärinfektion för att minska risk för överföring/skador på barnet https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01376778?term=NCT01376778&rank=1
Valciklovir har prövats i samma syfte en randomiserad studie är under uppbyggnad.
Det finns enstaka fallrapporter där man i samma syfte gett ganciklovir till den gravida. Resultaten är inte entydiga varför säkra slutsatser inte går att dra huruvida detta har någon effekt.

Screeningprogram för att spåra primärinfektioner under graviditet bedöms ännu inte meningsfyllda, eftersom fungerade behandling liksom adekvat kunskap om skadeprognos saknas.

Provtagning på sjukvårdspersonal bör av samma skäl undvikas, speciellt som yrkesrelaterad överrisk för CMV-infektion inte har kunnat påvisas i vårt land.
Isoleringsåtgärder för patienter eller barn med känd CMV infektion är inte befogad. CMV utsöndrare utan symtom finns på många håll inom sjukvården och överallt där friska eller sjuka småbarn finns.

Kvinnlig personal i fertil ålder ska däremot fortlöpande informeras om enkla hygienåtgärder som kan begränsa smittrisk av en rad infektioner däribland CMV.

God handhygien - tvål och vatten 15-20 sekunder utmärkt! (rutin efter blöjbyte, matning, när man snutit barnet eller torkat bort drägel). 

Vid skötsel av små barn bör handtvätt vara rutin t ex efter blöjbyte, matning liksom enkla regler för att begränsa överföring av saliv från barn till gravida:

  • krama gärna barnet men pussa inte på munnen
  • smaka inte på barnets sked vid matning 
  • ät inte upp barnets överblivna mat
  • stoppa inte barnets napp i egen mun

Omplacering av gravid personal inom sjukvård eller barnomsorg är som regel inte befogad, ofta inte heller meningsfull - CMV finns överallt där småbarn finns. I speciella fall kan byte av arbetsuppgifter övervägas av psykologiska skäl. Till exempel kan skötsel av ett symptomatiskt, skadat barn med känd kongenital CMV (under 6 månaders ålder) bytas mot annan uppgift.

Överföring av CMV genom blodtransfusion till gravid kvinna eller prematurt/nyfött barn undviks genom användning av CMV-IgG negativt eller leukocytfiltrerat blod.

Diskussion om risker med överföring av CMV med amning

Efter födelsen överförs CMV i hög utsträckning genom amning om modern har en latent CMV infektion (CMV IgG positiv) (cirka 30-40 % av alla svenska barn får CMV under första levnadsåret). Detta saknar sannolikt betydelse för de allra flesta friska barn, som sällan får noterbara symptom. Hos ett fåtal barn kan man vid några månaders ålder finna lätta symtom som splenomegali, trombocytopeni eller lätt anemi, eventuellt kan viktökningen stanna upp under en kort period. Även om den exakta patogenetiska mekanismen är oklar tycks förvärvad CMV vara associerad med vissa former av neonatal kolestas, inklusive gallvägsatresi.


CMV infektionen kan emellertid orsaka sjukdom, speciellt om barnet inte fått passivt IgG från modern och barnet har en underliggande sjukdom. Bankmjölk bör därför pastöriseras enligt gällande rekommendationer. Ett alternativ är att ge bröstmjölk från CMV IgG negativ kvinna om det finns att tillgå.
 

Det har diskuterats om CMV genom mildare behandling än den rutinmässiga pastörisering av bröstmjölk skulle behövas när det mycket prematura barnet får bröstmjölk från den egna IgG positiva modern. I material från Tyskland rapporterades ett sannolikt samband mellan CMV infektion och svår sjukdom. Riskfaktorer angavs vara födelsevikt <1000 g och gestationsålder 30 veckor. 
Case-control studier - nödvändiga då tolkning av orsakssamband mellan vanliga, ofta subkliniska CMV infektioner och sjukdomsincidenser av oklar genes hos gravt prematura barn erbjuder svårigheter - visar att hos de flesta starkt prematura barnet endast milda, övergående symtom kan sättas i samband med CMV infektionen. CMV infektion förefaller inte framgent ha ökad risk för hjärnpåverkan som man kan hänföra till CMV infektion. Men enstaka fall av svår CMV sjukdom finns i dessa studier och ett flertal fallrapporter. I många av dessa fall har barnen visats ha en underliggande sjukdom. 


Sammantaget finns det inte stöd för att någon form av inaktiverande behandling av bröstmjölk från den egna modern till det ”vanliga” prematura barnet skulle vara av godo. För vissa barn med känd underliggande sjukdom finns det däremot skäl att diskutera CMV inaktiverande behandling av bröstmjölk från CMV IgG positiv moder. Frysförvaring av mjölken minskar inte överföringsrisken. Korttids-pastörisering har diskuterats. 
Alternativ strategi är att följa barn med förutsebar hög risk att få svår CMV sjukdom och en CMV IgG positiv mor med CMV provtagning och sätta in antiviral behandling med ganciclovir när barnet börjar utsöndra virus - pre-emptiv antiviral behandling. En registerstudie pågår i Europa.

 

Terapi

 

Under fosterstadiet

Effektiv antiviral behandling som kan hindra uppkomsten av neurologisk skada hos fostret/barnet finns ännu inte. Nu tillgängliga medel, exempelvis ganciklovir, används ogärna under graviditet på grund av risk för biverkningar på fostret. Undantag görs vid svår CMV-sjukdom hos modern och används då på maternell indikation.

CMV specifikt hyperimmunglobulin har i studier getts till gravida kvinnor med primär CMV infektion. Resultaten divergerar: mycket lovande resultat har rapporterats i icke randomiserade studier med profylaktisk effekt på fosterinfektion/svårighetsgrad av skador, vilket tolkats som beroende av förbättrad placentafunktion. Andra studier visade inte samma gynnsamma resultat: ingen säkerställd minskning av infektionsfrekvensen kunde påvisas i en randomiserad prospektiv studie och en case-control studie, där någon modifiering av skada inte heller kunde ses vid uppföljning. Vidare studier är angelägna och nödvändiga och en amerikansk randomiserad multicenterstudie pågår. Sammantaget saknas ännu evidens som styrker nyttan med antenatal behandling vid bekräftad CMV infektion hos gravid kvinna, vad gäller att minska risken för skada hos barnet.


Barnet

Erfarenhet av antiviral behandling i icke randomiserade studier av nyfödda med symptomatisk, säkerställd kongenital CMV med CNS engagemang (intravenös behandling med ganciklovir 6 mg/kg/dos i.v. var 12:e timme under sex veckor) med till synes gynnsam effekt har tidigare publicerats och även gett information om farmakokinetik och problem vid behandlingen. För bedömning av effekten krävs emellertid randomiserade studier.

Från USA har nu en sådan randomiserad studie publicerats som omfattar uppföljning av behandlade och obehandlade barn speciellt med avseende på hörseln (mätt med "auditory brain stem evoked response"). Av totalt 100 försöksbarn finns uppföljningsdata av hörseln hos 42 barn vid 6 månader och 43 barn vid 12 månaders ålder. Hörselutveckling under de 6 första månaderna bedömdes gynnsammare i den behandlade gruppen: inte något av 25 behandlade barn hade försämrad hörsel gentemot 7 av 17 obehandlade barn (41 %). Vid 1 års ålder hade 5/24 ganciclovirbehandlade barn försämring av hörseln jämfört med 13 av 19 kontrollbarn. Skillnaderna är statistiskt signifikanta (p<0.01). 9 studiebarn dog – 6 i den obehandlade gruppen och 3 i den behandlade (bedömdes inte ha relation till behandlingen).

Behandlingen medförde inte snabbare tillbakagång av spleno-eller hepatomegali, trombocytopeni eller hyperbilirubinemi däremot blev mediantid till normalisering av leverpåverkan /ALAT/ kortare. Majoriteten av de behandlade barnen fick biverkningar i form av neutropeni under behandlingstiden (63 % av ganciklovirbehandlade, 21 % hos obehandlade). Hos 14 barn reducerades dosen och i 4 fall sattes terapin ut. Ett barn med neutropeni och två andra fick kateterrelaterade infektioner, som svarade bra på behandling. Studiebarnen är under fortsatt observation av hörseln samt eventuella långtidseffekter av ganciklovir påvisade i djurförsök (toxisk effekt på gonader samt potentiell carcinogen effekt). I ett flertal europeiska länder följer man USA:s NIAID protokoll. 
 

Eftersom kongenital CMV infektion leder till virusutsöndring under lång tid har det funnits förhoppningar om att en förlängd behandling med per oralt valganciclovir skulle kunna förhindra progressiv hörselskada. Ett visst stöd för hypotesen har erhållits via en amerikansk randomiserad studie där 6 veckors behandling har jämförts med 6 månaders behandling. De barn som fick 6 månaders behandling med valganciclovir hade större chans (73 % jfr med 57 % p 0.01) att bibehålla normal hörsel eller fick förbättrad hörsel vid 12 månaders ålder jfr med barnen som fick 6 veckors behandling. Det gynnsamma resultatet kvarstod vid 24 månaders ålder. 

Indikationer för behandling

Enligt nu gällande riktlinjer, från International Congenital Cytomegalovirus Recommendations Group, rekommenderas behandling till barn med moderata till svåra symptom från CNS, blodbildande organ eller lever, exempelvis:

-multipla manifestationer såsom trombocytopeni, petekier, hepatomegali, splenomegali, IUGR, hepatit (tranaminasstegring eller konjugerad hyperbilirubinemi).

-CNS-engagemang såsom mikroencefali, radiologiska avvikelser förenliga med cCMV (ventrikulomegali, intracerebrala förkalkningar, periventrikulär ekogenicitet, kortikala eller cerebellära malformationer), chorioretinit, sensorineural hörselnedsättning eller förekomst av CMV-DNA i likvor.  

Rekommenderad behandlingsstrategi är per oralt valgancyklovir 16 mg/kg x 2 i sex månader (ordinationsstöd finns på ePed), med start under barnets första levnadsmånad.
Det finns inget stöd för att behandla barn med asymptomatisk CMV-infektion.

När det gäller behandling av barn med symptomatisk CMV-infektion i neonatalperioden behöver dock en individuell bedömning göras där den förväntade nyttan vägs mot riskerna med ovan nämnda biverkningar.

 

 

 

Svenska erfarenheter

 

Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data från andra befolkningsunderlag inte kan överföras till våra egna förhållanden.
En stor prospektiv studie av kongenital CMV infektion utfördes i Malmö 1977-1986. Cirka 70 % av kvinnor i fertil ålder befanns ha antikroppar mot CMV som tecken på genomgången infektion. Samma siffra gäller för Stockholm under 1970-1980-talen samt i en senare studie från 2008.
I Malmöstudien utsöndrade 0,5 % av alla nyfödda barn CMV i urin (virusisolering) under första levnadsveckan (=kongenital infektion). Under det första levnadsåret förvärvade ytterligare cirka 40 % av barnen CMV (=postnatal infektion). Sedan ökade antikroppsprevalensen i genomsnitt med 1 % per år fram till 50-60 års ålder, då 80-90 % hade CMV-antikroppar som tecken på genomgången infektion.
Malmö-studien visade att cirka 0,5 % av de gravida fick en primär CMV infektion under graviditeten. Inga av dessa mödrar angav att de observerat några CMV lika symtom.


Av de studerade barnen utsöndrade alltså 0,5 % (76/16000) CMV i urin. Femton (20 %) av de smittade barnen föddes med lätta till måttliga infektionstecken såsom peteckier och hepato-splenomegali, sex var prematura, två var "small for gestational age" (SGA). Inget av de 76 barnen hade några uppenbara neurologiska störningar vid födelsen.


Barnen har hittills följts till 7-10 års ålder. Inget barn har avlidit. Fyra av de CMV- skadade barnen har ett symtom gemensamt: bilateral neurogen dövhet. Denna konstaterades redan vid 3-6 månaders ålder. Andra symtom uppdagades senare: redan före 1-2 års ålder var det uppenbart att 10 av barnen hade neurologisk störning. Totalt har tretton barn neurologiska skador av varierande svårighetsgrad från lätta pareser till svår psykomotorisk retardation. I två fall kan annan orsak möjligen bidra till symptomen. Längd-vikt utveckling var normal vid 7-10 års ålder.
Endast tre av de neurologiskt skadade barnen föddes med infektionssymptom (peteckier med mera), de övriga tio var vid födelsen till synes helt friska.
Hälften av de skadade barnen visade sig vara födda av mödrar med primär infektion och lika många av mödrar som haft en sekundär infektion.
Inget av 25 kontrollbarn som smittades vid eller ganska snart efter födelsen (troligen av modern!) har drabbats av neurologisk åkomma.
Ahlfors och medarbetare kunde också visa att kongenital CMV-infektion är den enskilt vanligaste orsaken till bilateral sensorineural dövhet hos barn men däremot en ovanlig orsak till mikrocefali.


En mer begränsad prospektiv studie utförd i Stockholm 2004-06 (baserad på analys av CMV DNA i PKU-prov) visade att cirka 0,2 % (12/6060) av de undersökta barnen var kongenitalt infekterade, ett barn hade symtom i form av ensidig hörselnedsättning.
Fynden i prospektiva studier från andra europeiska länder, exempelvis England och nya prospektiva studier i USA (data från motsvarande befolkningsgrupper) stämmer väl med dessa svenska studier.

På 2010-talet rapporteras studier av hörselskador från Stockholm: 20% (18/91) av barnen med såväl lätt som svår hörselskada hade kongenital CMV infektion (påvisad med retrospektiv PKU- diagnostik). Dessa barn hade i hög utsträckning även andra funktionsnedsättningar så som balansproblem, koncentrationsproblem, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autismspektrumstörning samt synnedsättning. I kontrast till fynden hos barnen med kongenital CMV infektion hade kontrollgruppen av barn med hörselskada på basen av Connexin 26 mutation inga associerade funktionsnedsättningar. Resultaten av studien understryker betydelsen av en multiprofessionell bedömning av barn med congenital CMV infektion.

Tre svenska studier finns av kongenital CMV hos SGA/prematura barn:
1980-talet Stockholm ett spektrum av olika virus inkl kongenital CMV
fynd: 0/116 prematurer, 1/59 barn SGA, 1/25 med klinisk ”infektion”bild: fulminant CID bild avled.
Göteborg 2007-2009: 0/88 prematurer vecka 23-31 hade kongenital infektion. 30 barn fick postnatal infektion via bröstmjölken och man fann CMV DNA i urin postnatalt. 2 CMV inf barn dog, ett i sannolik CMV pneumonit, ett i streptokocksepsis. Uppföljning 3 år ssk avseende hörseln – ingen hörselskada.
Stockholm 2015: kongenital CMV fanns hos 3/140 prematurer < 28 veckor, postnatal bröstmjölksöverförd infektion hos 5/70 oavsett om endast barnet fick bröstmjölk frusen >3 dygn eller inte. Däremot var frysbevaring gynnsam mot candidainfektion hos barnet.

En nationell kartläggning av diagnostiserade fall av symtomatisk kongenital CMV gjordes 2007-2016. Samtliga svenska barnkliniker tillfrågades om deltagande, och majoriteten deltog och kontaktades sedan aktivt varje kvartal. 47 fall rapporterades. De symptom som oftast föranledde provtagning avseende kongenital CMV-infektion var - i fallande ordning - petekier/trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali, ikterus, hypotonicitet samt SGA vilket är i linje med gällande rekommendationer om provtagning. SNQ registret omfattar under samma tidsperiod nästan dubbelt så många anmälda kongenitala CMV infektioner men innefattar inte endast symtomatiska fall. Men även detta högre antal är avsevärt lägre än beräknat antal barn med symtomatisk kongenital CMV (230-560 barn vid incidens kongenital CMV 0,2–0,5 %).
Slutsatsen av vår och likartade studier från flera andra länder är att lindriga, ofta okarakteristiska symptom på kongenital CMV förbises i den kliniska vardagen.  


Stora prospektiva studier i den egna befolkningen är enda möjligheten att få en rättvisande bild av betydelsen och riskfaktorer för kongenital CMV. 

Kan yrkesrelaterad risk påvisas?

En viktig fråga som ständigt skapar oro är riskerna vid den uppenbara CMV expositionen av gravida kvinnor inom vårdyrken och barnomsorg.

Om ordinär svensk sjukhushygien upprätthålls förefaller risken för smitta i arbetet vara obetydlig. 

Många utländska studier visar liknande resultat men motsägande uppgifter finns. Det är svårt att penetrera vilken roll olika sjukhusrutiner spelar därvidlag.

Spridning av CMV mellan daghemsbarn och från barn till gravida bland personal och mödrar ger på många ställen upphov till en ständig debatt. Även där har divergerande resultat erhållits från olika undersökningar:
klara smittkedjor till hemmen föreligger i vissa undersökningar under det att andra kommer till samma slutsats som i en Stockholmsstudie -
risken för horisontell smitta bedöms vara låg.
De flesta barn bär en virusstam som överförts vertikalt från modern.
Observerade skillnader beror sannolikt på olikheter i barntäthet och hygienisk standard inom de studerade institutionerna.

Rekommendationerna om profylaktiska åtgärder i USA är dock de samma som här: instruktioner om noggrann hygien och ingen allmän provtagning.

 

 

Handläggning

Moderns infektion


Vid misstänkt primär CMV infektion (oklar febersjukdom med leverpåverkan och lymfocytos) hos gravid kvinna - rådgör med infektionsläkare. 

Diagnosen säkerställs serologiskt: 

Serumprov skickas snarast möjligt efter insjuknandet till Kliniskt virologiskt laboratorium med remissuppgifter inkluderande insjukningsdatum, symptomatologi , uppgift om graviditetslängd

 
Vid säkerställd eller starkt misstänkt CMV infektion bör rådgivning och vidare utredning hänvisas till specialist med erfarenhet inom området.


Exposition för CMV: värdet av preventiva åtgärder, främst god handhygien bör inpräntas hos sjukvårds- och barnomsorgspersonal liksom hos alla kvinnor i fertil ålder.

Rutinmässig CMV testning skall inte göras.

I undantagsfall kan serologisk utredning bli aktuell. 

Klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat redan innan provet tas. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller barnomsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.


Infektion hos foster/nyfött barn

Fosterinfektion (vid t ex serokonversion hos modern eller ultraljudfynd enligt ovan) kan konstateras genom: 

  • CMV-DNA-undersökning av amnionvätska 

Vid intrauterin fosterdöd kan det finnas anledning att utreda eventuell bakomliggande CMV-infektion. 

Utred modern serologiskt: 

  • Ta blodprov.
  • Försök spåra tidigt graviditetsserum. 
  • Vid serologiska tecken på maternell CMV så undersöks placenta med CMV-DNA-analys eller immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa laboratorier - kan också göras av fostrets lever, lunga och eventuellt hjärna
     


Vid säkerställd infektion hos modern under graviditeten eller misstänkt kongenital CMV-sjukdom hos nyfött barn ta: 

  • PCR i urin på barnet 
  • Serologi på mor och barn

Ta reda på aktuella provtagningsrekommendationer från det laboratorium som anlitas.

 Misstänkt kongenital CMV infektion hos barn efter 2-3 veckors ålder:

  • PCR i urin på barnet
  • Serologi på mor och barn
  • Om CMV-infektion upptäcks kan vidare utredning med CMV-DNA-analys av barnets s k PKU-prov visa om barnets infektion är kongenital eller inte.
     

Barn med kongenital CMV bör ögonundersökas och hörselprövas tidigt och sedan följas regelbundet avseende hörsel, syn och utveckling. Den neurologiska utvecklingen bör följas av intresserad barnläkare, förslagsvis vid åldrarna 2, 10, 18 månader och 4 år. Ögon- och hörselkontroller rekommenderas vid symptomatisk infektion var 6:e -12 månad i småbarnsåren och sedan 1 gång per år till cirka 8 års ålder.

 

Referenser

Reviewartiklar
 

  1. Britt W. Cytomegalovirus. In. Wilson Christopher B, Nizet Victor Maldonado Yvonne, Remington Jack S and Klein Jerome O. In Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds. Infectious diseases of the foetus and newborn infant 8th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia 2016 Chapter 24 pp 724-781
  2. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus infection. Semin Perinatol. 2018 Apr;42(3):149-154. 
     

Koncensus rekommendationer
 

  1. Shah T, Luck S, Sharland M, et al. Fifteen-minute consultation: diagnosis and management of congenital CMV. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2016 Oct;101(5):232-5. 
  2. Luck SE, Wieringa JW, Blázquez-Gamero D et al. ESPID Congenital CMV Group Meeting, Leipzig 2015. Congenital Cytomegalovirus: A European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management. Pediatr Infect Dis J. 2017 Dec;36(12):1205-1213.
  3. Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB, et al. Congenitalcytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis. 2017 Jun;17(6):e177-e188. 

 

Diagnostik
Intrauterin diagnostik
 

  1. Leruez-Ville M, Ville Y. Fetal cytomegalovirus infection. Best Pract Res Clin  Obstet Gynaecol. 2017 Jan;38:97-107. Review.
    Diagnostik CMV DNA i PKU prov
  2. Johansson PJ, Jonsson M, Ahlfors K, et al. Retrospective diagnostics of congenital cytomegalovirus infection performed by polymerase chain reaction in blood stored on filter paper. Scand J Infect Dis 1997; 29:465-468 Läs abstrakt (PubMed)
  3. Leruez-Ville M, Vauloup-Fellous C, Couderc S et al. Prospective identification of congenital cytomegalovirus infection in newborns using real-time polymerase chain reaction assays in dried blood spots. Clin Infect dis. 2011 Mar;52(5):575-
  4. Amniocentes Revello M, Furione M, Zavattoni M et al. Human Cytomegalovirus (HCMV) DNAemia in the mother at amniocentesis as a risk factor for iatrogenic HCMV infection of the fetus. JID 2008;197:593-6
     

Ultraljudsfynd under graviditeten
 

  1. Picone O, Vauloup-Fellous C, Cordier AG et al. Prenat Diagn 2013; 33:751-8.
  2. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C et al. Am J Obstet Gyencol 2008;198:380.e1-7.
  3. Picone O, Teissier N, Cordier AG et al. Prenat Diagn 2014;34:51-24.

 

Screeningsdiagnostik CMV DNA i saliv
 

  1. Ross SA, Michaels MG, Ahmed A, et al. Contribution of Breastfeeding to False-Positive Saliva Polymerase Chain Reaction for Newborn Congenital Cytomegalovirus Screening. J Infect Dis. 2018 Apr 23;217(10):1612-1615.
  2. Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, et al. Risk Factors for Congenital Cytomegalovirus Infection Following Primary and Nonprimary Maternal Infection: A Prospective Neonatal Screening Study Using Polymerase Chain Reaction in Saliva. Clin Infect Dis. 2017 Aug 1;65(3):398-404. 

Diagnos vid hörselscreening
 

  1. Fowler KB, McCollister FP, Sabo DL et al; CHIMES Study. A Targeted Approach for Congenital Cytomegalovirus Screening Within Newborn Hearing Screening. 2017 Feb;139(2). e20162128. 

 

Risk för skada tid i graviditeten och typ av infektion
 

  1. Faure-Bardon V, Magny JF, Parodi M, et al. Sequelae of congenital cytomegalovirus (cCMV) following maternal primary infection are limited to those acquired in the first trimester of pregnancy. ClinInfect Dis. 2018 Dec 31. [Epub ahead of print].
  2. Simonazzi G, Curti A, Cervi Fet al. Perinatal Outcomes of Non-Primary Maternal Cytomegalovirus Infection: A 15-Year Experience. Fetal Diagn Ther. 2018;43(2):138-142.

 

 

Immun-vaccin studier  

      

  1. de Vries JJ, van Zwet EW, Dekker FW et al. The apparent paradox of maternal seropositivity as a risk factor for congenital cytomegalovirus infection: a population-based prediction model. Rev Med Virol. 2013 Jul;23(4):241
  2. Barbosa NG, Yamamoto AY, Duarte G et al. Cytomegalovirus Shedding in Seropositive Pregnant Women From a High-Seroprevalence Population: The Brazilian Cytomegalovirus Hearing and Maternal Secondary Infection Study. Clin Infect Dis. 2018 Aug 16;67(5):743-750.
  3. Britt WJ. Congenital Human Cytomegalovirus Infection and the Enigma of Maternal Immunity. J Virol. 2017 Jul 12;91(15). pii: e02392-16.
  4. Plotkin SA, Boppana SB. Vaccination against the human cytomegalovirus. Vaccine. 2018 Apr 2. pii: S0264-410X(18)30288-3
     

Placenta

 

  1. Pereira L. Congenital Viral Infection: Traversing the Uterine-Placental Interface. Annu Rev Virol. 2018 Sep 29;5(1):273-299.

 

Antiviral terapi

 

  1. Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):933-43.
     

Svenska studier
Prospektiva studier

 

  1. Ahlfors K. Epidemiological studies of congenital cytomegalovirus infection. Akademisk avhandling, Lunds Universitet 1982
    Ett flertal uppföljningsstudier delvis sammanfattade i följande två artiklar:
  2. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457 Läs abstrakt (PubMed)och 
  3. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1232-9
  4. Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, Uhlen I, Guthenberg C, Lewensohn-Fuchs I. Congenital CMV infection: prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis.2008;40(11-12):935-42

    Andra studier
     
  5. Peterson K, Norbeck O, Westgren M, Broliden K. Detection of parvovirus B19, cytomegalovirus and enterovirus infections in cases of intrauterine fetal death. J Perinat Med 2004;32(6):516-21.
  6. Engman ML, Lewensohn-Fuchs I, Mosskin M, Malm G. Congenital cytomegalovirus infection: the impact of cerebral cortical malformations. Acta Paediatrica 2010;99:1344-9
  7. Lidehäll AK, Engman ML, Sund F, Malm G, Lewensohn-Fuchs I, Ewald U, Tötterman TH, Karltorp E, Korsgren O, Eriksson BM. Cytomegalovirus-specific CD4 and CD8 T cell responses in infants and children. Scand J Immunol. 2013 Feb;77(2):135-43
  8. Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, Carlsson-Hansén E, Carlsson PI, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infection - a common cause of hearing loss of unknown aetiology. Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62.
  9. Karltorp E, Löfkvist U, Lewensohn-Fuchs I, Lindström K, Westblad ME, Fahnehjelm KT, Verrecchia L, Engman ML. Impaired balance and neurodevelopmental disabilities among children with congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2014 Nov;103(11):1165-73
  10. Teär Fahnehjelm K, Olsson M, Fahnehjelm C, Lewensohn-Fuchs I, Karltorp E. Chorioretinal scars and visual deprivation are common in children with cochlear implants after congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2015 Jul;104(7):693-700 


    Smittrisker sjukvård daghem
     
  11. Ahlfors K, Ivarsson SA, Forsgren M. Obetydlig risk för CMV-smitta bland vårdpersonal. Läkartidningen 1987;84:345-346
  12. Hökeberg I, Olding-Stenkvist E, Grillner L, Reisenfeld T, Diderholm H. No evidence of hospital-acquired cytomegalovirus infection in a pregnant pediatric nurse using restriction endonuclease analysis. Pediatr Infect Dis J 1988;7:812-814
  13. Grillner L, Strangert K. A prospective molecular epidemiological study of cytomegalovirus infections in two day care centers in Stockholm: no evidence for horizontal transmission within the centers. J Infect Dis 1988;157:1080-1


    Kongenital och bröstmjölksöverförd postnatal CMV hos prematura barn
     
  14. Fohlin L, Gentz J, von Sydow M, Forsgren M. Kongenital CMV hos prematura, barn SGA och barn med infektionsbild. Stockholms 1980-talet, opublicerade da.
  15. Liljekvist och medarbetare. Kongenital och postnatal CMV hos prematurer.
    Göteborg 2007-2009 (Liljekvist et al opublicerade data).
  16. Omarsdottir S, Casper C, Navér L, Legnevall L, Gustafsson F, Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Söderberg-Nauclér C, Vanpée M.Pediatr Cytomegalovirus infection and neonatal outcome in extremely preterm infants after freezing of maternal milk Infect Dis J. 2015 May;34(5):482-9

 

 

Sökord:
Uppdaterad: 2020-03-10

Tillbaka

Enterovirus

Coxsackie, hand-foot and mouth disease, polio,

Med.dr Agneta Samuelson, Överläkare Avdelningen för klinisk mikrobiologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Med dr Ann Edner, Överläkare Intensivvårdsavdelningen för nyfödda 95F, Akademiska Barnsjukhuset, Uppsala

Docent Jan Fohlman, FoU, Region Kronoberg

Docent Lars Navér, Överläkare PO Sjuka nyfödda barn, Astrid Lindgrens Barnsjukhus

Professor Magnus Westgren, PO Graviditet och förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset


Redaktör Magnus Westgren

Agens

Enterovirus är små enkelsträngade RNA virus som tillhör familjen Picornaviridae. Humana enterovirus (EV) klassificeras i fyra olika grupper, EV A-D. Inom grupperna A-D finns ca 110 olika enterovirustyper vilka benämns poliovirus, coxsackievirus A, coxsackievirus B, echovirus eller enterovirus följt av typnumret. De ingående virustyperna är nära släkt men likheten är inte så stor att immunitet, som uppkommer efter genomgången infektion, skyddar mot annat än den aktuella typen av virus.
 

Inom familjen Picornaviridae finns även ett genus som heter parechovirus. I detta genus ingår parechovirus A typ 1-16. Några av dessa typer, företrädesvis typ 3, har under senare år beskrivits kunna orsaka samma kliniska bild som enterovirusinfektioner såsom neonatal sepsisliknande bild och meningit hos barn under 1 år. Rutinmässig diagnostik av parechovirus utförs på ett par av de svenska mikrobiologiska laboratorierna.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Enterovirusinfektioner förekommer relativt ofta i vårt land. I länder med sämre hygienisk standard är smittspridning med denna typ av infektioner ännu vanligare än hos oss, särskilt tidigt i livet.  Smittan är tarmburen och utsöndras med feces under relativt lång tid. Liksom vid all fekal-oral smitta sker spridning med vatten och födoämnen. Under akutskedet spelar sannolikt även smitta via droppinfektion en viss roll, vilket snarast gäller för länder med väl utvecklad sanitet.
 

I tempererade klimat, t.ex. i vårt land sprids EV framför allt på sensommar - höst, fall kan dock förekomma året runt. Vissa år dominerar enstaka virustyper, som kan få epidemisk spridning. Andra år förekommer en brokig blandning av ett flertal typer samtidigt.
 

Under senaste åren har en mer ilsken form av hand-foot and mouth disease uppträtt vilken orsakas av coxsackievirus A6.
 

Under 2014 skedde ett stort utbrott av enterovirus D68 (EV-D68) i Nord Amerika med över 1000 fall av svår luftvägsinfektion hos barn. Kartläggning runt om i Europa, inklusive Sverige, har visat att EV-D68 cirkulerat även här och orsakat luftvägsinfektion hos barn. EV-D68 har också påvisats hos ett litet antal barn med polioliknande symtom, förlamning eller muskelsvaghet. Det är dock ännu inte helt klarlagt om enterovirusinfektionen är orsaken till förlamning hos barnen men mer och mer tillgänglig data tyder på detta.
 

Polio är utrotat i vårt land sedan 1977 tack vare det mycket framgångsrika vaccinationsprogrammet som påbörjades 1957.  WHO har som mål att utrota polio. WHO:s Europaregion förklarades fri från polio 2002. Under senaste åren har fall av polio rapporterats från vissa länder i Asien och Afrika. Under 2017 är det bara Pakistan och Afghanistan som rapporterat fall av polio. Inget fall har rapporterats i Afrika under 2017, senaste fall var i Nigeria 2016.

 

Klinisk bild

EV-infektioner (även polio) förlöper hos de flesta individer subkliniskt (uppskattningsvis 75 %) eller med lindriga okarakteristiska symptom (t ex halsont). När enterovirusinfektionen orsakar symptom så är allmänsymptom med feber och övreluftvägssymptom (ÖLI) med eller utan muskelvärk vanligast. Sjukdomsbilder med gastroenterit, bukbesvär, konjunktivit eller makulopapulösa exantem förekommer också.
 

Vid familjeinsjuknande kan sjukdomsbilden variera avsevärt mellan olika familjemedlemmar, men de flesta är asymtomatiska.
 

Vissa virustyper framkallar svalginfektion med små diskreta blåsor (herpangina), andra blåsor i mun och på handflator och fotsulor, så kallad ”hand-foot and mouth disease”, på svenska även kallat höstblåsor.
 

 

En skattning av hur vanliga olika symtom är hos dem som sjuknar är;

 

Symtom

% av infekterade

ÖLI 

10

Exantem 

5

Gastroenterit

2

 Konjunktivit  

1-3

 

Sjukdomsförloppet kan vara tvåfasigt med en okarakteristisk allmänpåverkan i första fasen och senare, efter ett fritt intervall, mer specifika symtom. Symtom kan även uppstå senare vare sig symtom har funnits i akutfasen eller inte (veckor till månader efter exposition). Serös meningit är vanligast (0,2 -0,5 % av de infekterade) och kan orsakas av en mångfald enterovirustyper. I enstaka fall (0,001 %) ses även allvarlig encefalit. Myelit/pareser kan förekomma även när det inte rör sig om polio men är mycket sällsynta. Tillstånd med kraftig myalgi över bröstkorgen (Bornholmssjuka, epidemisk myalgi) liksom perimyocardit är välkänt men ovanligt.
 

En vanlig klinisk bild hos spädbarn är hög feber utan andra symtom och det kan initialt vara svårt att avgöra om det rör sig om en virusinfektion eller en bakteriell sepsis. Enterovirusinfektioner är vanligare hos barn än vuxna. Det är också fler barn som får gastroenteritbild.
 

Enterovirus A71 (EV-A71) har speciellt uppmärksammats i Sydost Asien där det gett en elakartad bild med neurologisk påverkan och lungödem och ofta snabbt förlopp, där man inte kunnat rädda barnen.  En lindrigare variant med hand-foot and mouth disease ses också.
 

I USA uppskattas 1-5 % av befolkningen årligen genomgå en EV-infektion. Motsvarande siffror saknas för Sverige.

 

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Det finns inget material som tyder på att gravida kvinnor blir allvarligare sjuka i enterovirusinfektioner än icke gravida. Undantag utgör poliovirusinfektioner; risken för pareser är högre än hos icke gravida.
 

Sjukdomsbilderna är annars desamma som hos den icke gravida kvinnan, subkliniska eller okarakteriska infektioner är vanliga. Ofta uppmärksammas inte moderns infektion förrän barnet sjuknat.
 

Symptombilder, som domineras av feber och bukbesvär, kan i synnerhet i senare delen av en graviditet vålla differentialdiagnostiska svårigheter gentemot andra akuta bukåkommor t.ex. placentaavlossning, HELLP syndrom eller blindtarmsinflammation. Bedömningen kan vara svår men är viktig; misstanke på t.ex blindtarmsinflammation kan föranleda bukoperation med samtidigt kejsarsnitt, vilket är ogynnsamt ur barnets synvinkel (se nedan).

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Någon ökning av fosterskador har inte beskrivits efter mycket omfattande epidemier av vissa typer enterovirus (t.ex echovirus typ 6 och typ 9).
 

Några rapporter visar däremot att fetala enterovirusinfektioner under 2:a och 3:e trimestern ligger bakom enstaka fall av intrauterin fosterdöd.
 

Möjligen kan det även föreligga ett visst samband mellan vissa enterovirusinfektioner och ökad risk för spontanabort. I en studie undersökte man prover (amnionvätska, fetalt blod, navelsträngsblod, vävnadsprov) tagna pga fosterabnormalitet som gett misstanke om fetal virusinfektion. Patientmaterialet representerades av många olika fosterabnormaliteter varav de vanligaste var icke immunologisk hydrops, intrauterin tillväxthämning, tvillingtransfusions-syndrom och myokardit. Man undersökte prover från 303 patienter med PCR-teknik och kunde påvisa enterovirus RNA hos 22 av dessa vilket kan tala för att i enstaka fall kan en enterovirusinfektion hos ett foster orsaka en skada.
 

Under senare år har data framkommit, som tyder på att infektion under graviditet med vissa typer av HEV kan bidra till att barnet senare utvecklar diabetes. Sedan de första arbetena publicerades har det kommit flera nya studier med motstridiga resultat. Fler prospektiva studier behövs.
 

Infektioner hos barnet överförda från modern strax före, under eller efter partus kan däremot ge svår sjukdom hos barnet. Allvarligast sjuka blir barn, som smittas av en mor, som sjuknar vid eller dagarna före barnets födelse. Hennes antikroppssvar har då inte kommit i gång vid tidpunkten för förlossningen och barnet får då inget passivt skydd. Dessa barn kan insjukna inom den första levnadsveckan med svår sepsisliknande bild (pneumoni, myokardit, hepatit, meningo-encefalit). Prematuritet ökar riskerna.
 

Lindrigare sjukdom eller subklinisk infektion förekommer speciellt om ett fullgånget barn smittas postnatalt och sjuknar andra levnadsveckan eller senare.

 

Enstaka dödsfall inträffar trots intensivvård. Neurologiska sequele förekommer men det förefaller som om även flertalet svårt sjuka barn klarar sig utan framtida men. Systematiska långtidsuppföljningar är emellertid sparsamma och fall med leverskada liksom senare inlärningssvårigheter, krampsjukdom och spasticitet efter encefalit finns rapporterade. Nyfödda barn som får enterovirusinfektion i CNS med neurologiska symtom löper risk för utveckling av vit substansskada och påföljande utveckling av periventrikulära cystor. På senare tid har detta beskrivits hos barn med neonatal meningoencephalit orsakad av både enterovirus och parechovirus. Noggrann utredning med ultraljud och MRT, liksom strukturerad neurologisk uppföljning bör utföras på dessa patienter.

 

Överföringsrisk

Vid enterovirusinfektion sprids virus ut i kroppen och når placenta. Överföring till foster kan ske, i synnerhet sent under graviditeten.
 

Kunskapen om eventuell fosterinverkan vid infektioner under tidig graviditet är ofullständig. Möjligen kan det även föreligga ett visst samband mellan vissa enterovirusinfektioner och ökad risk för spontanabort och fosteranomalier.
 

Frånvaro av uppenbara samband talar för att risken för fosterpåverkan vid de flesta av dessa vanliga infektioner är låg.

 

Laboratoriemetoder

      1. Påvisande av enterovirus-RNA med PCR teknik
 

          - likvor, faeces, svalg, nasofarynxaspirat, blåsinnehåll, serum, amnionvätska,
            placenta.

 

      2. Typning vid positivt enterovirus-RNA.
 

         -vid fynd i likvor och feces utförs alltid typning för att utesluta förekomst av poliovirus. 
          Vid fynd i övriga provmaterial kan typning utföras efter särskild överrenskommelse.

 

Diagnos av moderns infektion

Den okarakteristiska sjukdomsbilden hos modern gör att dessa infektioner kan vara svåra att känna igen. En noggrann genomgång av familje- och omgivningsanamnes är ofta av stort värde: sjukdomsfall med olika symtom såsom exantem, övre luftvägsinfektion, okarakteristiska buksymptom, herpangina, Bornholmssjuka, myokardit, meningit inom familjen eller i nära omgivning bör leda tanken till enterovirusinfektion hos den gravida kvinnan.
 

Om misstanken är väckt kan etiologisk diagnos fastställas genom att påvisa virus i svalgsekret, nasofarynxaspirat och faeces under akutskedet av infektionen. Virus återfinns ofta i likvor vid serös meningit och vid blåsformade utslag även i blåsinnehåll.
 

Analys av enterovirus -RNA med PCR teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Ett virusfynd i likvor/svalg/blåsmaterial ger klarast samband med aktuell sjukdom. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn.

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Barnets infektion i neonatalperioden kan förlöpa utan symtom, som lindrig febersjukdom eller måttlig till mycket svår sjukdom med sepsisliknande symptom med eller utan myokardit, leverpåverkan, pneumoni, meningoencefalit.
 

Vid sepsisliknande bild utan positivt fynd i blododling tänk på möjligheten att det kan vara enterovirusinfektion.
 

Analys av enterovirus-RNA med PCR teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Analys görs på likvor, faeces, svalgsekret, nasofarynxaspirat och serum. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn. Fördelen med snabb virusdiagnostik är att antibiotika kan minimeras och det har visats att sjukhusvistelsen kan förkortas.
 

Parechovirusinfektion kan ge en liknande sjukdomsbild varför man bör fråga även efter detta virus vid enterovirusfrågeställning.
 

Vid positivt fynd av enterovirus kan bestämning av aktuell enterotyp (se ovan punkt 7) vara av värde exempelvis för att utreda smittvägar och för att erhålla mer kunskap kring sjukdomsbild och långtidsprognos efter olika typer av enterovirusinfektioner.
 

Intrauterin infektion diagnostiseras genom att påvisa enterovirus -RNA från amnionvätska. Vid icke immun hydrops, hand/fot missbildningar samt neuralrörsdefekter bör en utvidgad PCR-diagnostik inkluderande enterovirus övervägas.
 

Under akutskedet (främst första veckan efter insjuknande) av en enterovirusinfektion hos en gravid kvinna är smittöverföring till fostret genom amniocentes tänkbar.

 

 

Profylax

Aktiv profylax
 

Poliovaccination har varit mycket framgångsrik (se ovan punkt 2). Det är angeläget att gravida kvinnor (liksom övriga individer), som skall vistas i länder med endemisk poliosmitta har ett fullgott skydd mot polio.
 

Mot övriga enterovirustyper är framställning av effektivt vaccin teoretiskt möjligt. Det stora antalet sjukdomsframkallande virustyper, som ingår i enterovirusgruppen, samt den ofta oskyldiga karaktären av infektionerna gör dock att sådana vaccin inte prioriterats, med undantag för EV-A71.

 

Passiv profylax.
 

Enterovirus spridning ut i kroppen kan förhindras av neutraliserande antikroppar vilket ger en teoretisk möjlighet till passiv profylax.
 

I verkligheten är det svårt: enterovirus omfattar en mångfald enterovirustyper, standardiserade preparat finns inte att tillgå. Man har i stället försöksvis gett vanligt gammaglobulin i hopp om att förhindra sjukdom men någon säker effekt har aldrig visats.
 

Eventuell immunprofylax till kvinnan är oftast inte heller möjlig, eftersom smittsituationen som regel inte uppmärksammas i tid.
 

Exponerade barn t.ex.vid nosokomial smitta har försöksvis getts gammaglobulin im. Till prematura och sköra barn har även intravenöst immunglobulin getts. Rapporter om förmodat gynnsam effekt föreligger men väl utvärderbara prospektiva studier saknas.

 

Hygieniska åtgärder
 

Vid utbrott på daghem: skärpt handhygien. Handsprit och engångshanddukar bör finnas lätt tillgängligt på daghem. För övrigt är som regel ingen åtgärd meningsfull. Lättast igenkänns ex.vis hand-foot-and-mouth disease, just dessa typer drabbar mest barn.
 

Kvinna med misstänkt eller säkerställd enterovirusinfektion skall isoleras från andra gravida kvinnor och nyfödda. Om modern insjuknat inom de sista veckorna före förlossningen bör man vara medveten om risken för intrauterin/perinatal infektion hos barnet och vara observant vad gäller symtom.
Om medicinska skäl finns för sjukhusvåd bör mor och barn isoleras tillsammans på eget rum med egen toalett på barnavdelning eller infektionsklinik. Barnet får ammas.
 

Vid utbrott bland barn på neonatal- eller intensivvårdsavdelning är risken för nosokomial spridning stor. Misstanke på enteroviros (smittsam "sepsis", en del barn kan även få exantem) hos ett eller flera barn bör föranleda omedelbar provtagning. Basala hygienrutiner är av största vikt såväl för mor som personal.
 

Om barnets tillstånd kräver intensivvård skall det isoleras från övriga barn genom vård i eget rum och noggrann följsamhet till basala hygienrutiner är viktig. Kohortvård rekommenderas Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras

 

Terapi

Effektiv antiviral terapi finns ännu inte. I slutet av 1990-talet upptäcktes i USA en substans med god antiviral effekt mot picornavirus som fick namnet Pleconaril. Preparatet har sedan dess varit under utprövning för såväl enterovirus- som rhinovirusinfektioner men har hittills inte blivit godkänt av FDA pga bristande effekt och finns inte registrerat. Pleconaril har vid enstaka fall av mycket svår neonatal infektion använts som licenspreparat i några länder. Då inga placebo-kontroller har funnits vid dessa behandlingssituationer är den eventuella effekten svår att utvärdera men det har inte rapporterats om några svåra biverkningar. En dubbelblind, placebokontrollerad studie för behandling av neonatal enterovirus sepsis har genomförts i USA under en 10-årsperiod. Viss effekt på överlevnad och virusutsöndring sågs men patientmaterialet var litet och fortsatta studier måste göras.
 

Intravenöst immunglobulin har på försök getts till barn med neonatal enterovirusinfektion inom de två första levnadsveckorna. Hög neutraliserande aktivitet mot infekterande enterovirustyp minskar snabbt virusförökningen. Preparat standardiserade med avseende på neutraliserande antikroppsaktivitet mot de vanligaste enterovirustyperna finns dock inte att tillgå varför direkt stöd för att ge immunglobulin saknas.

 

 

Svenska erfarenheter

Neonatala enterovirusinfektioner med risk för svår sjukdom är ett väl omvittnat problem. Trots intensivvård inträffar enstaka dödsfall.
 

Tillförlitlig statistik över antalet fall saknas. I det löpande diagnostiska arbetet har en mångfald enterovirustyper identifierats som orsak till neonatala infektioner, antalet varierar år från år.
 

De flesta utbrott inträffar under sensommar- höst men neonatala epidemier har förekommit även vintertid. Från Virologiska Avdelningen i Malmö rapporterades fyra fall av allvarlig neonatal enterovirusinfektion inom ett halvår: två i augusti, ett i september och ett i januari nästkommande år, alla orsakade av skilda enterovirustyper. Alla fyra kvinnorna förlöstes med kejsarsnitt på grund av oklara bukbesvär och misstanke på placentaavlossning, som dock endast förelåg i ett av fallen. Samtliga fyra barn blev svårt sjuka, tre av barnen överlevde och utvecklas normalt. Prematuritet och sectioförlossning under akutskedet av moderns infektion bidrog sannolikt till barnens svåra sjukdom. Akuta sectioförlossningar pga misstänkt placentaavlossning där orsaken visat sig vara enterovirus har även rapporterats från andra delar av Sverige,
 

Ett mer systematiskt utnyttjande av enterovirusdiagnostik för handläggning av såväl infektion hos den höggravida kvinnan som de nyfödda har visat sig vara av stort värde.
 

Systematiska studier saknas men enligt hittillsvarande erfarenhet från Stockholm har även svårt sjuka barn - liksom de överlevande barnen i Malmö - på kort sikt klarat sig utan men. Detta stämmer också med efteruppföljning av barn med neonatal coxsackie A14 meningit.
 

Den tidiga hemgång, som nu praktiseras, bör minska risken för nosokomiala infektioner på BB avdelningar. Dock finns, liksom tidigare, en smittrisk från syskon och andra anhöriga i hemmet.

 

 

Handläggning

All personal inom mödravård, förlossningsvård, perinatalvård bör göras medvetna om riskerna med enterovirus infektioner med stor benägenhet för nosokomiala infektioner. Årstiderna är vanligen, men inte uteslutande, sensommar-höst. Infektionsläkare och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet kan ge information om epidemiläget. 
 

Modern
 

  • Gravid kvinna med symtom såsom feber, muskelvärk, nackstelhet, huvudvärk, okarakteristiska gastroenterisymtom, utslag, blåsor i mun eller händer-fötter:

- tag prov för enterovirusdiagnostik (svalgprov, nasofarynxaspirat, faecesprov, likvor, blåsinnehåll, serumprov).

 

  • Gravid kvinna med mer "allmänna viros symtom", penetrera epidemiologin, om fall med ovanstående enterovirus-misstänkta symtom uppträtt i den nära omgivningen eller trakten:

- tag prov för enterovirosdiagnostik (se ovan).

- provtagning på vidare indikationer ju närmare förlossningen insjuknandet inträffar.

 

  • Kvinna med oklara bukbesvär i slutet av graviditeten:

- fråga patienten om hon själv haft misstänkta enterovirusinfektionssymptom (se ovan).
- eller om sådana fall uppträtt i omgivningen.
 

Rådgör med infektionsläkare, smittskyddsenheten och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning och analysgång.
 

Ett kejsarsnitt under akutskedet av en enterovirusinfektion kan bidra till svår sjukdom hos barnet om kejsarsnittet medför att barnet föds tidigare än vid en vaginal förlossning. Den tidigarelagda förlossningen kan då innebära att maternellt producerade antikroppar inte hinner bildas och gå över till barnet.

 

  • Kvinna med säkerställd eller starkt misstänkt enterovirusinfektion under den sista månaden som inkommer för förlossning:
     

- Isoleras tillsammans med barnet. Egen toalett
- Barnet får ammas
- Noggrann handhygien för modern och personalen

 

Barn
 

  • Barn med misstanke på enterovirusinfektion-tag serum, faeces, svalgprov, nasofarynxaspirat för enterovirusdiagnostik. Om kliniken talar för att LP ska göras skickas även likvor. Behandlingen är symtomatisk. I enstaka fall kan intensivvård av barnet behövas.

    - Isolera mor och barn. Skärpt handhygien hos mor och personal
    - Efterhör sjukdomssymptom hos modern eller i barnets nära omgivning
    - Rådgör med klinisk virolog vid regionalt viruslaboratorium, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning - diagnostik


 

  • Om spridning sker till andra barn:
     

- Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras
- Om flertal fall inträffar kan intagningsstopp övervägas.
- Om flera fall inträffar på en neonatalvårdsavdelning kan det bli aktuellt med kohortvård, där speciell personal sköter de smittade barnen medan friska barn tas om hand av en annan personalgrupp
- Provtagning för enterovirusdiagnostik på vida indikationer

 

Vid utredning av intrauterin fosterdöd kan placenta och eventuellt fosterorgan (myocard, lever, hjärna) undersöks avseende EV.

 

Referenser

  1. Taxonomi för Picornaviridae: http://www.picornaviridae.com
  2. Cherry JD and Krogstad P. Enterovirus and Parechovirus infections. 2011. In: Remington JS. Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 7th ed.  pp 756-799. Elsevier Saunders, Philadelphia.
  3. Harvala H, Simmonds P. Human parechoviruses: Biology, epidemiology and clinical significance. J Clin Virol 2009;45:1-9
  4. Poelman R, Schuffenecker I, Van Leer-Buter C et.al, on behalf of the ESCV-ECDC EV-D68 study group. European surveillance for enterovirus D68 during the emerging North-American outbreak in 2014. J Clin Virol 2015;71:1-9
  5. Piralla A, Mariani B, Stronati M, Marone P, Baldanti F. Human enterovirus and parechovirus infections in newborns with sepsis-like illness and neurological disorders. Early Hum Dev 2014;90 Suppl1:S75-7
  6. Tebruegge M, Curtis N. Enterovirus infections in neonates. Seminars in fetal and neonatal medicine 2009;14(4):222-7.
  7. Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, van Loon TM.Clinical and epidemiologic characteristics of viral infections in a neonatal intensive care unit during a 12-year period. Pediatr Infect Dis J 2005;24:901-4
  8. Verma NA, Zheng XT, Harris MU, Cadichon SB, Melin-Aldana H, Khetsuriani N, Oberste SM, Shulman ST. Outbreak of life-threatening coxsackievirus B1 myocarditis in neonates. Clin Infect Dis 2009;49:759-63.
  9. Van den Veyver IB, Ni J, Bowles N, Carpenter RJ Jr, Weiner CP, Yankowitz J, Moise KJ Jr, Henderson J, Towbin JA. Detection of intrauterine viral infection using the polymerase chain reaction. Mol Genet Metab 1998;63:85-95
  10. Petrikovsky BM, Lipson SM, Kaplan MH. Viral studies on amniotic fluid from fetuses with and without abnormalities detected by prenatal sonography. J Reprod Med 2003;48:230-2
  11. Axelsson C, Bondestam K, Frisk G, Bergstrom S, Diderholm H. Coxsackie B virus infections in women with miscarriage. J Med Virol 1993;39:282-5
  12. Yu W, Tellier R, Wright JR Jr. Coxsackie virus A16 infection of placenta with massive perivillous fibrin deposition leading to intrauterine fetal demise at 36 weeks gestation. Pediatr Dev Pathol 2015;18(4):331-4
  13. Elving M, Svensson J, Oikarinen S, Jonsson B, Olofsson P, Sundkvist G, Lindberg B, Lernmark Å, Hyöty H, Ivarsson S-A. Maternal enterovirus infection during pregnancy as a risk factor in offspring diagnosed with type 1 diabetes between 15 and 30 years of age. Exp Diabetes Res 2008;2008: 271958
  14. Dahlquist G, Forsberg J, Hagenfeldt L, Boman J, Juto P. Increased prevalence of enteroviral RNA in blood spots from newborn children who later developed type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:285-6.
  15. Resic Lindehammer S, Honkanen H, Nix W A et al. Seroconversion to islet autoantibodies after enterovirus infection in early pregnancy. Vir Immunol 2012;25:254-61.
  16. Liu L, Zeng L, Sang D, Lu Z, Shen J. Recent findings on fulminant type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2017; Aug 17
  17. Morioka I, Matsumoto M, Miwa A, Yokota T et.al. Dried umbilical cord is a potential material for retrospective diagnosis of intrauterine enterovirus infection. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27(17):1820-2
  18. Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Cowan F, Govaert P, van Loon AM, de Vries LS. White matter damage in neonatal enterovirus meningoencephalitis. Neurology 2006;66:1267-9
  19. Gupta S, Fernandez D, Siddiqui A, Tong WCY, Pohl K, Jungbluth H. Extensive white matter abnormalities with neonatal parechovirus (HPeV) infection. Eur J Pediatr Neurol 2010;14:531-4
  20. Wu T, Fan X, Wang W, Yuan T. Enterovirus infections are associated with white matter damage in neonates. J Paediatr Child Health 2014;50:817-22.
  21. Tang JW, Bendig JW, Ossuetta I. Vertical transmission of human echovirus 11 at the time of Bornholm disease in late pregnancy. Pediatr Infect Dis J 2005;24:88-9
  22. Rittichier KR, Bryan PA, Bassett KE, Taggart EW, Enriquez FR, Hillyard DR, Byington CL. Diagnosis and outcomes of enterovirus infections in young infants. Pediatr Infect Dis J 2005;24:546-50
  23. Freund MW, Kleinveld G, Krediet TG, van Loon AM, Verboon-Malciolek MA. Prognosis for neonates with enterovirus myocarditis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:F206-12
  24. Adams LL, Gungor S, Turan S, Kopelman JN, Harman CR, Baschat AA. When are amniotic fluid viral PCR studies indicated in prenatal diagnosis? Prenat Diagn 2012 Jan;32(1):88-93
  25. Abzug MJ. The enteroviruses: Problems in need of treatments. J Infect 2014;68 Suppl1:S108-14.
  26. Pasic S, JanKovic B, Abinun M, Kanjuh B. Intravenous immunglobulin prophylaxis in an echovirus 6 and echovirus 4 outbreak. Pediatr Infect Dis J 1997;16:718-9.
  27. Galama JMD, Vogels MTE, Jansen GH, Gielen M, Haessen FWA. Antibodies against enteroviruses in intravenous Ig preparations; Great variation in titres and poor correlation with the incidence of circulating serotypes. J Med Virol 1997;53:273-6.
  28. Abzug MJ. Presentation, diagnosis and management of infections in neonates. Pedriatr Drugs 2004;6(1): 1-10.
  29. Bauer S, Gottesman G, Sirota L, Limanovitz I, Ashkenazi S, Levi I. Severe coxsackie virus B infection in preterm newborns treated with pleconaril. Eur J Pediatr 2002; 161: 491-3.
  30. Abzug MJ, Michaels MG, Wald E, Jacobs RF, Romero JR, Sanchez PJ, et.al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pleconaril for the treatment of neonates with enterovirus sepsis. J Pediatr Infect Dis Soc 2016;5(1):53-62.
  31. Rentz AC, Libbey JE, Fujinami RS, Whitby FG, Byington CL. Investigation of treatment failure in neonatal echovirus 7 infection. Pediatr Infect Dis J 2006;25:259-62
  32. Eilard T, Kyllerman M, Wennerblom I, Eeg-Olofsson O, Lycke E. An outbreeak of coxsackie virus type B 2 among neonates in an obstetrical ward. Acta Paediatr Scand 1974;63:103-7
  33. Helin I, Widell A, Borulf S, Walder M, Ulmsten U. Outbreak of coxsackievirus A-14 meningitis among newborns in a maternity hospital ward. Acta Paediatr Scand 1987; 76:234-8
  34. Smitta i förskola. Socialstyrelsen Kunskapsöversikt. http://www.socialstyrelsen.se/publikationer2008/2008-126-1
  35. Austin BJ, Croxson MC, Powell KFP, Grunn TR. the successful containment of coxsackie B4 infection in a neonatal unit. J Pediatr Child Health 1999;35:102-4
  36. Kusuhara K, Saito M, Sasaki Y, Hikino S, Taguchi T, Suita S, Hayashi J, Wakatsuki K, Hara T. An echovirus type 18 outbreak in a neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008;167:587-9.

 

Sökord: mul- och klöv sjuka, coxsackie, hand-foot and mouth disease, polio
Uppdaterad: 2017-10-31

Tillbaka

Gonorré

Med. dr. Henning Thejls, Verksamhetschef, Kvinnokliniken Gävle Sjukhus (Huvudansvarig)

Docent Hans Fredlund, Svenska referenslaboratoriet för sexuellt överförbara infektioner, Laboratoriemedicinska kliniken, Mikrobiologi, Universitetssjukhuset Örebro

Docent Magnus Unemo, Svenska referenslaboratoriet för sexuellt överförbara infektioner, Laboratoriemedicinska kliniken, Mikrobiologi, Universitetssjukhuset Örebro

Med. dr. Kristina Stenberg, Överläkare Ögonkliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset Göteborg


Redaktör Berit Hammas

Agens

Gonokocken är en gram-negativ diplokock med människa som enda värd.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Gonokockinfektion smittar sexuellt samt vertikalt (mor till barn-smitta under förlossning).
Gonorré är en relativt ovanlig infektion i Sverige men antalet diagnostiserade fall ökar sedan början av 2000-talet då antalet fall var omkring 600 per år. Sedan 2009 har denna ökning varit påtaglig och sedan 2015 har antalet anmälda fall nära nog dubblerats till 3245 fall 2019 (cirka 70% smittade i Sverige). Störst ökning har observerats bland män som har sex med män (MSM), men en signifikant ökning har också observerats bland yngre heterosexuella män och kvinnor.

 

För mer detaljerade epidemiologiska data se Folkhälsomyndigheten. Inga aktuella undersökningar av gonorréförekomst hos gravida finns.
 

Den kliniska betydelsen av graviditetskomplikationer förorsakade av gonorré är ändå fortfarande negligerbar med den rådande relativt låga prevalensen. Ett stort problem är den ökande antibiotikaresistensen som ses globalt.

 

 

Klinisk bild

Gonorré har en relativt kort inkubationstid (2–6 dagar).
 

Män får vanligtvis uretrit men spridning till prostata och epididymis kan ske.
Kvinnan får uretrit och cervicit med purulent flytning men kan även få salpingit med risk för extrauterin graviditet och infertilitet.
Omkring hälften av icke-gravida kvinnor och 5–10% av män med urogenital infektion har inga symtom. Rektal och pharyngeal gonorré, oftast symtomfri, förekommer relativt frekvent hos både kvinnor och MSM. Septikemi förekommer sällan. Dessa patienter får febertoppar, ofta ledengagemang och hudmanifestationer i form av pustler med eller utan hemorrhagiskt inslag.

 

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Gravida kvinnor med gonorré kan vara utan symtom minst lika frekvent som icke gravida.
Infektion i lilla bäckenet med gonorré under graviditet är extremt sällsynt men har beskrivits. I övrigt är symtomen som hos icke gravida.

 

Flera studier har associerat gonorré under graviditet med chorioamnionit, förtidig vattenavgång och prematuritet. Materialen har dock varit små och retrospektiva och det har inte tagits hänsyn till andra patogener. I en prospektiv undersökning av 282 gravida med asymtomatisk gonorré fann man ingen ökad risk för prematuritet (Minkhoff 1983).
Kvinnor som har gonorré vid förlossningen har ökad risk för postpartumendometrit.

 

 

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Förutom en misstänkt ökad risk för prematuritet (se ovan), ses hos det nyfödda infekterade barnet konjunktivit och keratit med risk för blindhet.
Disseminerad sjukdom är ovanligt.

 

 

Överföringsrisk

Smittoöverföring från en infekterad kvinna till fostret/barnet kan ske in utero (efter vattenavgång) samt under passagen i förlossningskanalen. I litteraturen anges att ca 30–35% av barnen som föds vaginalt av gonokock-infekterad moder får gonokock-konjunktivit.

 

 

Laboratoriemetoder

Molekylärbiologisk diagnostik med genetisk amplifiering av bakteriens nukleinsyra (DNA eller RNA) har hög känslighet och specificitet. Om den molekylärbiologiska testen är positiv eller om patienten har symtom rekommenderas även prov för odling, med efterföljande antibiotikaresistensbestämning.
 

En del molekylärbiologiska tester har specificitetsproblem, resulterande i lågt positivt prediktivt värde vid låg prevalens, vilket gör att ett positivt provsvar behöver konfirmeras med odling eller verifierande genetisk metod med annan målsekvens (Tabrizi et al 2011, 2012; Golparian et al 2015; Unemo et al 2020). Odling är mycket viktig då det är den enda diagnostiska metoden som tillåter antibiotikaresistensbestämning som ska göras rutinmässigt.

 

 

Diagnos av moderns infektion

Vid screening med molekylärbiologisk metod rekommenderas vaginalprov vilket kvinnan själv kan ta.
När anamnes, sexuell praxis eller symtom indikerar annan möjlig smittad lokal tas även prov därifrån såsom från rektum och svalg.
För odling tas prov från cervix och uretra och, när indikerat, även från rektum och svalg (lägre känslighet med odling). Blododling vid misstanke på disseminerad sjukdom.

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Molekylärbiologisk metod och odling av konjunktivalsekret, svalgsekret, blod och ledvätska med ledning av den kliniska bilden. Direktmikroskopi av konjunktivalsekret kan ge snabb diagnos men har lägre sensitivitet och ger inte möjlighet till resistensbestämning.

 

 

 

Profylax

Upptäckt och behandling av den gravida kvinnan med gonorré är det mest effektiva sättet att förhindra neonatal gonokockinfektion.


Förr gavs i Sverige den så kallade Credé-profylaxen (okulärt givet silvernitrat) till alla nyfödda. Denna gav dock upphov till irritation av konjunktivan och med tanke på att gonorré var mycket ovanlig i vårt land togs denna generella profylax bort. Silvernitrat är dessutom inte tillräcklig som behandling av manifest gonokockkonjunktivit.

 

Terapi

Känsligheten för antibiotika hos aktuellt isolat är direkt vägledande för val av behandling.
 

Gonorré som upptäcks under graviditet ska behandlas med intramuskulärt ceftriaxon (500 mg), intramuskulärt spectinomycin 2 g är ett alternativ om svalginfektion är uteslutet med laboratorietest. På grund av den alltmer tilltagande antibiotikaresistensen hos N. gonorrhoeae rekommenderas att val av antibiotikabehandling görs i samråd med venereolog som också ger råd om smittskyddsanmälan och utredning av smittvägen (Unemo & Shafer 2014; Golparian et al 2014; Fifer et al 2016).
 

Nyfött barn till moder med obehandlad gonorré och barn med tecken till gonokockinfektion behandlas med antibiotika som bakterien är känslig för, ett förstahandsalternativ kan vara intravenöst eller intramuskulärt ceftriaxon. Vid gonokock-konjunktivit ges dessutom buffrad saltlösning för ögonsköljning tills ögonsekretet är klart.

 

 

 

Svenska erfarenheter

Incidensen av gonorré under graviditet i Sverige är med all sannolikhet mycket låg. Inga aktuella undersökningar finns.

 

 

Handläggning

Fall av gonorré skall anmälas och handläggas enligt Smittskyddslagen, i samråd med venereolog.

 

 

 

Referenser

  1. Edwards LE, Barrada MI, Hamann AA, Hakanson EY. (1978). Gonorrhea in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 132; 637-641.
     
  2. Gravett MG, Holmes KK. (1983). Pregnancy outcome and maternal infection; The need for comprehensive studies. JAMA 250; 1751-1752.
     
  3. Minkoff H. (1983). Prematurity, Infection as an etiologic factor. Obstet Gynecol 62; 137-144.
     
  4. Minkoff H, Grunebaum AN, Schwartz RH, Feldman J, Cummings M, Crobleholme W, Clark L, Pringle G, McCormack WM (1984). Risk factors for prematurity and premature rupture of the membranes; A prospective study of the vaginal flora in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 150; 965-972.
     
  5. Hoyme UB, Kiviat N, Eschenbach DA. (1986). Microbiology and treatment of late endometritis. Obstet Gynecol 68; 226-232.
     
  6. Yip L, Sweeney PJ, Bock BF. (1993). Acute suppurative salpingitis with concomitant intrauterine pregnancy. Am J Emerg Med 11: 476-479.
     
  7. Remington JS, Klein JO eds. Gonorrhea. Infectious Diseases of the Fetus and the Newborn Infant, 4th ed. 1995. Philadelphia, WB Saunders Company. 1087-1100.
     
  8. Ament LA, Whalen E. (1996). Sexually transmitted diseases in pregnancy: diagnosis, impact and prevention. JOGNN 25; 657-666.
     
  9. Velicko I, Unemo M. (2012). Recent trends in gonorrhoea and syphilis in Sweden: 2007-2011. Euro Surveill 17; 10-15.
     
  10. Tabrizi SN, Unemo M, Limnios A, Hogan TR, Hjelmevoll SO, Garland SM, Tapsall J. (2011). Evaluation of six commercial nucleic acid amplification tests for detection of Neisseria gonorrhoeaeand other Neisseria species. J Clin Microbiol 49; 3610-3615.
     
  11. Tabrizi SN, Hjelmovoll SO, Garland SM, Unemo M. (2012). Reply to "Routine confirmation of positive nucleic acid amplification test results for Neisseria gonorrhoeaeis not necessary". J Clin Microbiol 50; 209-210.
     
  12. Golparian D, Boräng S, Sundqvist M, Unemo (2015). Evaluation of the new BD MAX GC real time PCR assay, analytically and clinically as a supplementary test to the BD ProbeTec GC Qx Amplified DNA assay, for molecular detection of Neisseria gonorrhoeae. J Clin Microbiol 53; 3935-3937.
     
  13. Ramus RM, Sheffield JS, Mayfield JA, Wendel GD Jr. (2001). A randomized trial that compared oral cefixime and intramuscular ceftriaxone for the treatment of gonorrhoea in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 185; 629-632.
     
  14. Unemo M, Shafer WM. (2014). Antimicrobial resistance in Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 27:587-613.
     
  15. Golparian D, Ohlsson A, Janson H, Lidbrink P, Richtner T, Ekelund O, Fredlund H, Unemo (2014). Four treatment failures of pharyngeal gonorrhoea with ceftriaxone (500 mg) or cefotaxime (500 mg), Sweden, 2013 and 2014. Euro Surveill 19(30).
     
  16. Fifer H, Natarajan U, Jones L, Alexander S, Hughes G, Golparian D, Unemo (2016). Failure of dual antimicrobial therapy in treatment of gonorrhea. N Engl J Med 374; 2504-2506.
     
  17. Harris SR, Cole MJ, Spiteri G, Sánchez-Busó L, Golparian D, Jacobsson S, Goater R, Abudahab K, Yeats CA, Bercot B, Borrego MJ, Crowley B, Stefanelli P, Tripodo F, Abad R, Aanensen DM, Unemo M; Euro-GASP study group. (2015). Public health surveillance of multidrug-resistant clones of Neisseria gonorrhoeae in Europe: a genomic survey. Lancet Infect Dis 18; 758-768.
     
  18. https://www.lakemedelsverket.se/globalassets/dokument/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/behandlingsrekommendation/behandlingsrekommendation-sexuellt-overforbara-bakteriella-infektioner.pdf
     
  19. Unemo M, Ross JDC, Serwin AB, Gomberg M, Cusini M, Jensen JS. (2020). 2020 European guideline for the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS. I tryck.

 

 

Sökord:
Uppdaterad: 2020-09-09

Tillbaka

Grupp A Streptokocker (GAS)

Professor Inge Axelsson, överläkare, Barnkliniken, Östersunds sjukhus (huvudansvarig, inge.axelsson@miun.se)

Jessica Darenberg, Med Dr, Mikrobiolog, Folkhälsomyndigheten, Solna (jessica.darenberg@folkhalsomyndigheten.se)

Björn KG Eriksson, Med Dr, överläkare, Bitr. smittskyddsläkare, Smittskydd Stockholm(bjorn.k.eriksson@sll.se)

Professor Bo Jacobsson, överläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra, Göteborg (bo.jacobsson@obgyn.gu.se)

Dr Inger von Rosen, sakkunnig läkare, smittskydd/infektion, Smittskyddsenheten, avdelningen för kunskapsstyrning, Socialstyrelsen (inger.andersson-vonrosen@socialstyrelsen.se)


Redaktör Karin Petersson

Agens

Grupp A Streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes) är grampositiva kocker. Eftersom de på en blodagarplatta hemolyserar erytrocyter kallas de betahemolytiska.
GAS växer både aerobt och anaerobt och är fortfarande alltid känsliga för vanligt penicillin.
Med hjälp av proteiner på bakteriens yta (s.k. M- och T-antigen) kan GAS sub-grupperas, vilket man använder sig av i epidemiologiska undersökningar. M-proteinet är en viktig virulensfaktor som ger upphov till ett typspecifikt immunsvar. På senare tid har man visat att T-proteinet utgör en pilus-struktur (Mora 2005). De traditionella serologiska T- och M-typningen av bakterien har idag ersatts av s.k. emm-typning som innebär sekvensering av delar av emm-genen, vilken kodar för M-proteinet. Antalet beskrivna emm-typer är över 150.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

GAS är vanligt förekommande och koloniserar framför allt svalget. Spridning sker främst hos småbarn och skolbarn där 10-20 % eller flera kan vara asymtomatiska bärare. Bland vuxna är bärarfrekvensen som regel lägre. Allvarliga infektioner är ovanliga.
 

I västvärlden har man sedan mitten av 1980 registrerat ett ökande antal fall av invasiva GAS-infektioner. Folkhälsomyndigheten publicerar nationell statistik över invasiv GAS-infektion på sin hemsida. År 2012 inträffade i Sverige 13 eller 14 rapporterade fall av barnsängsfeber (invasiv GAS-infektion hos nyförlöst kvinna), och omkring 25 fall 2013 (årsrapporter från Folkhälsomyndigheten). Under 2012 noterades en markant ökning av antalet fall av invasiv GAS-sjukdom jämfört med tidigare år, med en ytterligare ökning under 2013. Andelen emm1/T1 isolat ökade då återigen och utgjorde under 2012 ca 30 % av de typade isolaten, följt av emm89 (16 %) och emm28 (14 %). 2013 ökade emm1 ytterligare och utgjorde 28 % av de typade isolaten (Darenberg 2013; Folkhälsomyndighetens årsrapporter).
 

I Sverige var i slutet av 80-talet 70 % av alla typade GAS-isolat av typ 1, men under 2003-2004 utgjorde de endast 10% (invasiva isolat 12 % och icke-invasiva 8 %). De ’nya’ emm-typerna 89 och 81 var då de vanligaste och utgjorde nästan hälften av alla svenska GAS-isolat (invasiva isolat 30 % och icke-invasiva 19 %) (Darenberg 2007).
 

En europeisk studie visar bland annat också att invasiv GAS-typfördelning kan vara olika mellan länder under samma tidsperiod (StrepEuro 2003-2004, Luca-Harari 2009).

 

Klinisk bild

GAS orsakar fr.a. lindriga infektioner som impetigo (svinkoppor) hos mindre barn och tonsillit/faryngit hos skolbarn och vuxna, samt ytliga sårinfektioner. Dessa tillstånd brukar klassificeras som icke-invasiva eftersom infektionen inte invaderar underliggande vävnad.
Invasiva infektioner är betydligt ovanligare. Vanligast är hudinfektioner, t.ex erysipelas (rosfeber). Om infektionen sitter djupare ner mot fascia och muskel talar man om nekrotiserande fasciit och myosit, som är allvarliga och ofta livshotande (”flesh-eating disease”; se Christensson 2014).
Andra invasiva infektioner är bl.a pneumoni, septisk artrit och meningit. Sepsis (blod-förgiftning) uppkommer oftast från en infektion i hud-och mjukdelar, sällan från svalginfektion.
 


Invasiva infektioner utvecklas ibland till livshotande tillstånd med septisk chock och svikt av vitala organ, som kallas för Streptococcal Toxic Shock Syndrome (STSS). Mortaliteten vid STSS är hög, varierande mellan ca 30 % och 80 % i olika undersökningar. Streptokockerna behöver inte finnas i blodet utan kan växa i t.ex. en lokal mjukdelsinfektion.
 

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Puerperalsepsis är en sedan länge välkänd sjukdom och noterades i ökande omfattning efter att förlossning på sjukhus blivit vanligare (se historisk översikt av Charles och Larsen 1986). Sambandet med smitta överförd via sjukvårdspersonal upptäcktes av Ignaz Semmelweis i Wien under 1840-talet i klassiska undersökningar.
Uppåtstigande infektion ger endometrit, ibland endomyometrit och ibland spridning av infektionen till peritoneum och blod. Komplikationer i form av septisk tromboflebit (i bäckenvener), peritonit, bäckenabscess eller cellulit/erysipelas i bäcken- eller bukvägg kan inträffa.
Den kliniska bilden vid GAS-infektion beror på huruvida infektionen är lokaliserad eller generellt spridd i form av en sepsis, samt om komplikationer har uppstått. Vid GAS-infektion kan allvarlig sjukdom utvecklas, såsom STSS med hög mortalitet även vid adekvat behandling.
 

Typiska symptom vid endometrit är:
 

  • Buksmärtor, ofta diffusa och varierande
  • Ömhet över livmodern (en klinisk observation är att en GAS-endometrit ofta är något mindre öm än endometrit orsakad av andra agens)
  • Feber
  • Ev. illaluktande avslag (en klinisk observation är att en GAS-endometrit ofta har mindre illaluktande avslag än endometrit orsakad av andra agens)
     

Sällsynta fall av allvarliga GAS-infektioner tidigare under graviditeten, i form av bl.a nekrotiserande fasciit med STSS och hög mortalitet, finns beskrivna under senare år.
Även sällsynta fall med misstänkt hematogen spridning av GAS till uterus och foster finns beskrivet, med död hos mor och foster som följd. Några instruktiva fall ur litteraturen finns samlade i tabellen.
 

Tabell 1. Fall av allvarlig GAS-infektion hos mödrar under graviditet och puerperium.
Exemplen visar hur diffusa de initiala symtomen är och vikten av snabb och intensiv terapi med antibiotika, intensivvård och kirurgi.

 

Land, referens

Invasiv GAS-infektion hos mor
 


Hela världen: Yamada 2010
 


Systematisk litteraturstudie: 55 fall av invasiv GAS-infektion under graviditet. Riskfaktorer och symtom: Multipara 83 %, 3:e trimester 90 %, vinter-vår 75 %, hög feber 94 %, öli 40 %, GI 49 %. Chock 91 %, värkar 73 %. Mortalitet 58 % (mor) och 66 % (barn). Högre överlevnad hos de som fick antibiotika eller IVIG.
 

Norge: Alnaes-Katjavivi 2005



 

2:a barnet. PN. 60h post partum feber (38.1o) utan symtom.
Nästa morgon tecken till lokal peritonitretning nedtill, takykardi, rodnad, erytem. ABX iv. CRP 315.
Laparaskopi: Salpingit (ensidig). Skrapning: Mikroskopi visade streptokocker. ABX byttes till ampicillin + metronidazol + klindamycin.
GAS växte från uterus och cervix; inte i blod.
Snabbt tillfrisknande. Barnet fick inte infektion.
 

Yorkshire, England: Barnham 2001
 

En perinatal GAS-blodinfektion per 11,000 graviditeter, ofta hos både mor och barn.
Klinisk bild hos 5 mödrar: Feber, stelhet, öm uterus, gult eller vattnigt avslag, peritonit, endometrit, sepsis, nekrotiserande fasciit perinealt, STSS.

 


USA: Crum 2002







 


5 fall av STSS under graviditet med mycket hög mortalitet (29-34 gestationsveckor; mortalitet 4/5 mödrar och 5/5 barn) och 15 fall under puerperiet (1-4d post partum; 2 fall efter 2v; mortalitet 4/15 mödrar).

Eget fall: Efter 34v graviditet: Influensasymtom, feber, frysningar; smärta suprapubiskt och i ryggslutet. Diffus palp.ömhet nedtill i buken; mild indirekt ömhet. Takykardi (127/min), hypotension (104/64). Odlingar. ABX.
Katastrofsectio pga deccelerationer. Apgar 0/0.
(Barnet dog efter 2v med svåra hjärnskador, utan infektionstecken.) Modern drabbades av ARDS, DIC, njur- och leversvikt. Blododling x2 + odling från placenta visade GAS.
19d i respirator, 25d med hemodialys. Nu frisk.

 


Canada: Davies 1996


Förekomst av puerperal GAS sepsis: 1 på 20,000 förlossningar (STSS: 1 på 50,000 förlossningar)

.

Danmark: Helmig 2000





 

Tångförlossning, fullgången, Apgar ua.
2d post partum magont, 37.7o, diffust öm, CRP-stegring. ABX. Explorativ laparotomi: Sparsamt fibrin på uterus; misstänkt perforation vid vagina. Odlingar. Postop: DIC, multiorgansvikt. 18d på IVA. Odlingar från vagina, cervix, peritoneum: GAS.
Reoperation efter 1v: 5-10 ml vätska med gammalt blod; hematom retroperitonealt.
Efter 30d frisk, hem.

Barnet: Koloniserat med GAS, CRP-stegring, välmående. Fick ABX i 7d.
 

 

Tyskland: Schummer 2002








 

Fall 1:PN.
3d post partum: Feber, utslag. Fick NSAID och sändes hem med diagnosen mässling.
7d post partum: Åter med septisk chock: petekier, hypotension, takykardi, takypne, feber. Odlingar, ABX. Hysterektomi. GAS i blod och buk. DIC, njursvikt, myokardit, polyneuropati. Överlevde.

 

Fall 2:PN.
3d post partum: hv + smärta i alla lemmar + feber. NSAID. 6d post partum: stuporös. Till IVA med misstänkt meningit. Respirator. GAS i blod och vagina. Diagnosen ändrades till TSS. DIC; hjärt-, lung-, njursvikt.
Dog av massiv hjärnblödning.
 

Författarnas kommentarer: Det finns misstanke på att NSAID förvärrar TSS. Hysterektomi är sällan viktig. Vår kommentar: Eriksson et al. (2003) fann inget samband mellan NSAID och STSS.
 

PN=partus normalis; ABX=antibiotika; STSS= streptococcal toxic shock syndrome.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

I de flesta fall av postpartum-endometrit hos modern sker ingen transmission av infektionen till det nyfödda barnet. I vissa fall kan dock barnet smittas, ofta i form av kolonisering av GAS i naveln eller tecken till omphalit. I sällsynta fall får barnet en allvarlig sjukdom med livshotande sepsis.
I Tabell 2 visas förekomsten av neonatal sepsis/meningit orsakad av GAS:
 

Tabell 2. Förekomst av GAS-sepsis/meningit hos nyfödda barn
 

Land, referens
 

Invasiv GAS-infektion hos barn
 

Sverige: Dödsorsaksregistret, EpC, www.sos.se (diagnos P36.1)


 

2010: 4 nyfödda döda av bakterier, därav 1 fall av GBS, men inget fall specificerat som GAS.

2009: Inga kända dödsfall av streptokocker men 6 nyfödda barn döda av ospecificerad bakteriell septikemi.

2008: 7 nyfödda döda av bakterieinfektion, därav 2 fall av GBS men inget fall specificerat som GAS.
 

Hela världen: Miyairi 2004
 

Vid en systematisk litteraturgenomgång finner man beskrivningar av 39 fall (inkl. 1 eget fall)
 

Danmark: Gaïni 2004
 

En 11d gammal, fullgången flicka överlevde GAS-meningit och GAS–sepsis
 

Wales: Griffiths 2005

 

Nekrotiserande fasciit i en nyfödds skalp vid 24h ålder och bäckenabscess hos modern 5v post partum; GAS växte hos båda.
 

Italien: Ruga 2006

 

En 24 d gammal, preterm (född efter 34 v graviditet) pojke insjuknade i odlingsverifierad GAS-sepsis med ensidig svullnad och värme vid käkvinkel och öga. Respiratorvård. Överlevde utan skador.
 

Canada: Davey 2006

 

Nekrotiserande fasciit i skalpen utgick från skalpelektrod. Odlingar från barnet och från mors blod och vagina innehöll samma GAS-stam.
 

USA: O´Loughlin 2011

Förekomst av invasiv GAS-infektion 2000-2004: 5.3 fall/100 000 spädbarn

 


Från tabellens data kan man uppskatta förväntad incidens av neonatal GAS-sepsis i Sverige till 2-3 fall/år, inkluderande 7-10 dödsfall per årtionde. I fattiga länder är incidensen betydligt högre.
 

I en studie från 2004 (Miyairi et al) hittades följande allmänna symptom på neonatal sepsis hos 39 patienter:
 

Ospecifika tecken: slö, matvägrar, kräks, buk utspänd

54 %

Andningssvårigheter

44%

Feber

41%

Utslag

26%

 

 

Ofta fanns en fokal GAS-härd (Miyairi 2004):

 

 

Pneumoni/empyem

31%

Mjukdelsinfektion

23%

Endast sepsis, inget fokalt

21%

Djup infektion (osteomyelit,nekrotiserande fasciit, peritonit)

13%

Meningit

13%

Toxic Shock-like syndrome (TSLS, dvs. samma som STSS)

13%

 

 

 

Mortaliteten var 31% (12/39). Vid ”early onset cases” (<5 dagars ålder) hade oftast även mödrarna GAS-sepsis (62%; 15/24), ibland med moderns död som följd. Invasiv GAS-infektion hos mor eller barn ska därför medföra noggrann observation av både barnet och mamman och man bör överväga att behandla båda med antibiotika.
 

Ett fall av utbredd men icke invasiv GAS-infektion finns beskrivet från Tyskland: En flicka med partus normalis hade vid födelsen utbredda hudförändringar. Flera odlingar visade GAS. Okomplicerad utläkning med PcG. Inga tecken på invasiv infektion. Hög feber hos mor gick över med antibiotika (Ruggeberg 2006).
 

Sammanfattnigsvis är invasiva, neonatala GAS-infektioner sällsynta, orsakar en vanligen typisk klinisk sepsisbild, och GAS alltid är känslig för vanliga kombinationer av antibiotika. Prevalensen av GAS i vagina eller rectum hos kvinnor i sen graviditet var endast 0.03% i en studie i USA medan grupp B streptokocker (GBS) förekom hos 20.1 % av kvinnorna (Mead 2000). Screening för GAS är inte aktuell.
 

GAS-infektion i familjen medför av allt att döma en försumbar risk för den nyfödde, om man iakttar god handhygien (Luby 2005).

 

Överföringsrisk

Smittspridning kan ske dels vertikalt från mor till barn, dels från smittsam nyförlöst kvinna, nyfött barn eller smittsam personal (med sår-, svalg- eller näsinfektion/kolonisering).
Smitta till andra mödrar och barn sker vanligen via händer.
 

Spridning via duschmunstycken på bidéduschar och liknande finns beskrivet.
 

Vid upptäckt av ett eller flera fall av GAS-infektion på BB-avdelning kan en betydande spridning av bakterierna redan ha skett.

 

Laboratoriemetoder

Isolering av GAS sker med konventionella bakteriologiska metoder

Alla isolat bör analyseras vidare med T- eller M-typning och molekylärbiologiska metoder (t.ex. emm-typning eller pulsfältgelelektrofores, PFGE), jämför ovan under 1

Serologi har inget värde.

Snabbtester för GAS (Strep A) visar utmärkt överensstämmelse med odling när man testat prover från perineum (rectum, vagina och penis) hos barn. Vi känner inte till motsvarande studie hos vuxna.

Diagnos av moderns infektion

Definition av ett postpartum-fall av GAS-infektion är fynd av GAS i odling tagen inom en vecka efter förlossningen. Hos nyförlösta kvinnor bör infektionen misstänkas vid:
 

alla fall av feber
oklar allmänpåverkan
eller tecken till endometrit (se ovan)
 

Snar verifiering bör ske kliniskt med gynekologisk undersökning och odling (inte snabbtest) från:
 

cervix/avslag
blod
urin
operationsssår efter kejsarsnitt eller annan hudskada.
Överväg svalgodling.
 

Ta alltid cervixodling vid misstänkt endometrit. Man kan dessutom testa sekret med Strep-A eller annat snabbtest för GAS för att få ett preliminärt besked om förekomst av GAS (ett undantag från regeln ovan om att undvika snabbtest).



Sjukvårdspersonal bör vara observanta på tänkbar GAS-infektion i form av t.ex tonsillit, scharlakansfeber, impetigo, erysipelas etc. hos alla kvinnor och familjemedlemmar som kommer till förlossningsavdelningen, liksom all personal i patientnära arbete.
 

Om man misstänker GAS-infektion (inte bara chorioamnionit eller endometrit) hos gravida och nyförlösta kvinnor bör man odla från:
 

cervix, avslag, urin, blod (även vid feber utan frossa)
svalg (vid kliniska tecken på halsinfektion)
främre näsöppningar,
operationssår efter kejsarsnitt eller andra sår.
 

Mödrar till koloniserade barn bör odlas från främre näsöppningarna, svalg och cervix.

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid allvarlig sjukdom odlas från blod och likvor, ev. urin.

Ytlig odling (inte snabbtest) kan tas från navel, främre näsöppningar, hörselgång och eventuell hudskada. Ytliga odlingar påverkar sällan behandlingen men kan vara av visst värde för hygienåtgärder (se avsnitt 13). Vid misstänkt nekrotiserande fasciit kan man dock testa sekret med Strep-A eller annat snabbtest för GAS för att få ett preliminärt besked om förekomst av GAS.

Profylax

Noggrann hygien och hygienrond. 

Post partum-vård vid misstänkt GAS-infektion bör ges på enkelrum.

Specifik förebyggande behandling i form av t.ex. immunglobulin eller vaccin saknas.

Däremot avråds från att leta efter asymptomatiska bärare av GAS bland patienter och personal för behandling med penicillin.

Terapi

Behandling inleds med bredspektrumantibiotika till dess odlingsresultat föreligger.
När GAS framodlats kan penicillin insättas.
Oralt penicillin V kan vara tillräckligt för en nyförlöst kvinna som är opåverkad men vid misstanke om invasiv infektion ska man inte avvakta utan ge penicillin G + klindamycin intravenöst. Nyfödda ska behandlas med antibiotika i.v. på grund av osäkert upptag p.o.
 

Är patienten svårt sjuk med tecken till chock och/eller multiorgansvikt bör intensivvård inledas snarast.
 


Nekrotiserande fasciit (NF) sitter hos nyfödda oftast vid naveln men kan också utgå från balanit, mammit eller skalpelektroder. Den viktigaste framgångsfaktorn för överlevnad vid NF är snabb debridering (kirurgen skär bort död vävnad tills man kommer in i frisk, blödande vävnad) [Jamal 2011]. I en studie av barn med NF (citerad av Jamal 2011) fanns alla dödsfall bland de som inte fick tidig debridering. Vid NF orsakad av GAS bör behandlas med pc + klindamycin som är effektivare än enbart pc. Man måste från början också ge antibiotika med effekt på stafylokocker och anaeroba bakterie eftersom NF hos barn ofta innehåller flera bakteriearter.
 

Tryckkammarbehandling (hyperbar syrgas) har använts vid NF. Det finns dock inga kontrollerade studier till stöd för detta.

 

Svenska erfarenheter

Svenska studier, som visar storleksordningen på GAS problemen:
 

Under 11 dagar hösten 1996 på BB, Danderyds sjukhus, fann man GAS i 4 fall av endometrit, 1 fall av mastit och 1 fall av sårinfektion efter sectio. Bland dessa mödrars barn var naveln i 3 fall koloniserad med GAS och 2 barnmorskor hade GAS i svalget. (Gonzales-Rey et al.2003)
 

I en nationell studie under 12 månader 1996/97 noterades 144 patienter med iGAS-infektion varav 16 (11 %) hade puerperalsepsis, 1 fall med dödlig utgång (Eriksson et al, 2003).
 

Folkhälsomynrighetens (fd Smittskyddsinsitutets) statistik: Se avsnitt 2.

 

Handläggning

Handläggning på förlossningsavdelningen och BB
 

Se avsnitt 8. På indexpatient med invasiv GAS-infektion bör prov tas från svalg, främre näsöppningar, operationssår efter kejsarsnitt eller andra sår, cervix, avslag, urin, blod (vid kliniska tecken på sepsis).


Ett enda fall av GAS-infektion hos en nyförlöst kvinna eller barn på BB bör föranleda vårdhygienisk utredning.
Följande förslag till riktlinjer kan lämnas. Med odling menas just odling – inte snabbtest.
 

  • Postpartum-vård bör ske i enkelrum.
  • Rekommendera familjemedlemmar att ta svalgodling och ev. sårodling på vårdcentralen.
  • Alla ska vara noga med att tvätta händer efter toalettbesök och när barnet sköts.
     

Nyfödda: Alla barn bör odlas från främre näsöppningarna, naveln, yttre hörselgången och eventuell hudskada.
Mödrar till koloniserade barn bör odlas från främre näsöppningarna, svalg och cervix.
 

Personal: All förlossningspersonal, inklusive läkare, undersöks avseende anamnes på GAS infektion samt eventuella sår, impetigo eller annan möjlig smittkälla. Odling bör tas från främre näsöppningarna, svalg samt eventuella eksem eller andra hudlesioner. Om inga fynd av GAS görs bör möjligheten av analt bärarskap övervägas.
Vid fynd av GAS i odling avstängs vederbörande från patientvårdande uppgifter och antibiotikabehandling inleds. Återgång i arbete sker först efter 2-3 dagars antibiotika.
 

Utrustning. Smitta via duschmunstycken, i synnerhet om bidé-duschar används, bör hållas i åtanke. Odling bör tas såväl ifrån handtag som ut- och insidan av duschmunstycket. Glöm inte att skruva bort kransen på duschmunstycket för att komma åt under!
 

Hygienåtgärder. Basala hygienrutiner med handdesinfektion med 70 % sprit eller motsvarande ska tillämpas av all vårdpersonal och föräldrar.
Navlar kan gnidas in med 4 % klorhexidin två gånger dagligen under minst 5 dygn.


Personal med infekterade sår på händer, underarmar och/eller ansikte ska inte delta i vårdarbete eller livsmedelshantering.


Utrustning, t.ex. bord, leksaker, duschmunstycken etc. bör desinfekteras med ett alkoholinnehållande desinfektionsmedel.
Mjuka gosedjur bör undvikas i gemensamma utrymmen.


Bidéduschar bör, om möjligt, avlägsnas från de förlossnings-/ vårdavdelningar för nyförlösta kvinnor och ersättas med duschar av traditionell modell.


Tvätt och sopor behandlas som vanlig, inte smittförande tvätt/sopor. Tvättsäck och soppåse tillsluts inne på rummet.


Använd ytsprit för punktdesinfektion av ytor som förorenats av kroppsvätskor.


Vid omfattande smitta bör man överväga stängning av vårdavdelningen.

 

Referenser

PubMed söktes i februari 2015 med söktermerna "Streptococcus pyogenes/pathogenicity"[Mesh] Limits: Newborn: birth-1 month, Humans’ (24 träffar) respektive "Streptococcus pyogenes/pathogenicity"[Mesh] AND pregnancy” (20 träffar).
The Cochrane Library har sökts med sökordet ‘streptococc*’.
 

  1. Alnaes-Katjavivi P, Kahn J. Postnatal group A Streptococcal infection in the upper genital tract. Acta Obstet Gynecol Scandinavia 2005;84:1212-1213.
  2. Axelsson I. Cochrane-översikt om att förebygga navelinfektioner: Antiseptisk lösning är onödig i i-länder, men livräddande i u-länder. Läkartidningen 2002;99(14):1563-1566.
  3. Barnham MRD, Weightman NC. Bacteraemic Streptococcus pyogenes infection in the peri-partum period: Now a rare disease and prior carriage by the patient may be important. J Infect 2001;43:173-176.
  4. Belfrage E, Anzen B, Jorbeck H, Sterner G, Marland M. Streptococcal infections in late pregnancy and labor. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 71: 79-85.
  5. Charles D, Larsen B. Streptococcal puerperal sepsis and obstetric infections: a historical perspective. Rev Infect Dis 1986; 8: 411-22.
  6. Christensson B. Erysipelas – rosfeber. Internetmedicin.se 2014. www.internetmedicin.se
  7. Claesson BE, Claesson UL. An outbreak of endometritis in a maternity unit caused by spread of group A streptococci from a showerhead. J Hosp Infect 1985; 6: 304-11.
  8. Crum NF, Chun HM, Gaylord TG, Hale BR. Group A streptococcal toxic shock syndrome developing in the third trimester of pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2002;10:209-216.
  9. Darenberg J, Henriques-Normark B, Lepp T, Tegmark-Wisell K, Tegnell A, Widgren K. Increased incidence of invasive group A streptococcal infections in Sweden, January 2012-February 2013. Euro Surveill. 2013 Apr 4;18(14):20443.
  10. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, Sandgren A, Pettersson H, Schalén C, Norgren M, Romanus V, Norrby-Teglund A, Normark BH. Molecular and clinical characteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis. 2007 Aug 15;45(4):450-8.
  11. Davey C, Moore AM. Necrotizing fasciitis of the scalp in a newborn. Obstet Gynecol 2006;107:461-463.
  12. Davies HD, McGeer A, Schwartz B et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. N Engl J Med 1996;335:547-554.
  13. Ekelund K, Darenberg J, Norrby-Teglund A, Hoffmann S, Bang D, Skinhøj P, Bossen Konradsen H. Variations in emm Type among Group A Streptococcal Isolates Causing Invasive or Noninvasive Infections in a Nationwide Study. J Clin Microbiol 2005;43:3101-3109.
  14. Eriksson BKG, Norgren M, McGregor K, Spratt BG, Normark BH. Group A streptococcal infections in Sweden: A comparative study of invasive and noninvasive infections and analysis of dominant T28 emm28 isolates. Clin Infect Dis 2003;37:1189-1193.
  15. Folkhälsomyndigheten. Invasiva grupp A streptokocker – årsrapport 2013. Stockholm 2015.
  16. Gaïni S, Juvonen PO. Neonatal meningitis og sepsis med hæmolytiske streptokokker gruppe A. Ugeskrift for Læger · 21. juni 2004, nr. 26-31
  17. Gaworzewska E, Colman G. Changes in the pattern of infection caused by Streptococcus pyogenes. Epidemiol Infect 1988; 100: 257-69.
  18. Gonzales-Rey C, Belin AM, Jörbäck H et al. RAPD-PCR and PFGE as tools in the investigation of an outbreak of beta-haematolytic Streptococcus group A in a Swedish hospital. Comp Immun Microbial Infect Dis 2003;26:25-35.
  19. Gordon G, Dale BA, Lochhead D. An outbreak of group A haemolytic streptococcal puerperal sepsis spread by the communal use of bidets. Br J Obstet Gynaecol 1994; 10: 447-8.
  20. Greitz Y, Hedin G, Sjögren A. Utredning och vård av nyförlöst kvinna med endometrit orsakad av β-hemolyserande streptokocker grupp A (GAS). Vårdhygien Stockholms län, Karolinska Universitetssjukhuset 2006.
  21. Griffiths AN, Sudhahar AA, Ashraf M. Neonatal necrotising fasciitis and late maternal pelvic abscess formation. A late complication of group A Streptococcus. Journal of Obstetrics & Gynaecology 2005;25(2):197 – 198.
  22. Helmig RB, Arpi M. Life-threatening puerperal sepsis caused by group A streptococci [Article in Danish]. Ugeskr Laeger 2000;162:2891-2892.
  23. Jamal N, Teach SJ. Necrotizing fasciitis. Pediatr Emerg Care. 2011 Dec;27(12):1195-9.
  24. Jasir A, Schalén C, Strep-ERUO study group. Strep-EURO: progress in analysis and research into severe streptococcal disease in Europe, 2003-2004. Euro Surveill. 2005;10(5):pii=2635
  25. Luby SP, Agboatwalla M, Feikin DR, Painter J, Billhimer W, Altaf A, Hoekstra RM Effect of handwashing on child health: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:225-233.
  26. Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, Siljander T, Strakova L, Tanna A, Creti R, Ekelund K, Koliou M, Tassios PT, van der Linden M, Straut M, Vuopio-Varkila J, Bouvet A, Efstratiou A, Schalén C, Henriques-Normark B; Strep-EURO Study Group, Jasir A. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol. 2009 Apr;47(4):1155-65.
  27. McHenry CR, Azar T, Ramahi AJ, Collins PL. Monomicrobial necrotizing fasciitis complicating pregnancy and puerperium. Obstet Gynecol 1996; 87: 823-6.
  28. McIntyre DM. An epidemic of Streptococcus pyogenes puerperal and postoperative sepsis with an unusual carrier site-the anus. Am J Obstet Gynecol 1968; 101: 308-14.
  29. Mead PB, Winn WC. Vaginal-Rectal Colonization With Group A Streptococci in Late Pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 8:217-219, 2000.
  30. Miyairi I, Berlingieri D, Protic J, Belko J. Neonatal invasive group A streptococcal disease: case report and review of the literature. Pediatr Infect Dis J 2004;23:161-165.
  31. Mora M, Bensi G, Capo S, Falugi F, Zingaretti C, Manetti AG, Maggi T, Taddei AR, Grandi G, Telford JL. Group A Streptococcus produce pilus-like structures containing protective antigens and Lancefield T antigens. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Oct 25;102(43): 15641-6.
  32. Nathan L, Peters MT, Ahmed AM, Leveno KJ. The return of life-threatening puerperal sepsis caused by group A streptococci. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 571-2.
  33. O´Loughlin RE, Roberson A, Cieslak PR et al. The epidemiology of invasive group A streptococcal infection and potential vaccine implications: United States, 2000-2004. Clin Infect Dis.2007 Oct 1;45(7):853-62.
  34. Ruga EM, Farina F, D’Elia R. Neonatal invasive Streptococcus pyogenes disease: Case report. ESPID annual meeting, Basel 2006, abstract 302. www.espid.org
  35. Ruggeberg JU, Hadzik B, Tenenbaum T, Mayatepek E, Schroten H, Hoehn T. Group A streptococcal infection at birth: Extensive skin disease without systemic signs of illness. ESPID annual meeting, Basel 2006, abstract 303. www.espid.org
  36. Schummer W, Schummer C. Two cases of delayed diagnosis of postpartal streptococcal toxic shock syndrome. Infect Dis Obstet Gynecol 2002;10:217-222.
  37. Smittskyddsinstitutet (SMI): Epidemiologisk årsrapport 2012. SMI 2013.
     
  38. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321: 1-7.
  39. Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis 1995; 1: 69-78.
  40. Strömberg A, Romanus V, Burman LG. Outbreak of group A streptococcal bacteremia in Sweden: an epidemiologic and clinical study. J Infect Dis 1991; 164: 595-8.
  41. Yamada T, Yamada T, Yamamura MK,et al. Invasive group A streptococcal infection in pregnancy..J Infect. 2010 Jun;60(6):417-24.
  42. Clegg HW, Dallas SD, Roddey OF, Martin ES, Swetenburg RL, Koonce EW, Felkner MB, Ryan AG; Presbyterian Pediatric Research Group. Extrapharyngeal group A Streptococcus infection: diagnostic accuracy and utility of rapid antigen testing. Pediatr Infect Dis J. 2003 Aug;22(8):726-31.

  43. Reimer M. Perianal/vulvovaginal/penil streptokockinfektion: Stjärtfluss – en barnsjukdom där diagnos blir lätt med snabbtest. Läkartidningen. 2004 Oct 21;101(43):3327-8.

Sökord:
Uppdaterad: 2016-10-06

Tillbaka

Grupp B Streptokocker (GBS)

Docent Bo Jacobsson, Överläkare, Kvinnokliniken, Sahlgrenska Universitetssjukhuset
Docent Stellan Håkansson, Överläkare, Barn- och ungdomskliniken, Norrlands Universitetssjukhus

Redaktör Karin Petersson

Agens

GBS är en grampositiv kock som växer under aeroba och anaeroba förhållanden. Grupptillhörigheten definieras av ett cellväggsantigen av polysackarid – grupp B-antigen. Ett flertal proteinantigen i cellväggen har också identifierats. GBS omges av en polysackaridkapsel som definierar bakteriens serotyp och antikroppar mot kapselantigen skyddar mot infektion. Hittills har tio olika serotyper kunnat särskiljas, benämnda Ia, Ib, II – IX.   De vanligaste serotyperna som orsakar neonatala infektioner är Ia, III och V, men serotyperna Ib och II förekommer också. Typerna IV, VI och VII orsakar mer sällan klinisk infektion. Typ VIII förekommer främst i Japan.
 

GBS anses vara generellt känsliga för penicillin och cefalosporinpreparat. Under den senaste 10-årsperioden har man sett en ökande resistensutveckling mot makrolider, särskilt erythromycin. I olika material är 15 - 20 % av isolaten numera resistenta mot detta antibiotikum, ett något mindre andel stammar har utvecklat resistens mot klindamycin. GBS är i regel resistenta mot aminoglykosider, men en viss synergistisk effekt kan uppnås med en kombinationsbehandling med penicillinpreparat, särskilt i form av ampicillin och gentamicin.
 

För att optimera möjligheten att isolera GBS från en komplex bakterieflora i t.ex. vagina eller rektum används selektiva odlingsmetoder. Laboratoriet måste därför få uppgift om den specifika frågeställningen och inte bara en begäran om ”Allmän odling”.

 

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

GBS finns huvudsakligen hos människa i tarmfloran, ofta med samtidig kolonisering av urogenital slemhinna. Både män och kvinnor är koloniserade med GBS och överföring mellan individer kan ske genom sexuell kontakt.

Omkring 30 % av gravida kvinnor är koloniserade med GBS i slidan/rektum och koloniseringen hos en individ kan variera över tid. Prevalensen av GBS-kolonisering varierar vilket kan ha sin bakgrund i geografiska skillnader mellan populationer och/eller varierande metodik för att påvisa bakterierna.
Ett optimalt odlingsresultat för att fastställa GBS-kolonisering under graviditet kräver att odling tas både från rektum och nedre delen av vagina (ej cervix).
 

Cirka 70 % av barnen till kvinnor som är bärare av GBS genitalt blir koloniserade i samband med vaginal förlossning.

 

Klinisk bild

Risken för en individ att drabbas av en bakteriell infektion sammanhänger direkt med expositionsgrad och specifika virulensfaktorer hos bakterierna, och indirekt med individens infektionsförsvar. Situationen rörande neonatala GBS-infektioner illustrerar dessa samband särskilt tydligt.
 

GBS kolonisering är som regel inte förenad med några symtom men kan ge upphov till urinvägsinfektion (UVI) hos den koloniserade individen.

 

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Den gravida kvinnan får inga symtom av att hon är koloniserad med GBS förutom om hon drabbas av UVI. Även asymtomatisk bakteriuri med GBS förekommer.
 

Vid långvarig vattenavgång kan den födande kvinnan drabbas av peripartal GBS-infektion i form av intra-amniotisk infektion, endometrit eller sepsis, men detta är ovanligt.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

GBS utgör idag den vanligaste orsaken till allvarliga bakteriella infektioner hos nyfödda.
 

GBS kan överföras till fostret före partus, även utan föregående värkarbete eller vattenavgång, och orsaka intrauterin infektion och fosterdöd.
 

Vanligast är dock att överföringen sker under förlossningen. Omkring 30 % av alla gravida kvinnor är koloniserade vaginalt/rektalt med GBS. Knappt 70 % av barn till kvinnor som är bärare av GBS blir koloniserade under förlossningen. Bakterier i förlossningskanalen sprids till barnet sedan förlossningen startat. Bakterierna kan infektera barnet via andningsvägarna med eventuell spridning till blodbanan som kan ge upphov till sepsis och meningit.
 

Incidensen av GBS-sepsis i olika studier varierar mellan 0,2 till 2 fall/1000 levande födda. Tidigt debuterande neonatal GBS-infektion inträffar enligt definitionen inom första levnadsveckan, oftast i form av pneumoni och/eller sepsis.
Omkring 90% av fallen insjuknar dock inom de första 24 timmarna. Mortaliteten bland nyfödda är idag cirka 5 %, och är väsentligt högre bland för tidigt födda än bland fullgångna barn.
 

Symtombilden vid neonatal GBS-infektion kan initialt vara svårtolkad. De första symptomen vid tidigt debuterande infektion kommer ofta från luftvägarna på grund av bakomliggande pneumoni efter aspiration av koloniserat fostervatten. Det kan resultera i ökad andningsfrekvens och kvidande exspirium - ”grunting”. Den kan mycket snabbt progrediera till en fulminant sepsisbild och chock som kräver kvalificerad neonatal intensivvård med stöd av vitala funktioner. Spridningen av bakterier kan också leda till meningit, osteomyelit eller arthrit. I fall med långvarig vattenavgång kan barnet vara allvarligt sjukt omgående efter födelsen.
 

Sent debuterande GBS-sepsis (debut dag 7-90) har inte samma uppenbara koppling till vaginal kolonisering.  Infektionen anses kunna överföras genom kontaktsmitta mellan mor och barn eller via kontakt med vårdpersonal. Överföring via bröstmjölk finns också dokumenterad. Vid sent debuterande infektion dominerar serotyp III starkt och det är vanligt att denna typ av infektion kompliceras med meningit.

 

Överföringsrisk

Hos en GBS-koloniserad kvinna medför obstetriska komplikationer en ökad risk för infektion hos barnet, särskilt

  - förtidsbörd (<37 veckor),
  - långvarig vattenavgång (>18 timmar) och
  - maternell feber intrapartum (>38C).

Ett tidigare barn med allvarlig GBS-infektion eller bakteriuri/UVI orsakad av GBS under aktuell graviditet innebär också en ökad risk för barnet.
 

Av de barn som drabbas har drygt hälften en identifierbar riskfaktor enligt ovan, medan övriga insjuknar utan att några sådana omständigheter föreligger.
 

Grundförutsättningen för att barnet skall exponeras för GBS vid förlossningen är att den gravida kvinnan är koloniserad. Höggradig vaginal kolonisering ökar risken för barnet ytterligare.
 

Omfattande epidemiologiska studier har visat att obstetriska komplikationer, som ökar den tid barnet är exponerat, sammanhänger med ökad risk för neonatal GBS infektion.
Vid förlossning genom kejsarsnitt elimineras i praktiken risken för neonatal infektion om ingreppet sker före påbörjat värkarbete och hinnbristning. I sällsynta fall kan dock bakterierna penetrera intakta fosterhinnor innan värkarbete påbörjats och ge upphov till intrauterin fosterdöd.
 

Förtidsbörd ökar risken för GBS-infektion hos barnet. Risken ökar i omvänd proportion till graviditetslängden. Här samverkar obstetriska faktorer som långvarig vattenavgång och chorioamnionit. Därtill är det för tidigt födda barnets infektionsförsvar dåligt utvecklat, både avseende cellulära och humorala mekanismer. Överföringen av antikroppar mot GBS från mor till barn över placenta accelererar under den tredje trimestern och många för tidigt födda barn har av fysiologiska skäl generellt låga antikroppsnivåer.
 

 Långvarig vattenavgång är en viktig enskild faktor som ökar risken för neonatal GBS-infektion. Redan efter 12 timmar kan en statistisk riskökning konstateras i observationsstudier. Risken ökar därefter i direkt proportion till vattenavgångens längd.
 

Maternell feber intrapartum (≥38°C) är en annan vedertagen riskfaktor som är förknippad med ökad risk för GBS-infektion. Febern sammanhänger i vissa fall med utvecklingen av chorioamnionit. Även den födande kvinnan kan drabbas av peripartal GBS-infektion i form av intra-amniotisk infektion, endometrit eller sepsis, men detta är ovanligt
 

Fynd av GBS i urinen under graviditet, oavsett bakterietal, är ett tecken på höggradig vaginal kolonisering, vilket i sig medför en ökad risk för att barnet skall drabbas av infektion. UVI och asymtomatisk bakteriuri behandlas enligt gällande rutiner för dessa tillstånd. För övrigt finns inga belägg för att asymtomatisk GBS-kolonisering under graviditet skall behandlas. Peroral antibiotikabehandling eliminerar inte vaginal/rektal GBS-kolonisering och behandlingen kan ge upphov till ogynnsamma ekologiska störningar av vaginalfloran.

 

Laboratoriemetoder

På den gravida kvinnan
 

Odling     - vagina
               - uretra
               - rektum
               - urin
 

På nyfödd med misstänkt infektion
 

               - blod
               - ev. likvor
               - ev. nasopharynx  
               - ev öron
 

För att optimera möjligheterna att isolera GBS från en komplex bakterieflora i t.ex. vagina eller rektum används selektiva odlingsmetoder. Laboratoriet måste därför få uppgift om den specifika frågeställningen och inte bara en begäran om "Allmän odling".
 

PCR-teknik för att identifiera GBS bed-side finns och en fransk studie har visat att tekniken är i det närmaste lika säker som konventionell odling. En svensk studie har också visat att den skulle kunna användas på svenska förlossningsavdelningarna.

 

Diagnos av moderns infektion

Tidpunkten liksom odlingslokalen är viktiga för förutsägbarheten av GBS-kolonisering vid partus.
 

Ett optimalt odlingsresultat för att fastställa GBS-kolonisering under graviditet kräver att odling tas både från rektum och i nedre delen av vagina (inte cervix).
 

Vid odling från vagina, uretra och rektum 2-4 veckor före förlossningen kvarstår en positiv odling hos ungefär 85%. Av de GBS-negativa kvinnorna blir ca 5% positiva vid partus. Vid längre intervall mellan odling och partus försämras prediktionen.

 

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid misstänkt infektion hos det nyfödda barnet tas odling från blod och ev. likvor.
Odling från munslemhinna, ventrikelaspirat, hörselgång, navel eller ljumske kan ibland ge stöd för misstanken om GBS-infektion men är inte konklusivt.
Förekomst av GBS-antigen i urinen kan också ge visst stöd för diagnosen. Provet bör tas med genom blåspunktion för att minska risken för ett falskt positivt svar.
 

Barnet undersöks av barnläkare efter förlossningen och behovet av särskild observation på neonatalavdelning får bedömas från fall till fall.
 

Positiva laboratorieprover kan stödja misstanken om neonatal infektion, men negativa prover kan aldrig utesluta diagnosen. Upprepade prover är av värde för att se förändringar över tid.
 

Stöd för diagnosen i det akuta skedet är:
 

    * stigande CRP, leukopeni (<5x109/L) med ökad andel omogna granulocyter, s.k. bandformer (>20 %) i perifert blod,
 

    * trombocytopeni (<100 x 109/L) och
 

    * påvisande av GBS-antigen i steril kroppsvätska, vanligen urin.
 

    * blododling kan bekräfta diagnosen, men också detta prov, vanligen taget vid ett tillfälle och med en mindre blodmängd än vad som  brukar tas från större barn och vuxna, har en förhållandevis låg sensitivitet.
 

    * hos nyfödda kan positiv odling eller snabbdiagnostik från aspirerat ventrikelinnehåll ge stöd för misstanke om infektion.
 

    * lumbalpunktion med sedvanlig likvor-diagnostik och odling kan vara indicerad då 5-10 % av fall med tidigt debuterande GBS-sepsis också anges ha meningit.
 

Det är väsentligt att specifik diagnostik bedrivs så långt som möjligt eftersom tidigt debuterande GBS-infektion hos barnet påverkar handläggningen av nästkommande graviditet.

 

Profylax

Den vertikala spridningen av GBS från modern till barnet under förlossningen, och barnets insjuknande, kan i hög grad förhindras genom att den födande kvinnan behandlas med intrapartal antibiotika profylax (IAP).
 

Olika strategier har utvecklats för att försöka identifiera de kvinnor vars barn löper ökad risk att insjukna och genom IAP minska förekomsten av neonatala GBS-infektioner.
 

   * Den riskbaserade strategin förordar behandling med IAP till kvinnor med utvalda riskfaktorer för GBS sepsis hos barnet oavsett mammans GBS-status.
 

   * Screening-baserad strategi innebär behandling med IAP till alla gravida som är GBS-koloniserade i slutet av graviditeten (35-37) samt till dem som föder för tidigt, före screening. 
 

I USA är den officiella policyn från 2002 att ”screena” för GBS under slutet av graviditeten och behandla alla kvinnor med positiv odling i vecka 35-36 med antibiotika under förlossningen.
 

I England/Irland har man nyligen genomfört en nationell studie om förekomsten av neonatala GBS-infektioner, och med ledning av denna undersökning valt att bibehålla den riskbaserade profylaxmodellen.
 

Socialstyrelsen tillsatte en expertgrupp 2004 som arbetat fram ett underlag för nationella riktlinjer som senare Socialstyrelsen antog och lade fram våren 2008. Den strategi som man rekommenderar baseras på identifierade riskfaktorer enligt den dokumentation som hänvisas till i referensförteckningen.
 

Den ”screening”-baserade profylaxstrategin, med behandling av alla GBS-positiva kvinnor, anses kunna förhindra fler fall av neonatal infektion än den riskbaserade. Underlaget för denna slutsats bygger dock på retrospektiva data, vilket inte har högt evidensvärde. Man har i USA med ”screening”-baserad strategi lyckats komma ner till samma nivå av neonatala infektioner som vi har i Sverige. Dock har man inte sett någon ytterligare minskning av antal neonatala GBS-fall under den senaste 5-årsperioden då screeningbaserad profylax konsekvent förordats. Man måste också beakta riskerna med ett omfattande antibiotikabruk intrapartum och att ett stort antal kvinnor (250-300) måste behandlas för att förebygga ett fall av neonatal GBS-infektion. Det finns också farhågor för att en omfattande tillämpning av IAP kan öka risken för neonatala infektioner som orsakas av andra bakterier än GBS och för utveckling av antibiotikaresistens. För närvarande bedöms det inte aktuellt att införa allmän screening för GBS i Sverige.
 

För att spridningen av bakterier från mor till barn skall kunna förhindras påbörjas behandlingen vid förlossningens början och pågår med intermittent dosering tills förlossningen är avslutad.
 

Behandlingen skall, för att vara effektiv, ha påbörjats minst två och helst fyra timmar innan barnet föds.
 

Kunskapen om att neonatal GBS-infektion kan förhindras med antibiotika intrapartum (IAP) utgör basen för utformningen av förebyggande behandling.
 

Den riskbaserade profylaxstrategin baseras på följande riskkriterier:
 

a) Förtidsbörd (<37 fullgångna graviditetsveckor)
 

b) Långvarig vattenavgång (>18 timmar)
 

c) Feber intrapartum (>38°C)
 

d) Barn från tidigare graviditet som drabbats av neonatal GBS-infektion.
 

e) Bakteriuri/UVI orsakad av GBS under aktuell graviditet 
 

a, b, c)  Enligt internationella erfarenheter skall IAP ges om en eller flera av dessa riskfaktorer finns i samband med förlossningen, också i de fall där kvinnans koloniseringsstatus är okänt.
 

d) Om tidigare barn drabbats av allvarlig GBS-infektion anses det indicerat att ge IAP vid efterkommande förlossning oavsett om kvinnan under den aktuella graviditeten är GBS-koloniserad eller ej.
 

e) Alla fynd av GBS i urin (oavsett bakterietal) under den aktuella graviditeten motiverar behandling med IAP. UVI orsakad av GBS behandlas enligt gängse principer.

 

    * När indikation för IAP föreligger ges i första hand PcG, 3 gram IV initialt och därefter 3 g IV var 6:e timme fram till förlossning   Vid Pc-allergi kan klindamycin eller erthromycin användas. Man ger då klindamycin 900mg var 8:e timma fram till förlossning eller erythromycin 1 g var 8 timme.
 

    * Behandlingen påbörjas vid förlossningens början och för att ha avsedd effekt (förhindra överföring av bakterier till barnet) 2-4 timmar före partus. Om behandlingen skett under kortare tid är behandlingen otillräcklig, vilket bör beaktas vid handläggningen avseende barnet efter födelsen. Om förlossningen börjar med PROM påbörjas IAP när värkarna är så kraftiga att man bedömmer att den aktiva förlossningen har börjat.
 

    * Om maternella riskfaktorer föreligger finns anledning till extra vaksamhet och eventuell antibiotikabehandling till barnet. Detta gäller särskilt vid kombinationen av prematuritet och ytterligare riskfaktorer.
 

    * Överväg diagnostisk provtagning och antibiotikabehandling till de barn vars mödrar av olika anledningar inte fått adekvat IAP trots att det hade varit indicerat.
 

    * Om ett av barnen i en flerbörd drabbas av tidigt debuterande GBS-infektion skall samliga barn i börden behandlas.

 

Terapi

GBS är känsliga för bensylpenicillin och cefalosporinpreparat.
 

Vid överkänslighet kan klindamycin eller erytromycin ges.
 

    * Om maternella riskfaktorer föreligger finns anledning till extra vaksamhet. Detta gäller särskilt vid kombinationen av förtidsbörd och ytterligare riskfaktorer.
 

    * Överväg diagnostisk provtagning och antibiotikabehandling till de barn vars mödrar av olika anledningar inte fått adekvat AIP trots att det hade varit indicerat.
 

    * Om ett av barnen i en flerbörd drabbas av tidigt debuterande GBS-infektion skall samliga barn i börden behandlas.

 

Svenska erfarenheter

I en studie som baserades på nationella registerdata (Medicinska födelseregistret) inventerades alla fall med diagnosen neonatal GBS-sepsis under perioden 1973 – 85. Under perioden såg man en ökande incidens motsvarande omkring 0,7/1000 under det sista undersökta året 1985. Mortaliteten i detta material var totalt 15 %. Bland barn med födelsevikt <2500 g var mortaliteten 29 %. För barn med födelsevikt >2500 g var motsvarande siffra 9%.
 

Man gjorde om en liknande studie 1997-2001 och incidensen av verifierad GBS sepsis var 0,40, klinisk sepsis var 0,33 och pneumoni 0,41 per 1000 levande födda. Mortaliteten var 7,5%, 0,7% respektive 2,2% i respektive grupp. Alla barn som dog hade åtminstone en riskfaktor för neonatal GBS sepsis enligt ovan.
 

I en prospektiv studie under perioden 1981-1985 i Stockholmsregionen var incidensen av neonatal GBS-sepsis 1,4/1000. I Västsverige har man nyligen studerat förekomsten av GBS-infektioner i befolkningen och fann en incidens av neonatal sepsis på drygt 0,9/1000.
 

I internationella rapporter varierar incidensen av neonatala GBS-infektioner mellan 0,2 och 2/1000. Mortaliteten är i senare undersökningar i genomsnitt omkring 5 %. För tidigt födda barn har väsentligt högre mortalitet än fullgångna.
 

Aktuella registerdata från Sverige talar för att mortaliteten har sjunkit och idag ligger på motsvarande nivå.
 

År 2004 tillsatte Socialstyrelsen en expertgrupp för att utarbeta ett underlag och förslag till svenska rekommendationer. Gruppen levererade sina rekommendationer under 2007 och Socialstyrelsen antog dem våren 2008. Hela texten kan läsas på "Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos nyfödda – Rekommendationer för riskbaserad profylax baserade på underlag från experter"
 

Som ett led i arbetet att ta fram underlaget till riktlinjerna gjorde gruppen tillsammans med landets alla förlossningsenheter en koloniseringsstudie hösten 2005. Man odlade alla patienter och barn som föddes under en vecka.
Det visade sig att cirka 30% av alla födande kvinnor i landet var koloniserade med GBS.
Hos GBS positiva mammor som inte fått IAP koloniserades 68% av barnen som föddes vaginalt med GBS. 
30% av barnen som föddes med akut kejsarsnitt och 0% av barnen som föddes med elektivt kejsarsnitt.
Man såg inga regionala skillnader i koloniseringsfrekvens.
 

Man planerar också starta en prospektiv registrering av alla GBS-sepsis/-pneumonifall i landet. Dessutom planeras en undersökning om antibiotika-använding under graviditet.
En multicenter studie pågår också där man undersöker om PCR-baserad bed-side teknik kan minska användandet av IAP hos patienter med riskfaktorer för neonatal sepsis.

Socialstyrelsen har initierat en översyn över gällande rekommendationer och en utsedd grupp arbetar med frågan kring om nuvarande handläggning skall användas fortsättningsvis alt om screening med PCR ism förlossningsstart kan leda till färre fall av allvarlig GBS-infektion hos nyfödda.

 

Handläggning

Profylax
 

Indikationer för antibiotika intrapartum:
 

1.  Hotande förtidsbörd (<37 v)

2.  Långvarig vattenavgång (> 18 tim)

3.  Feber intrapartum (> 38 o C)

4.  Tidigare barn drabbat av en allvarig GBS-infektion eller intrauterin fosterdöd orsakad av GBS (även om odlingsprov för GBS under aktuell graviditet är negativ): Ge IAP

5.  Bakteriuri / UVI med växt av GBS under aktuell graviditet: Ge IAP
 

IAP          
                                     

IAP intrapartum ges om en eller riskfaktor föreligger. Om flera riskfaktorer ökar risken för neonatal infektion.
 

  Som Intrapartal Antibiotika Profylax ges i första hand
 

    * PcG, 3 gram IV initialt och därefter 3 g IV var 6:e timme fram till förlossning

       Vid Pc-allergi ges klindamycin 900 mg IV var 8:e timme fram till förlossningen eller erythromycin 1 g  var 8:e timme.        
                 

För handläggning och behandling av barnet se ovan under punkterna 9-11

 

 

 

Referenser

1.     Håkansson S, Axemo P, Bremme K, Bryngelsson AL, Wallin MC, Ekström CM, Granlund M, Jacobsson B, Källén K, Spetz E, Tessin I; Swedish Working Group For The Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Infections.Group B streptococcal carriage in Sweden: a national study on risk factors for mother and infant colonisation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87:50-8
 

2.     Håkansson S, Källén K. Impact and risk factors for early-onset group B streptococcal morbidity: analysis of a national, population-based cohort in 1997-2001. BJOG. 2006;113:1452-8
 

3.     Socialstyrelsens rekommendationer rörande GBS profylax: Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos nyfödda. Rekommendationer för riskbaserad profylax baserade på underlag från experter https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2008-130-7_20081307.pdf
 

4.     Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised Guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-11):1-22  www.cdc.gov/mmwr/PDF/RR/RR5111.pdf
 

5.     Baker C J., Edwards M S. Group B streptococcal infections. In: Remington J, Klein JO, (eds). lnfectious Diseases of the Fetus and Newborn lnfant. 5:th ed. pp. 1091-1156. W B Saunders, Philadelphia 2001. ISBN 0-7216-7976-5.
 

6.     Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group B streptococcal sepsis: Estimation of odds ratios by critical literature review. Pediatrics 1999;103 (6):e78.
 

7.     Heath PT, Balfour G, Weisner A, et al. Group B streptococcal disease in UK and Irish infants younger than 90 days. Lancet 2004;363:292-4.
 

8.     Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002;347:233-9.
 

9.     Schrag SJ, Zywicki S, Farley M, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis.N Engl J Med 2000;342:15-20.
 

10.  El Helali N, Nguyen JC, Ly A, et al. Diagnostic Accuracy of a Rapid Real-Time Chain Reaction Assay for Uneiversal Intrapartum Group B Streptococcus Screening. Clin Infect Dis 2009;49:417-23.läs här
 

11.  Taminato , Dayana Fram, Maria Regina Torloni, Angélica Gonçalves Silva Belasco, Humberto Saconato, Dulce Aparecida Barbosa. Screening for group B Streptococcus in pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Rev Lat Am Enfermagem. Nov-Dec 2011;19(6):1470-8.
 

12.  Hasperhoven, S Al-Nasiry, V Bekker, E Villamor, Bww Kramer. Universal screening versus risk-based protocols for antibiotic prophylaxis during childbirth to prevent early-onset group B streptococcal disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2020;127(6):680-691.
 

13.  Kurz E, Davis D. Routine culture-based screening versus risk-based management for the prevention of early-onset group B streptococcus disease in the neonate: a systematic review. JBI Database System Rev Implement Rep. 2015 Apr 17;13(3):206-46.

 

Sökord:
Uppdaterad: 2022-03-27

Tillbaka

Hepatit A

Epidemisk gulsot

Gunilla Ajne, Överläkare, docent, Kvinnohälsa, Graviditet och Förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Emmi Andersson, Specialistläkare, Klinisk Mikrobiologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge

Anders Eilard, Överläkare, Infektionskliniken, Östra sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Afrodite Psaros Einberg Överläkare, Med. Dr., Patientflöde barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Charlotta Millbourn, Överläkare, Med Dr, Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm

Redaktör Lars Navér

Agens

Hepatit A virus (HAV) är ett RNA-baserat picornavirus som upptäcktes 1973.

 

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Hepatit A virus sprids fekalt-oralt från person till person. Viruset förs från mag-tarmkanalen via blodbanan till levern där det replikerar inuti hepatocyter och Kupfferceller för att sedan via gallvägarna utsöndras med avföringen. Mindre vanliga smittvägar är blod-blodsmitta bland personer som injicerar droger och sexuell smitta bland män som har sex med män. Handhygien vid toalettbesök och mathantering är grundläggande för att förhindra smittspridning.
 

Inkubationstiden är 2-6 veckor. Smittsamhetsperioden är 2 veckor före samt 2 veckor efter debut av gulsot (ikterus). Andra vanliga symtom är illamående, kräkningar, diarré, feber samt buksmärta.
 

Hepatit A virus finns över hela världen, men sprids huvudsakligen i utvecklingsländer i tropiska och subtropiska områden. Östeuropeiska länder har högre smittspridning än västeuropeiska.
 

Hepatit A klassas enligt smittskyddslagen i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är anmälningspliktig och smittspårningspliktig.
 

De senaste fem åren har det rapporterats 88-123 fall/år av akut hepatit A. Fördelningen mellan utlands- respektive inhemsk smitta varierar olika år. Ovaccinerade barn som besöker släktingar i länder utanför Europa är en särskild riskgrupp att identifiera för att förhindra smittspridning inom förskola/skola. Livsmedelsrelaterade utbrott kopplade till konsumtion av dadlar respektive frysta utländska bär har under vissa år givit ett större antal inhemska fall.
 

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

Klinisk bild

Det är omöjligt att på den kliniska bilden skilja akut hepatit A från andra akuta virushepatiter.
 

Akut hepatit A är ofta symtomfri hos barn som är yngre än fem år men tenderar att bli mer symtomgivande ju äldre man blir (cirka 75% av vuxna har symtom). Sjukdomen börjar vanligen med en kort fas med influensaliknande symtom. Perioden med gulsot (ikterus) varar 1-3 veckor. Levervärdena normaliseras oftast inom 3 månader, men i enstaka fall kan man drabbas av ett andra sjukdomsskov med stigande levervärden och påvisbart virus i avföringen alternativt ett utdraget förlopp med påtaglig sjukdomskänsla. Fulminant akut hepatit A är sällsynt men allvarlig och drabbar färre än 1%, men risken ökar med stigande ålder och underliggande sjukdomar.
 

Akut hepatit A leder aldrig till kronisk sjukdom och genomgången sjukdom ger livslång immunitet.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Risk för spontanabort, prematurbörd och låg födelsevikt kan öka vid akut hepatit A infektion. Fallrapporter med fulminant leverpåverkan finns. Man har i övrigt inte noterat något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit A.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Mor-barn överförd smitta under graviditet har ej kunnat påvisas i större studier och smitta vid förlossning är mycket ovanligt. Akut hepatit A hos barn yngre än fem år är oftast asymtomatisk. Asymtomatiska barn sprider dock smitta i samma utsträckning som vuxna.

 

Överföringsrisk

Risk för smittöverföring finns endast om modern befinner sig i smittsam fas av akut hepatit A i samband med förlossningen. Det finns idag inga belägg för att en nyförlöst kvinna med akut hepatit A behöver avrådas från att amma.

 

Laboratoriemetoder

För att påvisa aktuell HAV infektion utförs följande analyser:
 

Antikroppar:
 

1) Anti-HAV IgM, oftast positivt vid akut hepatit A
 

2) Anti-HAV IgG, positivt efter genomgången infektion eller vaccination


Virusgenom:


PCR för HAV RNA kan analyseras både i serum och faeces vid misstanke på akut hepatit A.

 

I vissa fall kan det vara svårt att skilja äkta IgM-reaktivitet vid akut hepatit A från ospecifik reaktivitet eller reaktivitet efter vaccination. I sådana fall kan PCR för HAV RNA vara av värde. Vid undersökning av utbrott görs sekvensering av HAV RNA för att undersöka släktskap mellan virusstammar.

 

 

Diagnos av moderns infektion

Akut hepatit A diagnostiseras genom påvisande av anti-HAV IgM och konfirmeras med PCR för HAV RNA.

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Akut infektion hos barnet diagnosticeras genom påvisande av anti-HAV IgM som konfirmeras med PCR för HAV-RNA. Intrauterin smitta är sannolikt extremt ovanlig, men enstaka fallrapporter finns.

 

Profylax

Vaccin mot hepatit A är ett avdödat virusvaccin som introducerades i början av 1990-talet och som nu har använts i så stor omfattning att risken med vaccinering under graviditet måste betraktas som försumbar. En dos vaccin ger efter 2-4 veckor skydd mot hepatit A infektion under cirka ett år. När boosterdosen ges efter 6-12 månader har man skydd under minst 20 år, sannolikt betydligt längre.

 

Vaccin mot hepatit A kan användas som postexpositionsprofylax om det ges inom 14 dagar efter exponering. Immunoglobulin ges om vaccin mot hepatit A av någon anledning inte kan administreras.

 

Om den gravida kvinnan har akut hepatit A och bedöms som smittsam i samband med förlossningen ska gammaglobulin ges till barnet. Gravida som inte har haft kontakt med hepatit A virus och som löper risk för att exponeras eller som utsatts för smitta bör vaccineras. Om reell smittrisk med hepatit B samtidigt föreligger kan kombinationsvaccin mot hepatit A och B ges. Vid längre tids vistelse i endemiskt område bör både hepatit A och hepatit B vaccin ges även till gravida kvinnor. Om man inte kan ge vaccin mot hepatit A till den gravida kvinnan får man ett temporärt skydd under några månader med gammaglobulin.

 

Infektionsspecialist bör kontaktas då behov av postexpositionsprofylax uppstår.

 

Terapi

Symtomatisk. Riktad antiviral behandling saknas.

 

 

Svenska erfarenheter

Se punkt 2. För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

 

Handläggning

Vid diagnos av akut hepatit A infektion ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande/diagnostiserande läkare enligt smittskyddslagen. Kliniskt omhändertagande sker oftast via infektionsklinik. Kontakta närmaste infektionsklinik vid behov av klinisk bedömning och om ytterligare råd behövs. Se lokala hygienanvisningar för fekal-oral smitta om modern är i smittsam fas i samband med förlossning. Se även Smittskyddsläkarnas informationsblad

 

Aktuella länkar:

Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad (www.slf.se) Folkhälsomyndigheten (Folkhälsomyndigheten)

 

 

 

 

Referenser

Koff RS. Hepatitis A. Seminar. Lancet 1998;351:1643-49.
 

Craig AS, Schafner W. Prevention of hepatitis A with the Hepatitis A Vaccine. N Engl J Med 2004;350:476-81.
 

Lemon SM, Margolis H eds. Viral hepatitis and liver disease. Baltimore:Wiliams &Wilkins, 1991:76-8.
 

Vento S, Garofano T, Renzini C. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. NEJM 1998;338:286-90. 
 

Erkan T, Kutlu T, Cullu F, Tumay GT. A case of vertical tranmsmision of hepatitis A virus infection. Acta Pediatr 1998; 87:1008-9. 
 

Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (United States) 1999;48:1-37.
 

Update on prevention and treatment of viral hepatitis in children. Curr Opin Pediatr (United States) 1999;11:384-389.
 

Victor JC, Monto AS, Surdina TY, Suleimenova SZ, Vaughan G, Nainan OV, Favorov MO, Margolis HS, Bell BP. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globuline for postexposure prophylaxis NEJM 2007;357:1685-94Moro PL, Museru OI, Niu M, Lewis P, Broder K. Reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System after hepatitis A and hepatitis B vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2014, e-publ.
 

Jeong S.-H· Lee H.-S.Hepatitis A: Clinical Manifestation and Management. Intervirology 2010;53:15–19

 

Sökord: hepatit, epidemisk gulsot, A
Uppdaterad: 2021-10-16

Tillbaka

Hepatit B

Gunilla Ajne, Överläkare, docent, Kvinnohälsa, Graviditet och Förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Emmi Andersson, Specialistläkare, Klinisk Mikrobiologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge

Anders Eilard, Överläkare, Infektionskliniken, Östra sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg

Afrodite Psaros Einberg Överläkare, Med.Dr, Patientflöde barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Charlotta Millbourn, Överläkare, Med Dr, Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm

Redaktör Lars Navér

Agens

Hepatit B virus (HBV) är ett DNA-baserat hepadnavirus som upptäcktes 1968. Ett flertal olika genotyper är identifierade. Genotyp kan ha betydelse

avseende risken att utveckla hepatocellulär cancer och hur bra man svarar på olika typer av behandling.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Hepatit B virus smittar både via sexuell och blod-blodkontakt. I utvecklingsländer är den dominerande smittvägen mor-barn smitta medan i andra delar av världen dominerar smitta via oskyddade sexuella kontakter och injektionsmissbruk. Smittspridning kan även ske vid vårdingrepp, tatuering, akupunktur och liknande vid bristande hygienrutiner. Inkubationstiden är 2 till 6 månader. Virusproduktionen hos olika personer varierar mycket beroende på sjukdomsfas och individuellt förlopp av sjukdomen.
 

Smittsamhetsperioden vid akut hepatit B infektion varar från 4 till 6 veckor före ikterusdebut upp till 3 till 4 månader därefter. Vid kronisk infektion är smittsamheten varierande beroende på vilken virusmängd den smittade individen har i blodet.
 

HBeAg påverkar immunförsvaret och korrelerar även till hög virusmängd varför HBeAg positiva är mer smittsamma än HBeAg negativa. Dock förekommer högsmittsamma individer bland HBeAg negativa och analys av HBV-DNA nivåer behövs alltid för att bedöma smittsamhetsgraden. Globalt räknar man med att cirka 250 miljoner har en kroniskt aktiv hepatit B infektion och betydligt fler har någon gång varit i kontakt med viruset (WHO 2015). Prevalensen varierar i olika delar av världen. De högsta siffrorna (över 6 procent) noteras i Asien, Afrika och i en del östeuropeiska länder. I Sverige är prevalensen totalt sett låg, 0.05-0.1%, men den är högre i grupper med ursprung i länder med högre prevalens. Sedan allmän vaccination mot hepatit B införts i de flesta länder skiljer sig prevalensen mellan generationerna inom många länder. Antalet nydiagnostiserade fall av hepatit B i Sverige utgörs till cirka 95% av personer som är smittade före ankomst till landet och nivåerna styrs helt av det aktuella migrationsläget. Endast 49 av 1103 fall diagnostiserade under 2019 bedömdes vara smittade i Sverige. De flesta fall av hepatit B som upptäcks är kroniska infektioner, totalt 1036 fall (94%) 2019.

 

Enligt smittskyddslagen klassas hepatit B i Sverige som en allmänfarlig sjukdom som är anmälnings- och smittspårningspliktig.
 

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

Klinisk bild

Det är omöjligt på den kliniska bilden att skilja akut hepatit B från andra akuta virushepatiter. Ungefär hälften av all akut hepatit B är subklinisk utan behov av någon kontakt med sjukvården. Mellan 1 – 10% upplever serumsjukeliknande symtom såsom feber, urticaria och ledvärk. Risken för utveckling av fulminant hepatit är mindre än 1%. Immunförsvarets mognadsgrad avgör hur stor risken för utveckling av kronisk hepatit B är. För nyfödda är risken mer än 90%, under småbarnsåren sjunker risken till 20 - 40% och för vuxna, immunfriska personer är risken mindre än 5% att utveckla kronisk hepatit B infektion.
 

Sjukdomsförloppet vid kronisk hepatit B indelas i fem olika immunologiska faser som inte nödvändigtvis kommer i ordning: 1) HBeAg positiv kronisk infektion; även kallad immuntoleransfas, där virusnivåerna är höga i kombination med normala leverprover. 2) HBeAg positiv kronisk hepatit; även kallad immunaktiverings-/reaktiveringsfas, där virusnivåerna är sjunkande eller fluktuerande och risk för utveckling av ärrbildning finns om inflammationen blir utdragen. 3) HBeAg negativ kronisk infektion; även kallad övervakningsfas eller inaktivt bärarskap, där virusnivåerna är låga och leverproverna normala. 4) HBeAg negativ kronisk hepatit; även kallad immunaktiverings-/reaktiveringsfas, där personer efter en kortare eller längre tid med lugn sjukdom kan få en högre sjukdomsaktivitet som på sikt kan innebära en ökad risk för utveckling av skrumplever och/eller hepatocellulär cancer.
 

5) HBsAg negativitet; även kallad resolutionsfas, där personen bedöms som inte längre smittsam och med tiden oftast får detekterbart anti-HBs.

 

Man använder i första hand virusnivåer (HBV DNA i kombination med HBeAg-status) och levervärden (ALAT) som surrogatmarkörer för att bedöma vilken fas man befinner sig i, men för att få en säkrare bedömning kan man behöva genomföra en leverbiopsi.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Risk för spontanabort, prematurbörd och låg födelsevikt kan öka vid akut infektion liksom vid andra akuta infektionssjukdomar. I övrigt noteras inte något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit B.
 

Fall med fulminant förlopp finns beskrivet.
 

Vid kronisk hepatit B brukar graviditetsförloppet som regel inte påverkas. Hepatit B infektionen förefaller inte heller påverkas under själva graviditeten. Kvinnor som på grund av hepatit B utvecklat levercirros har dock ökad risk för komplikationer under graviditeten. Kvinnor i reproduktiv ålder med levercirros bör erbjudas rådgivning inför eventuell graviditet. Det finns fall beskrivet med aktivering av kronisk hepatit B infektion under graviditet och därmed följande risk för fulminant hepatit, men detta är ovanligt.
 

Efter förlossningen kan leverinflammationen öka, varför kvinnan bör följas upp i efterförloppet för att kartlägga eventuellt behov av behandling. Se även nationella riktlinjer (Referensgruppen för antiviral terapi, RAV).

 

Patienter med allvarlig leverskada till följd av kronisk hepatit B infektion riskerar ett svårare förlopp om de drabbas av hepatit A jämfört med leverfriska personer. Av denna anledning rekommenderas hepatit A vaccination till dessa individer om indikation finns. Se även Läkemedelsverkets rekommendationer. Avseende eventuell vaccination mot hepatit A under graviditet, se INFPREG-sektionen ”Vaccinationer”.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Hepatit B under graviditeten är inte förenat med ökad risk för missbildningar. Barn som smittats med hepatit B intrauterint eller i samband med förlossningen är som regel asymtomatiska, men har stor risk att utveckla kronisk hepatit B infektion.

 

Överföringsrisk

Utan profylaktisk åtgärd är överföringsrisken till barnet vid kronisk hepatit B upp till 90 % beroende på moderns smittsamhetsgrad. Den vanligaste transmissionstidpunkten är i samband med förlossning, men intrauterin smitta kan förekomma. Med rätt vald profylax kan infektionsrisken reduceras till mindre än 1%. Insatser för att hindra mor-barn smitta är således avgörande för att minska både individuell och global sjuklighet i kronisk hepatit B infektion.
 

Numera ses endast något enstaka fall av mor-barn smitta per år i Sverige. Den totala mängden virus som överförs är av betydelse för infektionsrisken. Antiviral behandling under tredje trimestern är aktuell för utvalda grupper med hög virusbörda. Mätning av mängden virus i blod har betydelse för val av profylax som ska ges till barnet direkt efter förlossningen (se punkt 13 - Handläggning). Teoretiskt finns också en risk för smittoöverföring vid invasiva ingrepp t.ex. chorionvillibiopsi, amniocentes och yttre vändning framförallt hos mödrar med hög smittsamhet. Risken för mikrotransfusion tycks vara ökad om ett ingrepp sker genom placenta. Den vanligaste transmissionstidpunkten är dock i samband med förlossningen. Hos kvinna med hög smittsamhet tyder studier på ökad risk för smittoöverföring vid långvarig vattenavgång innan partus samt invasiv fosterövervakning. Rutinmässigt kejsarsnitt av mödrar med högsmittsam hepatit B verkar inte minska överföringsrisken.
 

Vid akut hepatit B under graviditet, speciellt under den tredje trimestern, föreligger en betydande risk för överföring till barnet om inte adekvat postexpositionsprofylax ges.

 

Laboratoriemetoder

För att påvisa aktuell HBV infektion analyseras antigen och antikroppar i serum. Laboratorium som utför analys ger en tolkningsbedömning i svaret. Analys av HBsAg ingår i den allmänna infektionsscreeningen av gravida.
 

Antigen

1)  HBsAg (hepatitis B surface antigen)

2)  HBeAg (hepatitis B e antigen). Positivt fynd talar för hög smittsamhet.

 

Antikroppar

1)  Anti-HBs, IgG-antikroppar mot hepatit B s-antigen (surface, HBsAg)

2)  Anti-HBc, IgG- och/eller IgM-antikroppar mot hepatit B core-antigen

3)  Anti-HBe , IgG-antikroppar mot hepatit B e-antigen (HBeAg)

Om IgG eller IgM inte specificeras avses alltid IgG.

 

Virusgenom:

HBV DNA analyseras med kvantitativa metoder och är numera ett rutintest.


Tolkning av hepatit-B markörer 
 

 

Diagnos av moderns infektion

Analys av HBsAg ingår i den rutinmässiga mödravårdsscreeningen i Sverige och utförs på alla gravida för att påvisa aktuell infektion med hepatit B. Vid positivt HBsAg gör laboratoriet ytterligare analyser för att säkerställa och stadieindela infektionen.

 

Vid nyupptäckt HBsAg positivitet styrks diagnosen akut hepatit B genom påvisande av anti-HBc IgM. Man kan dock emellanåt se positivt anti-HBc IgM vid kraftig immunaktivering av en kronisk hepatit B infektion varför anamnes och information från tidigare provtagningar kan behövas för att avgöra om infektionen är akut eller kronisk.
 

Personer med positivt HBeAg eller höga HBV DNA nivåer (> 200 000 IU/mL) betraktas som högsmittsamma.
 

Vid genomgången hepatit B har HBsAg försvunnit, anti-HBc IgG kvarstår och i de flesta fall detekteras även anti-HBs. Dessa individer är skyddade mot andra personers hepatit B infektion, men kan reaktivera sin egen hepatit B infektion vid framtida immunnedsättning.
 

Vid kronisk hepatit B kvarstår HBsAg under mer än 6 månader och anti-HBc IgG är påvisbart.

 

Efter vaccination påvisas positivt anti-HBs i kombination med negativt anti-HBc IgG och HBsAg. Personer med anti-HBs över 10 IU/mL efter tre doser av vaccination mot hepatit B anses ha ett fullgott skydd och behöver inga ytterligare vaccinationer vid exponering för hepatit B virus.
 

Det finns genetiska varianter med muterat virus, framförallt i Medelhavsområdet och i Sydostasien, som inte kan bilda HBeAg. Dessa personer kan ha höga virusnivåer trots avsaknad av HBeAg och därmed vara högsmittsamma (pre core- eller core promotor-mutationer).
 

För bedömning av smittsamhet utförs analys av HBeAg, anti-HBe och HBV DNA och är obligat för en korrekt riskvärdering under graviditeten.

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid 18 månaders ålder tas prov för anti-HBs (utvärdera vaccineffekt) och HBsAg och anti-HBc IgG (påvisa aktiv eller genomgången infektion). Vill man utesluta aktiv infektion vid en lägre ålder kan man kontrollera venöst HBsAg på barnet (inte navelsträngsblod).

 

Passivt överfört anti-HBc IgG från modern kvarstår till 12 - 15 månaders ålder.

 

Profylax

Andelen av den yngre befolkningen i Sverige som är vaccinerad mot hepatit B varierar. Från 2005 vaccinerades alla barn som hade minst en förälder med ursprung från högendemiskt område. Hepatit B vaccin ingår fortfarande inte i det allmänna svenska barnvaccinationsprogrammet men redan 2011 började regionerna lokalt att införa vaccinet och sedan 2016 vaccineras alla barn automatiskt mot hepatit B om de deltar i det allmänna barnvaccinationsprogrammet.
 

Postpartumprofylaxen till nyfödda barn till kvinnor med kronisk hepatit B presenteras i punkt 13 – Handläggning.
 

Flera studier på barn till HBeAg positiva mammor med hög virusmängd visar på hög överföringsrisk trots adekvat genomförd postexpositionsprofylax. Antiviral behandling som påbörjas från graviditetsvecka 28 - 32 har i flera studier visat reducerad risk för att utveckla hepatit B infektion hos barnet. Kvinnans behandling avslutas 0-3 månader efter förlossningen. Om modern kan bedömas ha en stabil HBeAg positiv infektion (toleransfas, se punkt 3 – Klinisk Bild) kan behandlingen avslutas direkt efter förlossningen, annars fortsätter man upp till 3 månader innan behandlingen sätts ut för att skydda mot reaktivering. Bedömning görs av infektionsläkare. Indikation för att påbörja behandling under graviditeten föreligger hos kvinnor med HBV-DNA nivå över 200 000 IU/mL. Vid dessa fall rekommenderas tidig kontakt med den enhet som ska sköta kvinnans behandling under graviditeten. I nuläget används uteslutande tenofovir disoproxil fumarat (TDF), 245 mg x 1 vid behandling av gravida kvinnor.

 

Modern kan amma barnet under pågående antiviral behandling.

 

Terapi

Vuxna och barn: För allmänna rekommendationer hänvisas till de svenska riktlinjerna från 2019 (Behandling av kronisk hepatit B – infektion hos vuxna och barn) som återfinns på hemsidan för Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).
 

Inför graviditet: Socialstyrelsen har i riktlinjer (SOSFS 2009:32) beslutat att assisterad befruktning kan erbjudas de par där risken för transmission av blodsmitta till barnet är ”osannolik”, vilket har inneburit att många kvinnor med kronisk hepatit B nekats assisterad befruktning. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi tog 2019 fram nationella riktlinjer där man godtyckligt valt nivån på HBV-DNA till 3 000 IU/mL som övre gräns för att erbjuda assisterad befruktning (se referens). De kvinnor som har högre virusnivå bör snarast remitteras till infektionsspecialist för virussänkande behandling så att assisterad befruktning kan erbjudas.
 

Den gravida kvinnan: Patientflödet för HBsAg positiva gravida kvinnor kan skilja sig i olika regioner. Alla kvinnor med HBV-DNA nivå >200 000 IU/mL och i synnerhet HBeAg positiva gravida kvinnor, som oftast har hög virusmängd, bör i början av graviditeten remitteras till infektionsspecialist för ställningstagande till antiviral terapi från graviditetsvecka 28 - 32 (se punkt 10 - Profylax). Vid behandling under graviditet måste även infektionsspecialist göra ett aktivt ställningstagande angående kvinnans fortsatta behov och typ av antiviral behandling efter förlossningen. Oavsett virusnivå under graviditeten finns en risk för reaktivering av hepatiten under de första 6 månaderna efter förlossningen.

 

Svenska erfarenheter

Se punkt 2, 6 och 10 där svenska erfarenheter redovisas.

 

 

Handläggning

Sedan 2004 gäller Socialstyrelsens föreskrift om hepatit B screening av alla gravida (SOSFS 2004:13). Föreskriften kan läsas på Socialstyrelsens hemsida.

 

Modern: Vid hepatit B diagnos ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande/diagnostiserande läkare enligt smittskyddslagen. För detaljer se instruktioner från respektive smittskyddsläkare.
 

Gravid kvinna med smittsam hepatit B tas omhand i samråd mellan mödrahälsovård, infektionsklinik och förlossningsenhet. Kvinnan skall under varje graviditet remitteras till enhet med adekvat kompetens för planering av korrekt profylax till både kvinnan och barnet. Analys av virusnivå skall göras för bedömning av smittsamhet, se punkt 10 – Profylax. Remittera till närmaste infektionsklinik för hjälp med klinisk bedömning.
 

Ingrepp under graviditet: Rutinmässig transplacentär amniocentes liksom andra ingrepp som innebär risk för feto-maternell blodöverföring bör undvikas hos gravid kvinna med hög smittsamhet, dvs HBeAg positiv eller hög HBV DNA nivå. Vid diskussion angående eventuell invasiv fosterdiagnostik får nytta vägas mot risk, möjliga alternativ med icke invasiv fosterdiagnostik lyftas fram och ett informativt samtal föras med den gravida kvinnan för att möjliggöra ett välgrundat val.
 

Förlossningssätt: Vaginal förlossning rekommenderas med hänsyn taget till hepatit B. Det finns idag inget vetenskapligt stöd för att rutinmässigt kejsarsnitt minskar risken för överföring.
 

Vid hög virusmängd bör följande beaktas: Vid vattenavgång utan värkar i fullgången tid rekommenderas att förlossning startas. Försiktighet bör om möjligt iakttas avseende invasiva åtgärder under förlossning. Detta med tanke på att man ser en ökad smittsamhet från mor till barn vid hög virusbörda, trots att adekvat postexpositionsprofylax har administrerats. Vid misstanke om hotande asfyxi skall alltid asfyxiövervakning prioriteras.
 

Profylax till barnet: Vaccination mot hepatit B och eventuellt immunglobulin skall ges så snart som möjligt efter förlossningen och i olika extremiteter. Alla enheter som förlöser kvinnor med kronisk hepatit B skall ha rutiner för korrekta preparatval och dosering av profylaxen.
 

De svenska riktlinjerna rekommenderar nedanstående profylaktisk behandling baserad på smittsamhetsnivå:

 

 

HBV-DNA
>200 000
IU/ml

HBeAg-
status

Behandling
av kvinnan

Immunglobulin
till barnet

Vaccination
av barnet

Ja
 

positivt

Ja

Ja

Ja

Ja
 

negativt

Ja

Ja

Ja

Nej
 

positivt

Nej

Ja

Ja

Nej
 

negativt

Nej

Nej

Ja


 

Specialfall när både vaccin och immunglobulin skall ges oavsett moderns HBeAg-status och nivå HBV-DNA:

 

· Om barnet föds före graviditetssvecka 34+0 eller har en födelsevikt under 2 kg. Om barnet föds vecka 24 eller tidigare rekommenderas en

andra dos immunglobulin vid en månads ålder.
 

· Om kvinnan har någon medfödd eller förvärvad immunbrist. Dessa kvinnor ska före graviditeten ha varit föremål för bedömning avseende antiviral profylax.

 

· Om kvinnan tidigare fött ett barn som smittats med hepatit B i samband med förlossningen.
 

· Om kvinnan har co-infektion med hepatit D.
 

· Om modern har akut hepatit B under förlossning.

 

· Om det finns någon annan omständighet som gör att risken för smittöverföring bedöms som ökad.

 

I majoriteten av världens utvecklade länder rekommenderas behandling med immunglobulin till alla barn som föds av kvinnor med hepatit B varför det är etiskt oproblematiskt att ordinera immunglobulin till enskilda barn där man gör bedömningen att smittorisken är större än vad enskilda provsvar indikerar.
 

Samtliga barn till mödrar med kronisk hepatit B infektion ska remitteras från BB till barnläkar- eller infektionsmottagning för uppföljning och serologisk provtagning.
 

Amning: Barnet får ammas, även vid pågående antiviral behandling hos modern.

 

Aktuella länkar:

 

  1. Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad (www.slf.se/Foreningarnas-startsidor/Intresseforening/Smittskyddslakarforeningen/)
  2. Folkhälsomyndigheten (www.folkhalsomyndigheten.se)
  3. Referensgruppen för AntiViral terapi (Rav)
  4. Läkemedelsverket (lakemedelsverket.se/malgrupp/Halso---sjukvard/Behandlings--rekommendationer/)
  5. Antiretroviral Pregnancy Register APR apregistry.com

 

Referenser

Eriksson M, Jarmar K, Weiland O, Westgren M Blodexponering i samband med förlossningsverksamhet. Vanlig smittrisk som lätt kan minskas. Läkartidningen 1997;94:1302-4.
 

Hawkins AE, Gilson RJC, Beath SV et al. Novel application of a point mutation assay: Evidence for transmission of hepatitis B virus with precore mutation and their detection in infants with fulminate hepatitis B. J Med Virol 1994;44:13-21.
 

Sangfelt P, Reichard O, Lidman K, von Sydow M, Forsgren M. Prevention of hepatitis B by immunization of the newborn infant - a long-term follow-up study in Stockholm, Sweden. Scand J Dis 1995;27:3-7.
 

Implementation of Newborn Hepatitis B Vaccination --- Worldwide, 2006 November 21, MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2008 / 57(46);1249-1252
 

Xu DZYan YP, Choi BC et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: A case-control study. J Med Virol 2002;67:20-6.
 

Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus-a systematic review Virol J 2008 Aug 28;5.
 

Söderström A, Norkrans G, Lindh M. Hepatitis B virus DNA during pregnancy and post partum- aspects on vertical transmission Scand J infect Dis 2003;35:814-19
 

Lee Chuangfang et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systemic review and meta-analysis. BMJ 2006;332:328-336
 

Bortolotti F, Cuido M, Bartolacci S et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance : Final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62.
 

Borg MJ ter et al Exacerbation of chronic hepatitis B after delivery J Viral hepatitis 2008;15: 37-41
 

SafirA, et al. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver international 2010:765-70.
 

Cheung KW, et al. Towards complete eradication of hepatitis B infection from perinatal transmission: review of the mechanisms of in utero infection and the use of antiviral treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod
 

Biol. 2013 e-publ.
 

Borgia G, Carleo MA, Gaeta GO, Gentile I. Hepatits B in pregnancy. World J Gastroenterol 2012 September 14; 18(34): 4677-4683
 

Song YM, Sung J, Yang S, et al. Factors associated with immunoprophylaxis failure against vertical transmission of hepatitis B virus. European Journal of Pediatrics 2007;166:813–8. Insulander M, Hökeberg I, Lind G, von Sydow M, Lindgren S, Petersson I, Fischler B. Evaluation of a new vaccination program for infants born to HBsAg-positive mothers in Stockholm County. Vaccine 2013;31:4284-6.

 

CALVIN Q. PAN, HUAI-BIN ZOU, YU CHEN, XIAOHUI ZHANG, HUA ZHANG, JIE LI,k and ZHONGPING DUAN Cesarean Section Reduces Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus Infection From Hepatitis B Surface Antigen–Positive Women to Their Infants CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:1349–1355
 

Yali Hu1,5†, Jie Chen1†, Jian Wen2, Chenyu Xu2, Shu Zhang1, Biyun Xu3 and Yi-Hua Zhou4,5*Effect of elective cesarean section on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. BMC Pregnancy and Childbirth 2013, 13:119-23
 

Greenrup AJ, Tan PK, Nguyen V, Glass A, Davison S, Chatterje U, Holdaway S, Samarasinghe D, JacksonK, Locarnini SA, Levy MT. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. J Hepatol 2014 Sep;61(3):502-7
 

Stephan Ehrhardt, Chan Xie, Nan Guo, Kenrad Nelson, and Chloe L. Thio Breastfeeding While Taking Lamivudine or Tenofovir Disoproxil Fumarate: A Review of the Evidence VIRAL HEPATITIS • CID 2015:60:275-78


EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Jounal of Hepatology 2017;67:370-398


Jourdain C et al Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B tN Engl J Med 2018;378:911-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1708131


Reproduktionsmedicin. Arbets- och Referensgruppen för Ofrivillig barnlöshet. Rapport nr 81, 2019. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. www.sfog.se.

 

 

 

 

 

Sökord:
Uppdaterad: 2021-10-19

Tillbaka

Hepatit C

Gunilla Ajne, Överläkare, docent, Kvinnohälsa, Graviditet och Förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Emmi Andersson, Specialistläkare, Klinisk Mikrobiologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge

Anders Eilard, Överläkare, Infektionskliniken, Östra sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Afrodite Psaros Einberg Överläkare, Med.Dr, Patientflöde barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Charlotta Millbourn, Överläkare, Med Dr, Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm


Redaktör Lars Navér

Agens

Hepatit C virus (HCV) är ett RNA-baserat flavivirus som upptäcktes 1989. Idag är 7 olika genotyper (1-7) kända. Genotypen styr valet av antiviral behandling och har även viss betydelse för sjukdomsutvecklingen vid obehandlad sjukdom.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Hepatit C smittar via blod-blod kontakt, i Sverige framför allt via intravenöst missbruk. Mindre vanliga smittvägar är vårdingrepp såsom injektioner, tatueringar, akupunktur; därutöver sexuell kontakt samt  mor-barn smitta i samband med graviditet/förlossning (vertikalsmitta). Individer som fått blod- eller blodprodukter i Sverige före 1992, då allt blod började screenas, kan ha utsatts för hepatit C smitta. Smitta via blodtransfusion förekommer fortfarande i vissa utvecklingsländer med bristfällig blodgivarscreening och kan därför utgöra smittväg vid importfall i Sverige.

 

Den genomsnittliga inkubationstiden för hepatit C är 6 - 8 veckor, men kan variera så mycket som mellan 2 veckor till 6 månader. Virusmängden i blod varierar både mellan infekterade individer och hos den enskilda individen över tid.  Virusmängden i sig samt co-faktorer såsom pågående menstruation, hematuri, annan sexuellt överförbar sjukdom, pågående annan hepatit eller samtidig hivinfektion påverkar smittsamheten. Risken för sexuell smitta via vaginala samlag betraktas som mycket låg, men sexuell aktivitet med slemhinneskada ökar risken och man har sett sexuellt överförd smitta hos män som har sex med män.
 

Hepatit C infektion förekommer över hela världen. Globalt uppskattas antalet med pågående kronisk infektion till cirka 58 miljoner och prevalensen varierar från 0,5% till 2,3%, med de högsta siffrorna i mellanöstern och Östeuropa. 

 

Hepatit C klassas enligt smittskyddslagen i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är anmälningspliktig och smittspårningspliktig.

 

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

Klinisk bild

Akut hepatit C är oftast subklinisk utan att personen kontaktar sjukvården, varför det finns en påtaglig underrapportering av antalet fall med akut hepatit C. Tidigare ansåg man att akut hepatit C utvecklades till kronisk infektion i cirka 70 - 80% av fallen. Det har dock visat sig att vissa patientgrupper, exempelvis barn och missbrukare har bättre förmåga (30 - 50%) att läka ut sin infektion. Den kroniska infektionen är oftast asymtomatisk under många år. Först vid avancerad leverskada ses kliniska symptom/tecken. 


Man uppskattar att cirka 20 procent av personer med kronisk hepatit C infektion utvecklar skrumplever på 20 års sikt vid obehandlad infektion. I avsaknad av riskfaktorer kan leverskadan progrediera mycket långsamt, medan förekomst av riskfaktorer, såsom alkohol, manligt kön eller co-infektion med hiv eller  hepatit B oftast medför betydligt snabbare progress.  Vid förekomst av levercirros ökar risken för utveckling av hepatocellulär cancer (primär levercancer). Graden av ärrbildning kan bedömas både med invasiva (leverbiopsi) och icke-invasiva (elastografi, ARFI etc.) metoder.

 

Barn har generellt milda eller inga symtom. Individer som smittats av modern i samband med graviditet och förlossning kan utveckla levercirros i 20-årsåldern och ett fåtal redan under sena tonåren. Barn med andra riskfaktorer såsom annan allvarlig sjukdom eller immunosuppressiv behandling löper högre risk att utveckla levercirros tidigt i livet.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Man har inte noterat något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit C. Vid en kronisk hepatit C virus infektion brukar graviditetsförloppet som regel inte påverkas. Virusnivån förefaller inte heller öka under graviditet. Kvinnor som utvecklat levercirros på grund av hepatit C har ökad risk för komplikationer under graviditet. Det är försämrad leverfunktion och inte hepatitviruset i sig som orsakar detta. Kvinnor med levercirros bör ha rådgivning inför eventuell graviditet.
 

Det har rapporterats att intrahepatisk kolestas (ICP) under graviditet förefaller vanligare hos patienter med kronisk hepatit C infektion. Vid ICP och okänt hepatit C status rekommenderas därför kontroll av hepatit C markörer (anti-HCV). Epidemiologiska data antyder att gravida med hepatit C kan ha en viss riskökning för att utveckla graviditetsdiabetes, föda för tidigt samt föda barn med låg födelsevikt. Dessa fynd tycks inte vara beroende av förekomsten av intravenöst missbruk, men socioekonomiska faktorer kan ha betydelse. Oral sockerbelastning (OGTT) och fetal tillväxtkontroll kan övervägas under graviditeten. 

 

Vaccination mot  hepatit A och hepatit B under graviditet avhandlas i INFPREG -sektionen ”Vaccinationer”. Patienter med kronisk hepatit C infektion riskerar allvarligare förlopp om de drabbas av akut hepatit A eller B jämfört med leverfriska personer. Av denna anledning rekommenderas hepatit A- och hepatit B-vaccination till dessa individer även under graviditet om indikation finns.

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Det finns inte noterat någon ökad risk för fosterskada hos kvinna med hepatit C.

Risk för fosterdöd finns dock om modern insjuknar i fulminant hepatit C under tredje trimestern.

 

Överföringsrisk

Flera internationella studier har visat att risken för mor-barn smitta är cirka 5 procent. De svenska erfarenheterna är att överföringsrisken sannolikt är lägre. Risken för överföring till barnet ökar till cirka 15 procent om modern har en obehandlad samtidig hivinfektion. Vidare är överföringsrisken ökad om modern har en akut hepatit C infektion under slutet av graviditeten eller om modern är kronisk hepatit C bärare och har en hög virusmängd (högt HCV RNA) vid förlossning.  
 

Man har hos cirka 30 procent av de smittade barnen kunnat påvisa HCV RNA i serum direkt vid födseln, vilket innebär att smittöverföring kan förekomma före födelsen. Det  finns också risk för smittoöverföring vid invasiva ingrepp t.ex. chorionvillibiopsi, amniocentes; framförallt hos mödrar med hög virusmängd.


Sammantaget tycks dock den vanligaste överföringstidpunkten vara i samband med förlossningen. Kliniska studier tyder på viss ökad risk för smittöverföring vid långvarig vattenavgång innan partus samt invasiv fosterövervakning. Trots detta verkar kejsarsnitt av mödrar med hepatit C inte minska överföringsrisken. Studier har visat att smittöverföring via bröstmjölk är osannolik, barnet kan ammas.

Laboratoriemetoder

Anti-HCV används som generellt screeningtest för att påvisa tidigare kontakt med hepatit C virus och aktiv infektion konfirmeras med positivt HCV core-antigen eller PCR för HCV RNA. Analyser utförs i serum. Det finns ingen analys som säkert kan skilja akut från kronisk hepatit C infektion.      

                                                                                            
Antikroppar: Anti-HCV     
                               
Virusgenom: PCR för HCV RNA, analyseras med kvantitativ metod och är ett rutintest.                                                                                                                                             
Antigen: HCV core-antigen, påvisar aktiv sjukdom. Billigare än PCR för HCV RNA, men kräver större mängd virus än PCR för att bli positivt (cirka 1000 IU/mL) och är inte tillgängligt på alla laboratorier.


Vid nysmitta blir HCV RNA positivt tidigare än anti-HCV varför det är indicerat som screeningtest vid nylig exponering för hepatit C. PCR för
HCV RNA används för att monitorera antiviral behandling av hepatit C och för att verifiera utläkning efter genomförd behandling.
 

Genomgången infektion ger ingen kvarstående immunitet mot ny smitta med hepatit C trots att anti-HCV oftast kvarstår livslångt. Vid misstanke om reinfektion krävs därför analys av HCV RNA eller HCV core-antigen.

 

 

Diagnos av moderns infektion

Var god se under laboratoriemetoder samt under handläggning. Analys av anti-HCV ingår inte i den allmänna mödravårdsscreeningen i Sverige.

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Var god se under laboratoriemetoder samt under handläggning. 

 

 

Profylax

Inget förebyggande vaccin finns idag tillgängligt. Det finns ingen tillgänglig behandling för att minska risken för smittoöverföring under graviditeten. 

 

 

Terapi

Allmänt: Alla patienter med konstaterad kronisk infektion ska bedömas av infektionsspecialist för möjlighet till behandling. V.g. se Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).

 

Inför graviditet: Modern antiviral behandling mot hepatit C är inget hinder inför en planerad graviditet, men man bör undvika ribavirin då detta är fosterskadande och kräver längre karenstid inför graviditet än övriga läkemedel. Socialstyrelsen har i riktlinjer (SOSFS 2009:32) beslutat att assisterad befruktning bara får erbjudas de par där risken för transmission av blodsmitta till barnet är ”osannolik”. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi tog 2019 fram nationella riktlinjer där man rekommenderar behandling av kvinnan med konstaterad utläkning innan man påbörjar assisterad befruktning (se referens). Kronisk hepatit C infektion hos mannen är inget hinder för assisterad befruktning.
 

 

Under graviditet: Antiviral behandling mot hepatit C är för närvarande inte godkänd under graviditet.
 

 

Barn: Behandling med direktverkande antivirala medel är godkänd för barn från 3 års ålder. V.g. se Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).



 

Svenska erfarenheter

Se punkt 2, 4 och 6.   

 

 

Handläggning

I Sverige har allmän mödravårdsscreening hittills inte ansetts vara indicerad ur barnets synpunkt eftersom någon etablerad behandling för att minska smittöverföring inte är tillgänglig. Däremot kan graviditetsscreening vara lämplig för att identifiera unga människor med hepatit C som kan komma ifråga för den numera mycket effektiva antivirala behandlingen.


För närvarande gäller en rekommendation för riktad screening av gravida kvinnor via mödrahälsovården, vilket innebär att kostnadsfri provtagning bör erbjudas personer i följande riskgrupper enligt Nationellt Programområde för infektionssjukdomar:


- Personer som någon gång injicerat droger eller dopingpreparat*


- Personer som söker vård med alkohol eller substansrelaterad problematik
  (inklusive intoxikationer)


- Personer som piercat/tatuerat sig under icke sterila förhållanden


- Migranter från länder där HCV-infektion är vanligt (se t.ex smittskydd Stockholms lista)*


- Personer som är eller varit intagna inom kriminalvården*


- Personer som säljer sex mot ersättning*


- Personer med förhöjda transaminaser (ASAT; ALAT) samt personer med gulsot,
  leverfibros/cirros, levercancer


- Personer som fått blodprodukter före 1992 i Sverige och övriga Västeuropa, Nordamerika,
  Japan, Nya Zeeland, Australien.
  För övriga länder alla som fått blodprodukter oavsett tidpunkt.


- Sexpartners till personer med HCV


- Mödrar till barn med HCV-infektion

 
- Personer med HBV-infektion eller hiv


- Personer som önskar testa sig utan angiven orsak 
 

 

*= Dessa personer bör samtidigt erbjudas provtagning för hiv och hepatit B  

 

Modern: När diagnosen hepatit C upptäcks och säkerställts ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande läkare enligt smittskyddslagen.
 

Remittera nyupptäckt patient till infektionsklinik för klinisk bedömning. Se även smittskyddsläkarnas informationsblad.
 

Gravid kvinna med hepatit C bör tas om hand i samråd mellan mödrahälsovård, infektionsklinik och förlossningsenhet.
 

Vid diskussion angående invasiv fosterdiagnostik får nytta vägas mot risk, möjliga alternativ med icke invasiv fosterdiagnostik lyftas fram och ett informativt samtal föras med den gravida kvinnan så att ett så välgrundat val som möjligt kan göras.
 

Angående eventuell övervakning under själva graviditeten; v.g. se ovan under ”Infektion hos den gravida kvinnan”.
 

Förlossningssätt: Det finns för närvarande inget som stöder rutinmässigt planerat kejsarsnitt vid hepatit C. Vid vattenavgång utan värkar i fullgången tid rekommenderas att förlossning startas. Försiktighet bör iakttas avseende invasiva åtgärder under förlossning. Applikation av skalpelektrod eller blodprovstagning på barnet bör ske på snäv obstetrisk indikation.  Övervägande om användning av sugklocka/tång under förlossningens slutskede får anpassas till situationen men skiljer sig i princip inte från övriga förlossningssituationer. Vid misstanke om hotande asfyxi skall adekvat asfyxiövervakning alltid prioriteras.
 

Vid co-infektion med hiv förlöses kvinnan enligt rekommendationer avseende hivstatus (se INFPREG-sektionen HIV).
 

Amning: Trots att HCV RNA kan påvisas i bröstmjölk tycks detta inte påverka överföringsrisken. Studier av stora kohorter barn till hepatit C infekterade mödrar visar ingen skillnad i överföringsfrekvens mellan ammade och flaskuppfödda barn. Sammantaget rekommenderas att barnet kan ammas om modern inte har samtidig hivinfektion.
 

Uppföljning av barnet

 

Alla barn till mödrar med kronisk hepatit C ska redan från BB remitteras till barnläkarmottagning för provtagning vid 18 månaders ålder.

 

1) Antikroppstestning (anti-HCV) vid 18 månaders ålder är tillförlitligt och enkelt genomförbart. Negativt prov i den åldern utesluter mor-barn smitta. Positivt prov talar för infektion, men behöver bekräftas med PCR för HCV RNA. Passivt överförda antikroppar (anti-HCV) från modern förekommer fram till 12-15 månaders ålder.
 

2) PCR för HCV RNA: Om behov finns för tidigare diagnostik kan PCR-analys i blod övervägas. Notera att enstaka negativt prov inte säkert utesluter infektion, utan behöver upprepas.

 

Aktuella länkar:

1.     Smittskyddsläkarföreningen smittskyddsblad (Smittskyddsläkarföreningen)

2.     Folkhälsomyndigheten (www.folkhalsomyndigheten.se)

3.     Referensgruppen för AntiViral terapi (RAV

 

Referenser

Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 1995; 21:650-5. 
 

European paediatric hepatitis C network. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus. Br J Obstetr Gynaecol  2001;108:371-7.
 

Polywka S, SchroterM, Feucht HH, Zollner B, Laufs R. Low risk of vertical transmission of hepatitis C virus by breastmilk Clin Infect dis 1999;29:1327-9.
 

Steininger C, Kundi M, Jatzko G, Kiss H, Lischka A, Holzmann H. Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood.  J Infect Dis. 2003;187:345-51
 

Mizerski J. Amniocentesis as a possible risk factor for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001;33:1341-2.
 

Jara P, Resti M, Hierro L et al. Chronic hepatitis C virus infection in childhood: Clinical patterns and evolution in 224 white children. Clin Infect Dis 2003;36:275-80. 

 

European Paediatric Hepatitis C Virus Network. When does mother-to-child transmission of hepatitis C virus occur? Arch Dis Child 2005;90:F156-F160.

Pembrey L et al The management of HCV infected pregnant women and their children Journal of Hepatology 43 (2005) 515–525
 

Bortolotti, F. et al. Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology 134, 1900–1907 (2008).
 

Pergam SA, Wang CC, Gardella CM, et al. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort. Am J Obstet Gynecol 2008;199:38.e1-38.e9.
 

Jabeen T, et al. Pregnancy and pregnancy outcome in hepatitis C type 1b. QJM. 2000 Sep;93(9):597-601.


Mast EE, Hwang LY, Seto DS, et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. J Infect Dis 2005;192: 1880–1889


Prasad MR, Honegger JR. Hepatitis C Virus in Pregnancy. Am J Perinatol 2013;30:149–160.


Global Hepatitis Report 2017, Geneva, World Health Organization 2017.pdf

 

Benova L, Mohamoud YA, Calvert C, Abu-Raddad LJ. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2014;59:765-773.

 

Huang QT, Huang Q, Zhong M, Wei SS, Luo W, Li F, et al. Chronic hepatitis C virus infection is associated with increased risk of preterm birth: a meta-analysis of observational studies. J Viral Hepat 2015;22:1033-1042.

 

Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Sanguankeo A, Upala S, Ungprasert P, Cheungpasitporn W. Hepatitis C infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017;41:39-45.

 

Reproduktionsmedicin. Arbets- och Referensgruppen för Ofrivillig barnlöshet.  Rapport nr 81, 2019. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. www.sfog.se.

 

Sökord:
Uppdaterad: 2021-10-19

Tillbaka

Hepatit D

Gunilla Ajne, Överläkare, docent, Kvinnohälsa, Graviditet och Förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Emmi Andersson, Specialistläkare, Klinisk Mikrobiologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge

Anders Eilard, Överläkare, Infektionskliniken, Östra sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Afrodite Psaros Einberg Specialistläkare, MD, Patientflöde barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Charlotta Millbourn, Överläkare, Med Dr, Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm


Redaktör Lars Navér

Agens

Hepatit D virus (HDV) är ett RNA baserat inkomplett virus som upptäcktes 1977 och som kräver närvaro av hepatit B virus för att kunna föröka sig.

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Smittvägarna för hepatit D infektion är desamma som för hepatit B (se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”). Inkubationstiden är 3-12 veckor. Hepatit D virus infektion förekommer över hela världen och är vanligt i medelhavsområdet. Man uppskattar att ungefär 5% av alla med hepatit B infektion också har en hepatit D infektion.
Hepatit D klassas enligt smittskyddslagen  i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är  anmälningspliktig och smittspårningspliktig.  Under åren 2013-2017  har 42-77 fall/år diagnosticerats i Sverige, nästan alla med annat smittland än Sverige.  
 

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

 

Klinisk bild

Akut hepatit D infektion inträffar antingen samtidigt som den akuta hepatit B infektionen (dubbelinfektion) eller vid ett senare tillfälle hos en kronisk hepatit B bärare (superinfektion).
Vid dubbelinfektion ser man oftast ett 2-puckligt kliniskt förlopp, med såväl högre bilirubinvärden som högre ALAT-värden än vid isolerad akut hepatit B infektion.
Risken för fulminant hepatit ökar också. Däremot påverkas inte utläkningsfrekvensen vid dubbelinfektion jämfört med isolerad akut hepatit B infektion.
Den kroniska hepatit B bäraren som får en superinfektion med hepatit D virus får ett skov av akut hepatit och blir därefter som regel fortsatt hepatit B och hepatit D bärare. Det förekommer att hepatit D infektionen läker ut samtidigt som man fortsätter att ha en kronisk hepatit B infektion.
Co-infektion med hepatit D virus innebär en påtagligt ökad risk för utveckling av skrumplever och/eller hepatocellulär cancer.

 

Infektion hos den gravida kvinnan

Hepatit D infektion tycks som regel inte leda till någon ökad morbiditet eller mortalitet under graviditet.
Då en pålagrad hepatit D infektion ökar risken för utveckling av skrumplever (levercirros) bör man vara observant avseende detta inför eller i början av graviditeten. Utvecklad levercirros innebär ökad risk för komplikationer under graviditet. Kvinnor med levercirros bör ha rådgivning inför eventuell graviditet.


Aktivering av kronisk hepatit B och D infektion under graviditet medför risk för utveckling av fulminant hepatit i något högre omfattning än vid hepatit B monoinfektion, men det är fortfarande ovanligt.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Det tycks inte föreligga ökad risk för fostret vid co-infektion med hepatit B och D jämfört med isolerad hepatit B infektion (se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”).

 

Överföringsrisk

Överföringsrisken och profylax vid hepatit D infektion styrs helt av hepatit B infektionen. Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”
 

Vid otillräcklig hepatit B profylax kan dubbelinfektion med hepatit B och D överföras till barnet.

 

 

 

Laboratoriemetoder

Påvisande i serum av:

Antikroppar
Anti-HDV, IgG-antikroppar mot hepatit D

Virusgenom
HDV RNA, analyseras med kvantitativ PCR-metod
 

Alla individer som diagnosticeras med hepatit B infektion skall även screenas för hepatit D infektion med anti-HDV. Vid positivt anti-HDV görs kvantifiering med PCR för HDV RNA för att avgöra om infektionen är aktiv. Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för övrig provtagning vid co-infektion.

 

Diagnos av moderns infektion

Kvinnor som diagnosticeras med hepatit B s även ta prov för hepatit D. Se under laboratoriemetoder samt INFPREG-sektionen ”Hepatit B”.

 

 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Mor-barn smitta med hepatit D virus hos barn som smittats med hepatit B virus i samband med förlossningen konfirmeras med anti-HDV och PCR för HDV RNA.

 

Profylax

Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för profylax mot hepatit B komponenten.


Vid co-infektion med hepatit D ska alla barn erhålla både vaccin och immunglobulin i samband med födseln oavsett moderns HBeAg-status

 

Terapi

Se de svenska behandlingsrekommendationer, Referensgruppen för antiviral terapi (RAV, https://www.sls.se/rav/). För närvarande finns endast pegylerat interferon registrerat för behandling mot hepatit D infektion, vilket är kontraindicerat vid graviditet.


Inom kort kommer ett nytt läkemedel att registreras för behandling mot kronisk hepatit D infektion, Hepcludex (bulevirtid). Detta är en receptorblockerare som hindrar hepatit B och hepatit D virus att ta sig in i levercellen, men det är osannolikt att det kommer att ha indikation för användning under graviditet vid lanseringen.

 

 

Svenska erfarenheter

Se punkt 2 och Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) https://www.sls.se/rav/

 

 

 

Handläggning

Alla individer som diagnosticeras med hepatit B infektion skall även screenas för hepatit D infektion med anti-HDV.                                       
Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för profylax mot hepatit B komponenten.


Vid co-infektion med hepatit D ska alla barn erhålla både vaccin och immunglobulin i samband med födseln oavsett moderns HBeAg-status

 

Samtliga barn till mödrar med kronisk hepatit B och D infektion ska remitteras från BB till barnläkarmottagning för uppföljning och serologisk provtagning.

 

 

Referenser

Zannetti AR, Ferroni P, Magliano EM, Privano P, Lavarini C, Masso AL, Gavinelli R, Fabris C, Rizzetto M. Perinatal transmission of the hepatitis B virus and of the HBV-associated delta agent from mothers to offspring in northern Italy. J Med Virol 1982; :139-148 Läs abstrakt (PubMed)

 

Rizzetto M. Hepatitis D: the comeback? Liver Int. 2009 Suppl 1:140-2. Läs abstrakt (PubMed)

 

Børresen M, et al. Hepatitis D outbreak among children in a hepatitis B hyper-endemic settlement in Greenland. J Med Virol 2010:17:162–70

 

Heidrich B et al.Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe. J Viral Hepatitis 2009;16:883–94

 

Rac MF,Sheffield JS  Prevention and Management of ViralHepatitis in Pregnancy Obstet Gynecol Clin North Am 2014 Dec;41(4):573-92. doi: 10.1016/j.ogc.2014.08.004

 

Rapti IN, Hadziyannis SJ Treatment of special populations chronic hepatit B infection. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 5(3), 323–339 (2011)

 

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Jounal of Hepatology 2017;67:370-398

 

Sökord:
Uppdaterad: 2021-10-19

Tillbaka

Hepatit E

Gunilla Ajne, Överläkare, docent, Kvinnohälsa, Graviditet och Förlossning, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Emmi Andersson, Specialistläkare, Klinisk Mikrobiologi, Karolinska Universitetslaboratoriet, Huddinge

Anders Eilard, Överläkare, Infektionskliniken, Östra sjukhuset, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg.

Afrodite Psaros Einberg Specialistläkare, MD, Patientflöde barngastroenterologi, hepatologi och nutrition, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Univ.sjukhuset, Huddinge

Charlotta Millbourn, Överläkare, Med Dr, Infektionskliniken, Danderyds sjukhus, Stockholm

Heléne Norder, Docent, Mikrobiolog, Klin Mikrobiologi, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg


Redaktör Lars Navér

Agens

Hepatit E virus (HEV) upptäcktes 1983 från ett stort utbrott i Afghanistan och är nu klassificerat till familjen Hepeviridae . Det saknar hölje och har en 27-34 nm viruskapsid som omfattar ett RNA genom. Virus i denna familj infekterar såväl däggdjur, som fåglar och fiskar. Bland de som infekterar däggdjur har hittills 8 genotyper identifierats, 4 av dessa infekterar människor (HEV1-HEV4). HEV1 och HEV2 infekterar endast människa medan HEV3 och HEV4 överförs till människa oftast zoonotiskt. De har gris som främsta värd, men är även vanliga hos hjortdjur och kaniner.  

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Smittoöverföring sker huvudsakligen fekalt-oralt, men transfusionssmitta kan även förekomma. Frågan om HEV RNA testning av blod- och plasmaprodukter är för närvarande under diskussion.

 

Person-person smitta är lägre än vid hepatit A. Inkubationstiden är 2-9 veckor. Akuta infektioner – ofta vattenburna utbrott - är vanliga i Sydostasien, Mellanöstern, No/Vä Afrika och Mexiko och förekomsten är ofta relaterad till hygienisk standard. Dessa utbrott orsakas av HEV1 eller HEV2. På senare år har infektioner med framförallt HEV3 uppmärksammats i flera europeiska länder, där smittkällorna tycks utgöras av inte fullständigt upphettad leverkorv, fläsk eller vildsvinskött respektive vissa former av skaldjur, som musslor eller ostron som filtrerat orent vatten.  

I Sverige har det visats att 17% av blodgivare har antikroppar mot HEV och att olika HEV3 virusstammar sprids i Sverige, främst från fläsk och vildsvin. 

 

Hepatit E är i Sverige en anmälningspliktig sjukdom enligt Smittskyddslag. I Sverige är det troligtvis en stor underdiagnostik, med endast ett fåtal rapporterade fall per år. De senaste åren har dock antal rapporterade fall stigit något. Mellan åren 2017-2020 har 23 till 46 fall anmälts årligen.

 

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

 

Klinisk bild

Den kliniska bilden liknar hepatit A, men risken för fulminant hepatit är högre, framförallt hos gravida smittade med HEV1 eller HEV2. Mekanismen bakom detta är oklar.
 

Infektionen är oftast mild, men kan ge ett brett spektrum av symptom från de vanligaste vid klinisk hepatit till svåra buksmärtor, pankreatit eller neurologiska symptom. Patienter med HEV infektion har ofta kraftig kolestas som kan feldiagnosticeras som gallsten. Infektionen läker oftast ut inom 4-8 veckor, men HEV3 infektion kan bli kronisk, främst hos immunsupprimerade, med snabbt försämrad leverstatus med risk för levercirros.

 


 

Infektion hos den gravida kvinnan

Gravida under andra eller främst tredje trimestern som insjuknar i akut HEV1 eller HEV2 infektion har högre risk för att utveckla fulminant hepatit och leversvikt (20-30 %) än icke-gravida. Det förefaller även finnas en tendens att gravida med fulminant hepatit har svårare leverpåverkan än icke-gravida med fulminant E hepatit. Vid infektion under tidig graviditet ökar risken för spontanabort. Vissa data talar för att gravida har en högre virusbörda än icke-gravida. Placentan kan möjligen fungera som en virusreservoir. HEV1 och HEV2 infektion under graviditet har sämre fetalt, obstetriskt och maternellt utfall jämfört med övriga akuta virala hepatiter. HEV3 infektion under graviditet utvecklas oftast till en akut hepatit som sällan blir fulminant. Det är i dag okänt om även HEV3 infektion under tidig graviditet ökar risken för spontanabort.

 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Risken för intrauterin överföring från hepatit E infekterad gravid kvinna till fostret/barnet kan vara hög, åtminstone om modern har akut HEV1 eller HEV2 infektion under tredje trimestern. I en indisk studie smittades 15 av 19 sådana barn, varav 6 avled i bilden av akut neonatal leversvikt. De barn som överlevde hade inget påvisbart virus efter en månad och ingen av dem utvecklade kronisk hepatit eller cirros. HEV1 infektion under graviditet har visats associerad med låg födelsevikt, för tidig födsel och intrauterin fosterdöd.  Det är i dag okänt om även HEV3 infektion under graviditet kan orsaka fosterpåverkan.

 

Överföringsrisk

Studier från högendemiska områden för HEV, där HEV1 eller HEV2 sprids, talar för 50-100 % överföringsrisk till fostret och nyfödda om kvinnan insjuknar under tredje trimestern.

 

Laboratoriemetoder

Analys av antikroppar mot HEV (anti-HEV IgG och anti-HEV IgM) utförs för att diagnosticera genomgången eller akut infektion.  Vid misstanke om akut infektion bör även förekomst av HEV-RNA undersökas med PCR teknik. Detta kan göras i det serum som används för serologisk antikroppstestning.


Då HEV utsöndras längre tid i faeces kan även detta undersökas för HEV RNA om misstanke för akut infektion föreligger. Indikation för testning är akut hepatit med negativa hepatitmarkörer för hepatit A, B och C, eller förhöjda levertransaminaser utan känd etiologi. Samtliga virus från prov med HEV RNA bör typas för att bestämma genotyp och undersöka för smittväg. För en smittad gravid kvinna är det av vikt att veta om hon är smittad med HEV1 eller HEV2, då ökad försiktighet och tätare övervakning bör ske.

 

Diagnos av moderns infektion

Se under laboratoriemetoder.

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Se under laboratoriemetoder. Prov bör tas direkt på barnet, endast navelsträngsprov utgör inte fullständig diagnostisk för barnet.

 

Profylax

Ett kinesiskt vaccin har prövats i en mycket stor randomiserad studie med över 100,000 friska vuxna icke-gravida personer. Antikroppssvaret liksom skyddet mot infektion var bra. Detta vaccin är dock enbart registrerat i Kina och inte testat på gravida eller patienter med nedsatt immunförsvar.

 

Terapi

Antiviral behandling i samband med akut infektion, vare sig hos gravida eller andra patienter, är inte studerat. Eftersom immunsupprimerade organtransplanterade patienter kan utveckla kronisk hepatit E, med påföljande risk för försämrad leverfunktion har behandling prövats i sådana situationer. Om dessa patienter inte svarar på minskad immunosuppression, alternativt om sådan inte är tillämplig, verkar behandling med ribavirin vara effektiv. Denna behandling är dock kontraindicerat för gravida då ribavirin är ett känt teratogen.

 

Svenska erfarenheter

Svenska kliniska erfarenheter är förhållandevis få eftersom diagnostik för HEV infektion sällan utförs på patienter med förhöjda levervärden eller kolestas utan känd etiologi. Det är av vikt att komma ihåg att HEV infektionen är endemisk i Sverige och sprids antingen direkt eller via matprodukter från grisar och vildsvin och även från kontaminerade bär.


Det är i dag oftare en inhemsk smitta än en importerad med smittade utlandsresenär eller nyanländ flykting/asylsökande. Med tanke på den snabba förändring i befolkningssammansättning som även sker i vårt land kan nya genotyper introduceras.
Därför bör virus från samtliga som diagnosticeras med HEV genotypas. I dag typas alla prov med påvisbart HEV RNA i tillräckligt hög mängd. Det har då visats att HEV3 är den dominerande svenska genotypen med subtyperna HEV3f och HEV3c/i. Den förra subtypen sprids från svenska grisar och vildsvin, den senare (HEV3c/i) sprids främst från importerade livsmedel från andra europeiska länder.  Bägge sutyperna har även återfunnits i svenskt dricksvatten, vilket kan tyda på att även HEV3 kan spridas via vatten som HEV1 och HEV2.

 

Handläggning

Säkerställd Hepatit E ska anmälas, smittspårning och hygieninformation ske av behandlande/diagnostiserande läkare enligt Smittskyddslag.
 

Kliniskt omhändertagande bör ske via infektionsklinik. Vid fulminant hepatit E med risk för leversvikt hos en gravid kvinna måste ett interdisciplinärt samarbete ske för bästa omhändertagande av kvinnan och det väntade barnet.
 

Hygienanvisningar för fekal/oral smitta måste beaktas om patienten är i smittsam fas. Se Smittskyddsläkarnas informationsblad

 


 

Referenser

1.     Folkhälsomyndigheten årsstatistik hepatit (www.folkhalsomyndigheten.se)
 

2.     Khuroo MS, Kamili S, Khuroo MS. Clinical course and duration of viremia in vertically transmitted hepatitis E virus (HEV) infection in babies born to HEV-infected mothers. J Viral Hepat 2009;16:519-23.
 

3.     Kamar N, Dalton HR, Abravanel F et al. Hepatitis E virus infection Clin Microbiol Rev 2014;27:116-38.
 

4.     Jaiswal SP, Jain AK, Naik G, Soni N, Chitnis DS Viral hepatitis during pregnancy Int J Gyneacol Obstet 2001;72:103-8.
 

5.     Caron M, Bouscaillou J, Kazanji M. Acute risk for hepatitis E virus infection among HIV-1-positive pregnant women in central Africa. Virology Journal 2012, 9:254.
 

6.     Borkakoti J, Hazam RK, Mohammad A, Kumar A, Kar P. Does high viral load of hepatitis E virus influence the severity and prognosis of acute liver failure during pregancy? J Med Virol.2013 85:620-626,
 

7.     Wedemeyer H, Pischke S, Manns MP. Pathogenesis and treatment of hepatitis e virus infection. Gastroenterology 2012;142:1388-1397
 

8.     Verghese VP, Robinson JL. A systematic review of hepatitis E virus infection in children. Clin Infect Dis 2014;59:689-97.
 

9.     Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2014;384:1766-73.Zhang J, Zhang XF, Huang SJ, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2015;372:914-22.
 

10.  Bigna JJ, Modiyinji AF, Nansseu JR, et al. Burden of hepatitis E virus infection in pregnancy and maternofoetal outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2020;20(1):426. Published 2020 Jul 28. doi:10.1186/s12884-020-03116-2
 

11.  Khuroo MS, Khuroo MS, Khuroo NS. Transmission of Hepatitis E Virus in Developing Countries. Viruses. 2016;8(9):253. Published 2016 Sep 20. doi:10.3390/v8090253
 

12.  Smith DB, Izopet J, Nicot F, Simmonds P, Jameel S, Meng XJ, Norder H, Okamoto H, van der Poel WHM, Reuter G, Purdy MA. Update: proposed reference sequences for subtypes of hepatitis E virus (species <i>Orthohepevirus A</i>). J Gen Virol. 2020 Jul;101(7):692-698. doi: 10.1099/jgv.0.001435. PMID: 32469300; PMCID: PMC7660235.
 

13.  Wang H, Kjellberg I, Sikora P, Rydberg H, Lindh M, Bergstedt O, Norder H. Hepatitis E virus genotype 3 strains and a plethora of other viruses detected in raw and still in tap water. Water Res. 2020 Jan 1;168:115141. doi: 10.1016/j.watres.2019.115141. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31590036.
 

14.  Karlsson M, Norder H, Bergström M, Park PO, Karlsson M, Wejstål R, Alsiö Å, Rosemar A, Lagging M, Mellgren Å. Hepatitis E virus genotype 3 is associated with gallstone-related disease. Scand J Gastroenterol. 2019 Oct;54(10):1269-1273. doi: 10.1080/00365521.2019.1666163. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31553628.
 

15.  Wang H, Karlsson M, Lindberg M, Nyström K, Norder H. Hepatitis E virus strains infecting Swedish domestic pigs are unique for each pig farm and remain in the farm for at least 2 years. Transbound Emerg Dis. 2019 May;66(3):1314-1323. doi: 10.1111/tbed.13153. Epub 2019 Mar 19. PMID: 30784199; PMCID: PMC6850098.
 

16.  Roth A, Lin J, Magnius L, Karlsson M, Belák S, Widén F, Norder H. Markers for Ongoing or Previous Hepatitis E Virus Infection Are as Common in Wild Ungulates as in Humans in Sweden. Viruses. 2016 Sep 19;8(9):259. doi: 10.3390/v8090259. PMID: 27657108; PMCID: PMC5035973.
 

17.  Norder H, Karlsson M, Mellgren Å, Konar J, Sandberg E, Lasson A, Castedal M, Magnius L, Lagging M. Diagnostic Performance of Five Assays for Anti-Hepatitis E Virus IgG and IgM in a Large Cohort Study. J Clin Microbiol. 2016 Mar;54(3):549-55. doi: 10.1128/JCM.02343-15. Epub 2015 Dec 9. PMID: 26659210; PMCID: PMC4767966.
 

18.  Widén F, Sundqvist L, Matyi-Toth A, Metreveli G, Belák S, Hallgren G, Norder H. Molecular epidemiology of hepatitis E virus in humans, pigs and wild boars in Sweden. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):361-71. doi: 10.1017/S0950268810001342. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20546635.

 

Sökord:
Uppdaterad: 2021-10-19

Tillbaka

Herpes simplex

Med.dr Mona Lisa Engman, Överläkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Jonas Ekwall Barnläkare Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Docent Karin Petersson, Överläkare Sektionschef Obstetrik Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Docent Ilona Lewensohn-Fuchs, Överläkare Klinisk Mikrobiologi/virologi/, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Med.dr Elisabeth Aurelius, Överläkare Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

Professor Tomas Bergström, Klinisk mikrobiologiska laboratoriet Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Docent Marianne Forsgren, Klinisk Mikrobiologi/virologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge


Redaktör Lars Navér

Agens

Herpes simplex virus (HSV) tillhör gruppen humana herpesvirus, som ger upphov till latenta infektioner. 

Herpes simplex virus finns av två typer - typ 1 och 2 (HSV-1, HSV-2). 
De bägge typernas virioner har till stor del identisk sammansättning men vissa skillnader i DNA-sekvens och proteinsammansättning ger en rad biologiska olikheter som på laboratoriet utnyttjas för att typa herpesvirusstammar från patienter. 

Inom typerna finns ytterligare variationer mellan olika herpesvirusstammar som kan användas vid utredning av smittvägar: endast patientstammar som överförts direkt från en individ till nästa (t.ex. mor-barn, sexualpartner) är identiska. 

Virusförökning startas i epidermis och dermisceller. 

 

Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

Smittspridning sker huvudsakligen genom att infektiöst sekret från blåsor eller sår överförs till slemhinnor eller skadad hud.

Inkubationstiden vid genital eller oral herpes smitta anges från 1-7 dagar. 

Smittsamheten är störst vid en förstagångsinfektion och kan kvarstå många veckor efter klinisk utläkning.
Vid recidivinfektion hos en immunkompetent individ kvarstår smittsamhet vanligen endast några dagar och som regel inte när blåsorna-ulcerationer torkat in. Tyst utsöndring förekommer dock av och till.

Virus smittsamhet förstörs lätt t ex av tvål och vatten och olika desinfektionsmedel. Virus tål inte heller intorkning eller värme (>50◦C). 

Vid senaste svenska studierna av seroprevalensen gjord på 1980-talet, var förekomsten av HSV 1-antikroppar hos gravida ca 70% och HSV2-antikroppar ca 15-30%. 

Trots vanlig förekomst av genital och oral herpes hos gravida kvinnor är neonatal herpes simplex infektion lyckligtvis sällsynt.
Från olika länder rapporteras ett HSV-infekterat barn på 2.500 - 35.000 födda. Skillnaderna i frekvens är dock svårvärderade. 
 

Klinisk bild

Bägge virustyperna kan infektera hud och slemhinnor i alla lokalisationer och ge upphov till kliniskt identiska sjukdomssymtom. 

Herpesinfektionen åtföljs långtifrån alltid av sjukdom eller blåsor. En primärinfektion - oral eller genital - är oftast asymptomatiskt eller endast förenad med lindriga symtom som förbises eller inte känns igen. 

Antingen kliniska symtom uppkommer eller inte, förökar sig virus tillräckligt för att infektera sensoriska och autonoma nerver. Spridning sker till regionens ganglier (trigeminus eller sakral-ganglier) och ger där upphov till en latent infektion som kan aktiveras.. 

Anamnesen är alltså inte alltid pålitlig:

  • en "typisk" positiv anamnes på genital eller oral herpes är oftast – men inte alltid - rätt
  • endast en liten andel av kvinnor med genital herpes har kännedom om sin infektion
  • frånvaro av tidigare förändringar behöver inte betyda att den första igenkända herpesbilden är en primärinfektion: en asymtomatisk primärinfektion kan följas av senare symtomatisk herpes (se nedan) 

Kliniska bilder vid

Förstagångsinfektion hos vuxna (primär infektion)
Patienten har inte tidigare haft infektion med någon typ av herpes simplexvirus.
        Oral

  • gingivostomatit och faryngit är de vanligaste kliniska manifestationerna
  • typiska fall: blåsor i munnen, feber, allmänsymtom, svårigheter att äta, irritabilitet och cervikala lymfadeniter

        Genital

  • blåsor/sår på yttre genitalia är oftast bilaterala
  • smärta, klåda, dysuri, flytning från urethra och cervix och ömmande inguinala körtlar kan ses
  • blåspares kan förekomma
  • ibland feber, huvudvärk, allmänsymtom och muskelvärk
  • meningit kan förekomma
  • svåra infektionsbilder är mer ovanliga - men bör ihågkommas: cervicit (ibland nekrotiserande), allmänsymtom,
  • buksmärtor,
  • leverpåverkan
  • hos mer än 80% av kvinnor är cervix och urethra samtidigt infekterade
  • endast en liten andel av kvinnor med genital herpes har kännedom om sin infektion


Recidivinfektioner

Immunsvaret vid den primära infektionen spelar stor roll för värdens fortsatta försvar - hindrar inte recidiv men modifierar virusutsöndringen.

  • karakteristiska blåsor, som uppträder inom samma område - eller
  •  små okarakteristiska sår-skråmor - eller
  •  endast tyst utsöndring
  • infektioner på händerna (t ex paronychi) via direktöverföring från genitala lesioner.


Immunsvaret mot en av herpesvirustyperna skyddar inte helt mot infektion med den andra typen men minskar kliniska symtom dock i mindre grad än vid recidiv med samma typ. 

Antikroppsaktivitet överförd från mor till barn kan också bidra till att blåsbildningen på det herpesinfekterade barnet uteblir och sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk.​​​​
 

Infektion hos den gravida kvinnan

Infektionssymtomen skiljer sig troligen inte från symtomen hos den icke-gravida.

Prospektiva undersökningar visar att endast cirka 1/3 av primära genitala infektioner under graviditet har igenkännbara symtom. 

Herpesrecidiv kan möjligen vara vanligare hos gravida men ändå kan man räkna med att högst 1 av 5 kvinnor med genital recidiv herpes har symtom som de känner igen.
Uppemot hälften kan ha okarakteristiska symtom som varken patient eller doktor kan särskilja som herpes:

  • skråmor i vulva eller perianalt
  • cervicit dysuri fluor
  • klåda / irritation i vulva eller perianalt

Övriga kvinnor tycks inte ha några symtom alls.
 

Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

Klinisk bild hos det nyfödda barnet

HSV-infektionerna indelas utifrån spridningsgrad

  • lokaliserad till hud, ögon, mun (lokal). 
  • generaliserad med allvarliga, sepsisliknande symtom (disseminerad). 
  • lokaliserad till hjärnan med eller utan hudengagemang (encefalit). 


Vanligen insjuknar barnet under andra eller tredje levnadsveckan men kan insjukna upp till 6 veckor efter förlossningen. Observera att blåsbildning hos det herpesinfekterade barnet inte sällan uteblir - sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk vid en recidivinfektion hos modern då antikroppsaktivitet överförts till barnet.

Vid lokaliserad infektion uppträder vanligen blåsor på huden under andra levnadsveckan (i medeltal 7-10 dygn efter förlossningen). 
Blåsor uppträder särskilt ofta vid skalpelektrod eller märke efter sugklocka. 
Infektion av ögat kan vara asymtomatisk eller ge upphov till konjunktivit vilken kan progrediera till chorioretinit eller keratit. 
Vid infektion av farynx ses sällan kliniska symtom. 

Disseminerad infektion uppträder efter en akut viremi och ger upphov till multiorgan engagemang med symtom från lever, lungor, koagulationssystem och cirkulation. Dessutom har 60-70% av barnen med disseminerad infektion har meningoencefalit. 
De flesta insjuknar i mitten av andra levnadsveckan (i medeltal 9-12 dagar efter partus) men en särskilt allvarlig form med lungengagemang kan debutera bara något dygn efter födelsen. 

Vid CNS sjukdom med eller utan hudengagemang uppträder symtom senare vanligen under tredje levnadsveckan (i medeltal 16 till 19 dagar efter partus) pga att spridningen till hjärnan sker via retrograd neuronal transport. 
Det är angeläget att om möjligt diagnostisera herpesinfektionen innan den har hunnit sprida sig till CNS.
Neonatal herpes måste därför ingå i differentialdiagnostiken vid klinisk bild innefattande bl.a matningssvårigheter, slöhet, kramper och/eller blåsor under de första sex veckorna efter födelsen.

Endast 60% av barnen har identifierbara blåsor vid insjuknandet. 

Prognos
Mortalitet och skadefrekvens har varit hög vid obehandlad sjukdom. Antiviral terapi har förbättrat prognosen men viss mortalitet föreligger fortfarande speciellt vid disseminerad sjukdom och CNS sjukdom med hjärnstamspåverkan. 
När kramper väl har debuterat har virus ofta etablerat sig i hjärnparenchymet och prognosen är sämre än om barnet enbart har en meningit.
Vid etablerad CNS sjukdom är neurologiska funktionshinder fortfarande vanliga. Mental retardation, epilepsi, språkstörning och/eller CP-skador kvarstår hos mer än hälften av barnen. Ögonförändringar med synnedsättning, oftast kortikala, är vanliga hos barn med neurologiska funktionsstörningar. Även hörselskada förekommer.

Encefalitrecidiv kan förekomma inom första månaderna, framför allt hos för tidigt födda barn. 

Vid uppföljning visar det sig att även cirka 15 % av barnen med neonatalt lindrig infektion, skenbart endast lokaliserad till huden, får följdsymtom från CNS.  Antikroppsaktivitet överförd från mor till barn kan också bidra till att blåsbildningen på det herpesinfekterade barnet uteblir och sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk.

Av dessa skäl är det viktigt att utreda barn med misstänkt HSV-infektion som inträffar inom de första 6 veckorna efter födelsen (för förtidigt födda barn måste prematuritetstiden läggas till) med bred virologisk utredning inklusive HSV PCR i likvor och därefter insätta adekvat behandling (se handläggningsavsnittet).

Hos den nyfödda kan bägge typerna ge upphov till allvarlig CNS sjukdom med svåra sequele.
​​

Överföringsrisk

Den dominerande smittkällan är modern. Hon kan ha kliniska herpessymtom, men det är vanligt att hon inte har igenkännbara tecken på sin pågående herpesinfektion (se ovan). Överföringsrisken varierar beroende på den maternella herpesinfektionens karaktär och lokalisation.

Intrauterint förvärvad herpesinfektion med fosterskada är mycket sällsynt – ett litet antal fall är beskrivna i litteraturen men det finns inte prospektiva studier stora nog för att ange någon frekvenssiffra eller eventuella riskfaktorer hos modern. Senare i graviditeten kan sannolikt transplacentär överföring förekomma i viss utsträckning, ibland åtföljt av prematur födsel. I uppföljningsmaterial från USA beräknas cirka 5 % av barnen med neonatal herpes ha smittats intrauterint. Den främsta faran för barnet är smittöverföring kring partus. 

Primärinfektion hos modern i anslutning till partus förekommer sällan men smittrisken är mycket hög eftersom stor mängd virus kan finnas i hela förlossningskanalen.
Även om modern insjuknar med primär oral eller genital herpes infektion efter partus är det stor risk att barnet smittas

Vid genital recidivinfektion hos modern är smittdosen lägre och lokaliserad till perifera lesioner men även cervixutsöndring av virus förekommer av och till. Överförd maternal antikropp kan ge barnet ett visst skydd vid en måttlig exposition. Men om expositionen blir höggradig och långvarig kan smittsamt sekret komma in i barnets ögon och i nasofarynx. Hud som skadats t ex av skalpelektrod eller sugklocka kan också bli inkörsport. Herpesvirus kan då spridas neurogent direkt till hjärnan, vilket inte förhindras av barnets antikroppsskydd. 

Smittrisken vid pågående genital recidivinfektion beräknas vara i storleksordningen <1-3 %. 
Risken kan tänkas vara något högre om det är ett recidiv efter en primärinfektion hos modern under sista halvåret före partus; recidivbenägenheten hos modern är då mycket stor och moderns antikroppssvar ofullständigt.

Oral infektion: Primär oral herpes hos modern i slutet av graviditeten och under de första 6 veckorna efter partus innebär hög smittrisk med risk för allvarlig infektion hos barnet. 

Oral recidivinfektion hos modern under och efter partus innebär sannolikt ringa smittrisk.

Överföring av HSV-infektion från personer i omgivningen till ett spädbarn kan förekomma. Både nosokomiala infektioner mellan barn och från annan smittkälla finns beskrivna. Ett barn vars mor tidigare haft HSV har ett visst antikroppsskydd överfört från modern, har hon däremot inte haft herpes är barnet helt mottagligt. Nära kontakt med sekret via händer eller munblåsor från individer med bristande hygien i moderns och barnets omgivning innebär smittrisk särskilt för ett sådant oskyddat barn.
 

Laboratoriemetoder

Viruspåvisning

HSV-DNA analys med PCR

Förvara provet i kylskåp i avvaktan på transport. 
Detektion av herpes-DNA med PCR är en mycket känslig teknik, som används som rutin för påvisning och typning. 
Vid provtagning och tolkning av positiva PCR-resultat är det viktigt att ta hänsyn till den höga känsligheten. 



Serologiska metoder


Det finns bestämningsmetoder både för typgemensam och för typspecifik antikroppsaktivitet.

Se vidare anlitat laboratoriums provtagningsanvisningar.
Kontakta alltid aktuellt laboratorium vid behov av akut analys.

Rådgör gärna med laboratoriet om indikationer, provtagning, tidsåtgång och tolkning.
Det är viktigt att klara instruktioner finns såväl på förlossningsavdelning som laboratorium.

 

Diagnos av moderns infektion

Laboratoriediagnostik är ofta nödvändig för korrekt diagnos och ökar möjligheten att känna igen herpesinfektionens brokiga symtombild. Det finns principiellt två olika möjligheter att säkerställa en herpesvirusinfektion

  1. att påvisa herpes simplexvirus DNA i sekret/cellskrap från blåsor, slemhinnesår eller i andra kroppsvätskor (likvor, amnionvätska). 
  2. att påvisa antikroppssvar mot herpesvirus hos patienten genom serologisk undersökning.


Vid en primär infektion bildar patienten herpes - specifik antikroppsaktivitet cirka en till två veckor efter insjuknandet. 
IgG-aktivitet kvarstår livslångt och kan användas för att bestämma om en patient tidigare genomgått herpes simplex infektion eller inte.

Vid recidivinfektion är IgG-aktiviteten oförändrat hög. 
Notera att antikroppsanalys inte kan ersätta påvisning av virus för diagnostik av en aktuell infektion av recidivkaraktär. 

Serologisk undersökning är däremot tillräcklig då endast information om tidigare genomgången herpes önskas.

Antikroppsanalys – ​​​typspecifik och typgemensam - utgör således ett viktigt komplement då man skall avgöra om en patient utan säker herpesanamnes har en primär eller sekundär herpesinfektion.

Infektionen hos en kvinna som noterar HSV blåsor för första gången:

  • om IgG-antikroppsaktivitet påvisas mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en recidivinfektion
  • om inte någon antikroppsaktivitet påvisats mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en första gångs infektion med denna typ 
  • om inte någon antikroppsaktivitet mot någon av typerna påvisas har patienten inte haft någon herpes typ tidigare (primär infektion)


Vid herpesdiagnostik hos gravid kvinna eller hos nyfött barn: klargör alltid frågeställningen på remissen till laboratoriet.

Serum taget tidigt i graviditeten för infektionsscreening och under eventuell tidigare graviditet kan vara av avgörande värde för bedömningen av en aktuell frågeställning. Sådana sera ska finnas frysbevarade på det laboratorium som anlitats av den mödravårdscentral som kontrollerar kvinnans graviditet. För att laboratoriet ska kunna lokalisera dessa sera var god ange på remissen när och var sådant prov har tagits. 

Utvecklingen av laboratoriemetoder sker i snabb takt, det är möjligt att vid akuta frågeställningar få svar med hög träffsäkerhet inom ett dygn - ofta inom några timmar. 

Direktkontakt med laboratoriet är en förutsättning för adekvat och snabb handläggning vid akuta frågeställningar.
 

Diagnos av fostrets/barnets infektion

Vid intrauterin herpesinfektion kan herpes virus påvisas genom DNA analys (PCR) på amnionvätska eller obduktionsmaterial. En bakomliggande herpesinfektion hos modern kan ofta spåras vid serologisk undersökning.

Herpes hos det födda barnet.

1.Vid klinisk misstanke bör en bred virologisk utredning utföras. 
I alla fall av oklara blåsor under neonatalperioden måste herpes simplex alltid hållas åtanke och prov tas på vida indikationer. Var speciellt vaksam och observant på blåsor kring platsen för eventuell skalpelektrod eller sugklocka.
Förutom virologisk diagnostik bör leverenzymer, blodbild och kreatinin i blod samt celler och protein i likvor undersökas.

I första hand tas virusprov för PCR-diagnostik från följande lokalisationer:
 

  • hudblåsor/hudlesioner efter skalpelektrod eller sugklocka
  • nasopharynx
  • konjunktiva
  • svalg
  • blod och likvor

Begär typning av ev herpesstam eftersom det kan ha betydelse för prognosen (HSV 1 sannolikt bättre prognos än HSV2).
 

Serologi (HSV IgG och IgM) på mor och barn 

Vid encefalit ses i likvor vanligen pleocytos med mononukleär övervikt, förhöjt proteininnehåll och röda blodkroppar, som kan vara tecken på hemorragisk nekros snarare än stickblödning.
EEG och neuroradiologisk utredning bör övervägas. Förändringar ses tidigast på EEG och MR 2-3 dagar efter första symtomen. 

Vid CNS engagemang beräknas den diagnostiska träffsäkerheten vara cirka 90% om man letar efter herpes DNA med PCR i såväl blod som likvor. Negativt fynd utesluter således inte diagnosen helt. Om klinisk misstanke kvarstår bör förnyad virologisk utredning, upprepade EEG och neuroradiologisk undersökning utföras.

Leverpåverkan är ett tecken på disseminerad infektion. Virus återfinns då ofta från blod, likvor (vid CNS engagemang), blåsor, NPH, svalg och/eller konjunktiva med PCR teknik. 

Ju fler lokaler som provtas desto större chans att diagnostisera infektionen. 
Om herpes simplex påvisas i någon lokalisation är det av största vikt att i samtliga fall göra lumbalpunktion och undersöka likvor avseende förekomst av herpes DNA samt cell/protein-innehåll. 
I enstaka fall kan barnet ha en till synes lokaliserad ytlig infektion men herpesinfektion kan ha nått CNS utan att det ger sig tillkänna kliniskt. Vid påvisande av HSV DNA i likvor behandlas barnet enligt riktlinjer för neonatal herpesvirusencefalit.

2. Serologisk undersökning av modern.  
Vid disseminerad infektion hos barnet finner man inte sällan en bakomliggande primär herpesinfektion hos modern vid serologisk undersökning om moderns aktuella serumprov jämförs med graviditetsserum. 

Vid lokaliserad infektion och vid encefalithos barnet är moderns infektion ofta ett recidiv.
Undersökningen av hennes aktuella och ev. tidigare sera visar vanligen stationär antikroppsaktivitet mot påvisad virustyp.  

3. Även barn med klar misstanke på eller säker exposition för herpes simplex under förlossningen skall följas kliniskt och virologiskt. Detaljerat provtagnings- och uppföljningsschema för barn finns nedan under avsnittet handläggning.

4. Om man hos ett äldre barn misstänker att en odiagnostiserad neonatal herpes är orsak till oklar hjärnskada kan man få en viss vägledning av serologisk herpesundersökning av barnet efter ett års ålder: 

Har barnet antikroppsaktivitet mot herpes typ 2 är en neonatal herpes sannolik orsak. 
Har barnet däremot antikroppsaktivitet mot herpes typ 1 är tolkningen svårare, eftersom barn redan tidigt i livet inte så sällan får en vanligen oskyldig herpes typ 1 från omgivningen. 
Saknar barnet antikroppar mot bägge typerna är diagnosen neonatal herpes utesluten.

Diagnosen neonatal herpes kan vidare fastställas i några men inte alla fall genom herpes DNA analys av barnets PKU lapp, taget för metabolisk screening vid cirka 2 dygns ålder.
 

Profylax

Immunprofylax

Vaccin mot HSV-1/HSV-2 finns ännu inte trots att utvecklingsarbete pågått länge. Herpes specifikt immunglobulin eller monoklonal antikropp finns inte tillgängligt

Åtgärder för att förebygga smitta vid förlossningen

Anamnes på genital herpes hos den blivande modern eller partnern noteras i MVC-journalen så att detta är klarlagt i god tid före förlossningen.

Identifiering av kvinna med ökad risk för primär infektion

Gravid kvinna utan egen herpesanamnes, som har en partner med känd genital herpes, bör erbjudas serologisk undersökning (inklusive HSV-1 och HSV-2 specifik aktivitet). Vanligen (i fyra fall av fem) har även kvinnan fått del av partnerns HSV-2 infektion utan att veta om det. Om hon är seronegativ bör information ges hur man förebygger smittöverföring. Under sista månaden är kondom definitivt att rekommendera även om partnern för tillfället är symtomfri. 

Identifiering av tyst utsöndring vid partus

Rutinmässig PCR-undersökning avseende HSV 1 och HSV 2 före förlossningen i syfte att spåra subklinisk utsöndring vid recidivherpes är utsiktslöst som preventiv åtgärd.
 
Virusdiagnostik är däremot av största vikt för att 

  • säkerställa herpesdiagnos
  • avgöra om första tillfället av genital herpes hos modern verkligen är en primär herpesinfektion eller inte
  • spåra utsöndring efter primär herpes simplex och vid själva förlossningen för att upptäcka eventuell exposition av barn och kunna övervaka barnet.
     

Terapi

Flera antivirala medel har god effekt på herpes simplex infektion. Medlen har snabb effekt på virusförökningen; är virusinfektionen redan etablerad kan däremot den latenta infektionen inte förhindras eller påverkas. Antiviral terapi förkortar sjukdomsförlopp och virusutsöndring vid primär herpesinfektion och terapi kan sättas in så länge symtom kvarstår.

Den gravida kvinnan:

Primär infektion under graviditet bör behandlas. Dosering är densamma som för den icke gravida kvinnan. 

Vid svår sjukdom rekommenderas intravenös tillförsel, som ger hög och jämn plasmakoncentration. Rekommenderad dos aciklovir är (7,5-)10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme som 1 timmes infusion

Vid mindre allvarlig sjukdom är oral aciklovir medikation tillräcklig (200 mg x 5 eller 400 mg x 4). Alternativt valaciklovir 500 mg x 2. Behandlingstidens längd; 7-10 dagar.

Erfarenhet av antiherpesbehandling av gravida kvinnor samt uppgifter om farmakokinetik och inverkan på foster föreligger främst för aciklovir: publicerat aciklovirregister omfattar 1002 fall varav 652 i första trimestern. Redovisade erfarenheter av uppföljningstudier av valaciklovir-behandling är mindre omfattande (94 patienter). Erfarenhet av övriga antivirala medel mot herpes är däremot begränsade. Biverkningar av aciklovir har varit få. Negativa effekter på foster som kan tillskrivas aciklovir har inte iakttagits. Publicerade data från långtidsuppföljning saknas dock. 

Utöver dessa studier finns stor klinisk erfarenhet eftersom många tidigt gravida kvinnor avsiktligt eller oavsiktligt behandlats med aciklovir eller valaciklovir utan att någon negativ fostereffekt rapporterats. Erfarenheten ökar successivt av såväl aciklovir som alternativa preparat. Vår åsikt är att primär herpesinfektion bör behandlas oavsett tidpunkten i graviditeten för att mildra förloppet hos den gravida kvinnan och om möjligt förebygga den lilla risken för överföring av virus till fostret.

Barnet:

Ett barn med säkerställd eller starkt misstänkt neonatal herpes behandlas med högdos aciklovir i.v. (20mg/kg kroppsvikt x 3)

Behandlingslängd:

  • Lokal infektion: 2 veckor
  • Disseminerad infektion och CNS-infektion: 3 veckor

Dosintervallet kan behöva förlängas hos det mycket prematura barnet (med hjälp av kreatininclearance).

Vid CNS-engagemang skall förnyad HSV-PCR på likvor utföras innan behandling avslutas. Om HSV-PCR då är positiv bör behandlingen förlängas.

Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att barn med disseminerad och/eller CNS-infektion får en förbättrad prognos om den intravenösa behandlingen efterföljs av en 6 månaders per oral behandling med aciklovir (se nedan under handläggning). 

Benmärgsdepression med neutropeni kan uppstå under behandlingen och föranleder att blodstatus inkl B-celler bör kontrolleras 2 gånger per vecka. Dosjustering kan bli aktuell. Även nefrotoxicitet har iakttagits– i behandlingsstudien från USA i 6 %, till vilken även den svåra herpesinfektionen kan ha bidragit.
 

Svenska erfarenheter

Epidemiologiska bakgrundsdata - herpesinfektioner hos gravida:

HSV1-antikroppar återfinns hos ca 60 – 70 % av de gravida kvinnorna i Sverige, och HSV2-antikroppar hos ca 15-30 %.

Ca en fjärdedel av kvinnorna har varken haft herpes typ 1 eller typ 2 och deras barn är oskyddade mot herpessmitta från omgivningen.

Enligt en undersökning i Stockholm på 1980 talet var nästan alla genitala herpes blåsor hos gravida orsakade av recidiverande herpes typ 2. Alla virusstammar från genitala blåsor från 101 gravida kvinnor utgjordes av herpes typ 2. 97 av kvinnorna hade recidivinfektion, 4 av kvinnorna hade tidigare haft herpes typ 1 och nu fått herpes typ 2 för första gången. Ingen av kvinnorna hade en primär herpesinfektion (d.v.s. herpes infektion hos en kvinna som inte haft någon typ av herpes tidigare).

En hög andel av barnaföderskorna har alltså varit och är latent infekterade med herpes simplex typ 2, en indikator på genital herpes. Neonatal herpes inträffar trots detta sällan i vår befolkning och är alltså dessbättre en mycket ovanlig komplikation.
 

Genital herpes typ 1 har emellertid även orsakat neonatal herpes: neonatal typ 1 infektion orsakades i uppföljningsmaterialet nedan i två fall av genital herpes typ 1 av recidivnatur och 3 mödrar hade primär herpes typ 1 med genitalt lokaliserade förändringar.
Nyare sammanställningar av herpes hos gravida saknas men i laboratoriediagnostiken av genital herpessjukdom hos unga är primär herpes typ 1 orsak till en påtaglig andel. Om och hur detta kommer att påverka herpespanoramat hos gravida kvinnor är inte klart.

Vad vi vet om herpes hos foster och barn i Sverige:

Primär herpes simplex infektion tycks vara en mycket ovanlig orsak till intrauterin död. I en sammanställning av samtliga fall av intrauterin fosterdöd i Stockholm 1998-2010 fann man inte ett enda fall av herpes simplexorsakad fosterdöd hos någon av de ca 1000 fallen. Under 30 års studier har vi endast identifierat enstaka barn med hjärnskada beroende på tidig intrauterin infektion. Ytterligare ett sådant svårt skadat barn har diagnostiserats för något år sedan i Västsverige.

Neonatal herpes: mellan ett och två barn per år har diagnostiserats i Stockholmsregionen (med cirka 20-25 000 födda barn per år). Den friviliga kartläggningen från hela landet till Infpreg som gjorts sedan 2007, har visat cirka 5 fall per år.

En närmare studie av 44 Stockholms barn med neonatal herpes och deras mödrar genomfördes under perioden 1972-1991 i Stockholmsregionen. Prognos: Långtidsuppföljning av 36 av dessa barn visar på den allvarliga prognosen: endast 12 var helt friska, 7 barn dog,  19 hade mer eller mindre svåra skador.

Neuropsykologisk utredning av 9 aciklovirbehandlade barn med neonatal herpes med CNS-engagemang födda i Stockholmsregionen 1989-2000 visade att en hög andel hade, förutom CP-skada, begåvningshandikapp, koncentrationssvårigheter och språksvårigheter.
De flesta dödsfallen inträffade innan man hade tillgång till aciklovir terapi. Även under senare period har några dödsfall inträffat. Den kliniska bilden hos barnet hade då inte känts igen som neonatal herpes.

Av de 44 Stockholmsbarnen var 11 infekterade med herpes typ 1 och de övriga med herpes typ 2.
Några enstaka barn var smittade från omgivningen. I övriga fall var modern smittkälla.
I nära hälften av fallen hade varken mor eller barn blåsor. Igenkännbara symtom på herpessjukdom (blåsor) hos modern fanns hos sju mödrar: hos två kvinnor strax före förlossningen, hos fem mödrar dagarna efter förlossningen.
Infektionssymtom, som inte kändes igen som herpes fanns hos sju mödrar: - 4 strax före och 3 vid förlossningen. Alla dessa mödrar hade primär infektion med herpes typ 1 eller typ 2.

Anamnes på recidiverande genital herpes fanns hos 5 av de 44 kvinnorna. En av dessa fem hade haft skov inom veckorna före och en vid förlossningen.

Dessa data får ställas mot antalet kvinnor med latent genital herpes i Stockholm som förlösts under samma tidsperiod: cirka 150 000. Högst en femtedel av dessa kvinnor är medvetna om sin genitala herpes infektion d.v.s. man bör under dessa 20 år ha förlöst uppskattningsvis 30 000 kvinnor med kliniskt igenkänd recidiverande genital herpes.
 

Handläggning genital herpes

Förslag till handläggning av herpes simplex i samband med graviditet och nyföddhetsperiod.
 

Anamnes på genital herpes hos den blivande modern och fadern noteras i MVC journalen så att detta är klarlagt i god tid före förlossningen.
 

Provtagning för virologisk diagnostik och samarbete med kliniskt virologiskt laboratorium är ofta en förutsättning för adekvat handläggning. 
 

Sök information på aktuellt avsnitt – varje avsnitt nedan ger fristående information
 

I.    Genital herpesinfektion hos den gravida kvinnan

      Genital herpesinfektion hos modern efter förlossning 
      
Handläggs i enlighet med oral herpes efter förlossningen (se nedan IV)
 

II.   Det herpes exponerade barnet
 

III.  Det herpes infekterade barnet
 

I.    Genital herpesinfektion hos den gravida kvinnan

Åtgärder för förhindra att barnet blir exponerat

 

II.   Det herpes exponerade barnet

Moder med misstänkt genital herpesinfektion vid partus.
Säkerställ diagnostik enligt I.