När antibiotika förskrivs till gravida eftersträvas adekvat behandling av infektionen samtidigt som fostret inte utsätts för onödiga risker. Hänsyn tas till läkemedlens förändrade farmakokinetik under graviditet, deras potentiella toxicitet och teratogena effekter. De flesta antibiotika passerar placenta och exponerar fostret i varierande grad. Många preparat har använts i decennier utan att fosterskadande effekter rapporterats och kan således med stor säkerhet ges till gravida kvinnor. Exempel på sådana antibiotika är penicilliner och cefalosporiner. Grundprincipen är att bakteriella infektioner behandlas på likartat sätt oavsett om patienten är gravid eller ej med undantag för vissa antibiotika, som bör undvikas helt eller delvis under graviditet.
 

Vid ställningstagande till antibiotikabehandling bör följande överväganden göras:

 

o   är diagnosen korrekt, dvs. föreligger en infektion?

o   orsakas infektionen av bakterier?

o   hur ser förväntat antibakteriellt spektrum ut?

o   när bör odling med resistensbestämning göras?

o   vad är lämpligt antibiotikaval vid empirisk terapi?

 

Observera! När odlingsprov tas från gravida kvinnor är det särskilt viktigt med relevanta remissuppgifter.
 

Resistenta bakterier ökar både i samhället och inom vården. Särskilt ökar förekomsten av multiresistenta ESBL-producerande E. coli vid urinvägsinfektion och MRSA vid hud- och mjukdelsinfektioner. Var därför frikostig med odlingsprov från misstänkta infektionslokaler innan antibiotikabehandling påbörjas. Blododla patienter som läggs in eller redan vårdas på sjukhus och som har feber och misstänkt infektion.
 

Ange alltid på remissen:

 

o   varifrån och hur provet tagits

o   att patienten är gravid (så att isolerad bakterie testas mot antibiotika som kan ges under graviditet)

o   vilket antibiotikum patienten eventuellt redan behandlas med

o   eventuell antibiotikaallergi

o   misstänkt diagnos eller kliniska symptom

En bakteries känslighet för ett visst antibiotikum mäts som den lägsta koncentration av preparatet som förhindrar bakteriens tillväxt, vilket uttrycks som MIC (Minimum Inhibitory Concentration). Svaret på resistensbestämningen är baserat på MIC och anges som S, I eller R.
 

o   S - Känslig: bakterien är känslig om preparatet ges i normal dosering
 

o   I -  Känslig vid ökad exponering: bakterien är känslig vid ökad antibiotikaexponering genom ändrad dosering/administrationssätt eller genom att preparatet koncentreras i infektionshärden
 

o   R – Resistent: behandling med preparatet förväntas inte ge klinisk effekt

Akut cystit eller asymtomatisk bakteriuri orsakad av bakterier som klassificeras som I för ett antibiotikum betraktas som behandlingsbar i normal dosering på grund av de höga koncentrationer av antibiotika som uppnås i blåsurinen.

Beta-laktam antibiotika (penicilliner, cefalosporiner och karbapenemer) har en koncentrationsoberoende bakterieavdödande effekt som är långsam för penicilliner och cefalosporiner men relativt snabb för karbapenemer. Det innebär att den tid som den fria, icke-proteinbundna, serumkoncentrationen överstiger bakteriens MIC-värde har betydelse för behandlingseffekten.

 

Tiden över MIC bör överstiga 50% av doseringsintervallet. Vid allvarliga infektioner, särskilt hos patienter med nedsatt infektionsförsvar, bör tiden över MIC sannolikt uppgå till 60-70%. För att uppnå detta mål eftersträvas en frekvent dosering av preparatet, som kan ges i normal dos. För antibiotika med lång halveringstid kan dock doseringen vara glesare.

 

Aminoglykosider och kinoloner utövar däremot en snabb, koncentrationsberoende bakterieavdödning, vilket innebär att de kan ges i hög dos med relativt långt doseringsintervall. Detta möjliggör dosering av aminoglykosider en gång per dygn.

 

Hos gravida kvinnor uppnås koncentrationer av antibiotika i serum som endast är c:a 50% av dem hos icke-gravida. Detta gäller särskilt för antibiotika som utsöndras via njurarna, som t ex penicilliner och cefalosporiner. Orsaken är sannolikt en ökad plasmavolym och ökad clearance via njurarna, som kan uppträda redan tidigt under graviditeten.

 

Vid behandling av allvarliga infektioner hos gravida kvinnor bör således inte enbart antalet doser ökas utan även den enskilda dosen av penicilliner och cefalosporiner höjas.

Akut cystit

 

o   Urinodling med resistensbestämning + U-LPK + U-nitrit
 

o   Förstahandsalternativ: nitrofurantoin 50 mg x 3 i 5 dygn eller pivmecillinam 200 mg x 3 i 5 dygn
 

o   Andrahandsalternativ: cefadroxil 500 mg x 2 i 5 dygn
 

o   Under 2:a och 3:e trimestern och efter resistensbestämning kan man överväga trimetoprim 160 mg x 2 i 3 dygn
 

o   Urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling
 

Asymtomatisk bakteriuri (ABU)

 

o   Definition: fynd av ≥10⁵ bakteriekolonier/ml urin av en bakterieart i två urinprov lämnade med några dagars intervall i frånvaro av symtom från urinvägarna. Obs! Om diagnosen baseras på ett urinprov är risken för överdiagnostik och onödig antibiotikabehandling stor.
 

o   Streptokocker grupp B (GBS) i urinen behöver inte behandlas men föranleder alltid antibiotikaprofylax under förlossningen
 

o   Terapi som vid akut cystit
 

o   Urinodling 1-2 veckor efter avslutad behandling


 

Febril UVI (akut pyelonefrit)

 

o   Urinodling med resistensbestämning + U-LPK + U-nitrit
 

o   Blododling x 2 på sjukhus
 

o   Parenteral terapi: inj cefotaxim 1 g x 4 iv
 

o   Peroral terapi:
Förstahandsalternativ: ceftibuten 400 mg x 2 (licensläkemedel) eller
cefixim 400 mg x 2 (licensläkemedel)
Andrahandsalternativ: efter resistensbestämning trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg x 2 (endast under 2:a trimestern) eller ciprofloxacin 500 mg x 2
 

o   Behandlingstid: 10 dygn
 

o   Urinodling och klinisk kontroll 1-2 veckor efter avslutad behandling


 

Profylax mot UVI

 

o   Indikation: efter behandling av akut pyelonefrit. Kan övervägas efter den andra cystit- eller ABU-episoden
 

o   Preparatval: nitrofurantoin 50 mg till natten eller cefadroxil 500 mg till natten
 

o   Behandlingstid: återstoden av graviditeten

 

Pneumoni

 

o   Sputumodling, blododling x 2 på sjukhus. PCR mykoplasma på svalgsekret samt pneumokock- och legionellaantigen i urin kan övervägas.
 

o   Parenteral terapi:
Förstahandsalternativ: inj bensylpenicillin 3g x 4 iv
Andrahandsalternativ: inf Abboticin 1g x 3 iv vid misstänkt mykoplasma- eller legionellainfektion (under 1:a trimestern ges istället inf Doxyferm 200 mg x 1 första dygnet, därefter 100 mg x 1)
Svår pneumoni: inj cefotaxim 2 g x 4 iv + inf Doxyferm (1:a trimestern) alternativt inf Abboticin (2:a och 3:e trimestern) med dosering enligt ovan
 

o   Peroral terapi:
Förstahandsalternativ: fenoximetylpenicillin 2 g x 4
Andrahandsalternativ: Ery-Max 250 mg 2 x 2 eller Abboticin novum 500 mg 2 x 2 (2:a och 3:e trimestern) alternativt Doxyferm 200 mg x 1 första dygnet, därefter 100 mg x 1 (1:a trimestern)
 

o   Behandlingstid: 7 dygn (10 dygn vid legionellapneumoni)


 

Sepsis med okänt fokus

 

o   Blododling x 2 + odlingsprov från relevanta lokaler
 

o   Parenteral terapi: inj cefotaxim 2 g x 4 iv.
 

o   Vid misstänkt anaerob infektion tillägg av inf klindamycin 600 mg x 3 iv eller monoterapi med inj meropenem 1 g x 4 iv eller inj piperacillin/tazobaktam 4 g x 4 iv


 

Intraamnioninfektion

 

o   Före graviditetsvecka 34+0: viktigt att även täcka in mykoplasma och ureaplasma
 

o   Terapi: inj cefotaxim 1 g x 4 iv + inf Azitromax 500 mg x 1 iv i 2 dygn, därefter cefradroxil 1 g x 2 + azitromycin 250 mg x 1 po i ytterligare 5 dygn. Vid stark misstanke om anaerob infektion ersätts inj cefotaxim av inj meropenem 1 g x 4 iv eller inj piperacillin/tazobaktam 4 g x 4 iv
 

o   Graviditetsvecka ≥ 34+0: inj cefotaxim 1 g x 4 iv i 2 dygn, därefter cefradroxil 1 g x 2 po i 5 dygn


 

Postpartum endometrit

 

o   Terapi: initialt inj cefotaxim 1 g x 3 iv + Flagyl 400 mg x 3 po därefter cefadroxil 1 g x 2 + Flagyl 400 mg x 3 po
 

o   Behandlingstid: 5-10 dygn


 

Profylax vid sectio

 

o   Inj cefuroxim 1,5 g iv som engångsdos
 

o   Vid cefalosporinallergi eller anafylaktisk reaktion mot penicillin ges inf klindamycin 600 mg iv som engångsdos
 

Profylax  vid analsfinkterruptur
 

Den vetenskapliga evidensen för nyttan av antibiotikaprofylax vid analsfinkterruptur i samband med partus är bristfällig. I allmänhet rekommenderas profylax vid allvarlig sfinkterskada grad 4 med lesion av rektalslemhinnan, t. ex.
 

Inj  cefuroxim 1,5 g iv + inf metronidazol 1,5 g iv som engångsdos

Kommentar

1) Vid behandling med äldre aminoglykosider, som t ex streptomycin, finns beskrivet skada på fostrets hörselnerv med åtföljande dövhet. Inget fall av medfödd hörselskada är känt efter behandling med nu godkända aminoglykosider. Preparaten bör dock undvikas under senare delen av graviditeten. Vid behandling av allvarlig infektion hos gravida, t ex första dygnet vid septisk chock och vid bakteriell endokardit, kan indikation finnas för aminoglykosider. I dessa fall bör diskussion ske med infektionsspecialist.
 

2) Erfarenhet under graviditet saknas.
 

3) Fosfomycin (licensläkemedel) kan användas för behandling av akut cystit särskilt när infektionen orsakas av multiresistenta ESBL-producerande E.coli eller Klebsiella och andra antibiotikaalternativ saknas. Doseringen är 3g (en dospåse) som engångsdos. Bör undvikas under 1:a trimestern p.g.a. begränsad erfarenhet.
 

4) Karbapenemer har brett antibakteriellt spektrum inkluderande aeroba och anaeroba, Gram-positiva och Gram-negativa bakterier. Även om erfarenheten av dessa preparat under graviditet är begränsad så torde de kunna användas för behandling av svår intraabdominell eller gynekologisk infektion med anaerobt inslag.
 

5) Ökad risk för teratogen effekt finns inte rapporterad när kinoloner getts under tidig graviditet. Kinoloner kan övervägas om alternativ saknas.
 

6) Erfarenhet under graviditet saknas.
 

7) Erytromycin bör ej förskrivas till gravida kvinnor under första trimestern på grund av ökad risk för hjärtkärlmissbildning hos fostret. Samma grad av försiktighet rekommenderas även för övriga makrolider.
 

8) Det är kontraindicerat att ge nitrofurantoin till kvinnor med brist på enzymet G-6PD p.g.a. risk för hemolytisk anemi. En fransk fallrapport beskriver hemolys hos ett nyfött barn när behandling gavs med nitrofurantoin några veckor före partus. Sambandet är svagt enligt Janusinfo. I Sverige finns inget rapporterat fall av hemolys hos nyfödda orsakat av nitrofurantoin.
 

9) Pivmecillinam: med de korta behandlingskurer på 5 dygn som rekommenderas finns ingen risk för symtomgivande pivalinsyrautlöst karnitinbrist hos det nyfödda barnet när pivmecillinam ges i slutet av graviditeten.
 

Amoxicillin/klavulansyra: erfarenhet av klavulansyra under graviditet är relativt begränsad. Bör därför användas med viss återhållsamhet.
 

Piperacillin/tazobaktam: erfarenhet av tazobaktam under graviditet saknas. Fosterskadande effekt är dock inte sannolik.
 

10) Erfarenhet under graviditet saknas.

Antibiotika under graviditet och amning. www.janusinfo.se

Antibiotika till gravida och ammande. Behandlingsrekommendation. Läkemedelsverket. September 2023.

Läkemedelsbehandling av urinvägsinfektioner i öppenvård - behandlingsrekommendation: Information från Läkemedelsverket 2017;28(5):21-36.

Philipson A. The use of antibiotics in pregnancy. J Antimicrob Chemother 1983;12:101-2.

Vid Bakteriell vaginos (BV) är koncentrationen av anaeroba bakterier i vagina 1.000-10.000 gånger högre än normalt speciellt gäller för bakterierna Gardnerella vaginalis, mycoplasma, Bacteroides spp och Mobiluncus spp Samtidigt förekommer en kraftig minskning av den normala laktobacillfloran.
 

Om orsaken till BV är att finna i en förändrad vaginal ekologi eller om BV skall räknas som en infektionssjukdom är omtvistat, men mycket talar dock för det senare. Laktobacillernas funktion är att surgöra vagina till ett pH under 4,0, producera väteperoxid och en del andra ämnen. En normal vaginal flora fungerar som skydd för uppåtstigande bakteriella infektioner och inflammatoriska cellförändringar. Det kan därför inte sägas att gå med BV bara innebär att man har en lite illaluktande flytning utan men har en öka risk för flera andra komplikationer som infektioner efter abort, postoperativa infektioner efter operationer i slidan och livmodern. Obstetriska komplikationer vilket diskuteras senare i detta kapitel.

En del studier talar för att BV är en sexuellt överförd sjukdom. Prevalensen av BV är på STD-mottagningar och abortmottagningar ca 20%. Hos kvinnor som söker på mödravårdscentraler finner man en prevalens på 10% och vid gynekologisk hälsokontroll knappt 5-10%. Denna skillnad i prevalens mellan olika patientgrupper motsvarar den man finner för sexuellt överförda sjukdomar, vilket stödjer, men inte är något bevis, för antagandet att BV är sexuellt överförbart. Förekomsten av BV har i några studier även kunnat relateras till antalet samlag förutom till antalet sexpartners. Vi vet att kvinnliga partners smittar varandra så det behövs inte en man för att överföra BV mellan kvinnor.

Det vanligaste symtomet som sammankopplas med BV hos icke gravida kvinnor är illaluktande flytning. Lukten av skämd fisk är det mest påtagliga medan flytningen är i regel inte ökad (till volym) eller förändrad i färg. Flytningen är tunnare och kvinnor vill ofta använda trosskydd eftersom det kan kännas vått i trosan. En normal flytning är tjockare och kan pga dess låga pH missfärga en del torsor. Vid kraftig BV infektion kan även klåda och sveda förekomma. Många kvinnor som har haft besvär en längre tid kan därför vänja sig vid den påträngande lukten utan att söka för den. Andra kvinnor märker bara lukten när flytningen alkaliseras och flyktiga illaluktande aminer frigörs vilket sker vid pH-förhöjning i samband med samlag eller menstruation. Detta innebär att symtomen på BV kommer och går och att många kvinnor drar sig för att söka då de tror att problemet kommer att försvinna av sig själv.

Vid graviditet ökar i regel mängden flytning. Kvinnor som har haft en symtomfattig BV kan i samband graviditet uppleva att lukten blir mer framträdande. Detta kan vara en förklaring till att en del kvinnor söker för sin illaluktande flytning först när de blivit gravida. BV har i flera studier kopplats till förtidsbörd. Definitionen av förtidsbörd är förlossning före graviditetsvecka 37+0. Orsaken till förtidsbörd är multifaktoriell.
 

Ungefär 1/5 av all förtidsbörd hänger samman med flerbörd, missbildningar eller intrauterin fosterdöd och lika många beror på att obstetrikern tvingas förlösa patienten pga fetala eller maternella komplikationer (iatrogen förtidsbörd). I nästan 60% av all förtidsbörd startar värkarbetet spontant för tidigt eller på grund av för tidig vattenavgång (preterm prelabor rupture of membranes, pPROM). Den senare typen av förlossning kallas spontan förtidsbörd (sPTD, spontan preterm delivery) och är associerad med infektioner särskilt vid mycket tidig förtidsbörd. Frekvensen av för tidig förlossning i Sverige är låg, ca 1% före vecka 32, ökande upp till 5%-6% före vecka 37. Prognosen för förtidigt födda barn har med åren förbättrats avsevärt, den största morbiditeten finns hos de barn som föds före vecka 32. Eftersom förlossning före vecka 32 är så ovanlig har nästan alla studier inriktat sig på att studera effekten på för tidig födsel före vecka 37. Man bör känna till detta för att kunna göra en bra bedömning av de studier som publicerats. Ett tiotal studier visar att för kvinnor som har BV är risken att få ett för tidigt fött barn fördubblad. Det finns även en trend för en stigande relativ risk för för tidig födsel före vecka 32. Två studier har visat på en relativ risk av 4 för sena missfall (graviditetsvecka 18 - 22) hos kvinnor med BV jämfört med kvinnor med normal bakterieflora och stödjer därmed den i andra studier påvisade trenden talande för en stigande relativ risk för födsel före vecka 32.
 

Det finns alltså övertygande data som talar för samband mellan BV och för tidig födsel men det går inte att fastslå ett kausalt samband. Se nedan punkt 11 "Terapi". En tänkbar förklaring till sambandet kan vara att förekomsten av bakterier (bakterieprodukter) i hinnorna eller i endometriet stimulerar bildandet av vissa cytokiner som i sin tur stimulerar bildandet av prostaglandiner.
 

Äldre studier visar även på ett samband mellan BV och infektion i episiotomier, postpartum endometriter och postoperativa infektioner efter kejsarsnitt.

Ingen känd.

Ingen känd mellan mor och barn

Gramfärgning av vaginalutstryk och bedömning enligt Nugents klassifikation är standard för laboratoriediagnostik men utförs inte av alla laboratorier. Vaginalprovet ges poäng (0-10) beroende på hur många "laktobacill-liknande bakterier" respektive "gardnerella-liknande bakterier" det finns. Mer än 30 gardnerella-liknade bakterier per synfält ger 4 poäng och avsaknad av laktobacill-liknande bakterier" ger 4 poäng. Och omvänt, inga "gardnerella-liknande bakterier" per synfält ger 0 poäng och om det finns mer än 30 laktobacill-liknande bakterier" per synfält ger 0 poäng. En poängsumma på 1-3 är visar normalflora i vagina men en poängsumma på 7-10 är förenligt med BV. Poängsumma på 4-6 visar en intermediär flora. Problemet mer att räkna bakterier per synfält är att det är beroende för vilket mikroskop man använder. I moderna vidvinkel mikroskop är ytan mer än 300% större än i äldre mikroskop. För mera detaljer se referens 24.

Andra klassifikationer för diagnostik av BV finns bl.a enligt Ison/Hay. Där är det relationen mellan "gardnerella-liknande bakterier" och ”laktobacill-liknande bakterier" som avgör. Om kvinnan har massor av laktobaciller men sparsamt om gardnerella bedöms hon som frisk. Har hon rikligt med gardnerella men sparsamt om laktobaciller har hon BV. Är det lika mellan gardnerella och laktobaciller har hon en intermediär flora.

Huruvida intermediär flora är en kvinna som håller på att bli frisk eller sjuk eller är hennes normaltillstånd vet vi inte och flera studier diskuterar om denna grupp skall räknas som ” abnormal vaginal flora” och sammanföras med BV. Flera författare menar att risken för obstetriska komplikationer är lika stor i ”abnormal vaginal flora” som BV. Det finns också studier som diskuterar ”förändrad vaginal flora” eller ”altered vaginal microbiota” eller dysbiosis. Definitionen av dysbiosis är dock lite oklar förutom att det är en avsaknad av laktobacillerna.

Om kvinnan tar ett självtaget vaginalprov kan det undersökas centralt av ett laboratorium som behärskar denna teknik. Provet behöver inte Gram-färgas utan kan avläsas med hjälp av faskontrastmikroskop (modifierad Hay/Ison). Vid kvinnokliniken i Skövde har denna metod använts länge, se referens 25.

Molekylärbiologiska metoder finns nu på marknaden, BV diagnostik (Dynamic code), Panter (Hologic) och DB max (Becton Dickinson) kommer troligen att ersätta den kliniska ”Amsel” metoden där man skall titta i mikroskop. Ingen metod är dock 100%-ig och det betyder att det alltid kommer att finnas en ”överdiagnostisk” och en ”underdiagnostik”.

Hologic (som använts av Unicare bla i Skövde), är en PCR metod som mäter antalet cykler innan man kan detektera Gardnerella vaginalis samt Atopobium vaginae och sätter det i relation till antalet laktobaciller. Enkelt utryckt om det är fler laktobaciller än G vaginalis och A vaginae är det inte BV men om det är tvärtom så är det BV.
Dynamic Code använder en mer komplicerad algoritm där laktobacillerna sätts i relation med flera olika bakterier (G vaginalis, A vaginae, Leptotrichia spp., Megasphaera spp., Mobiluncus spp., BVAB2, lactobacilli and Candida spp). En studie pågår för att avgöra om testerna är lika bra.

Odling av vaginalprov aerobt eller anaerobt har ingen plats i diagnostiken.

BV är en klinisk diagnos som ställs med hjälp av kriterier enligt Amsel. Minst 3 av 4 kriterier skall vara uppfyllda:
 

            1. typisk tunn adherent flytning (ej ökad)

            2. positiv sniff

            3. pH över 4,5 s.

            4. clueceller vid mikroskopering.
 

I flera studier använder man inte alla av Amsels kriterier utan bara använda clueceller i kombination med snifftest, pH och clueceller. Det går även att ta ett vaginalprov och lufttorka det och senare bedöma provet med avseende på clueceller och bakteriemorfologi. Clueceller (nyckelceller)är vaginalepitelceller som är täckta av så många bakterier att det är svårt att urskilja cellens kontur. Att göra pH och sniff test är lätt men för många känns det svårt att bedöma clueceller vid mikroskoperingen. Att i ett faskontrastmikroskop med 400 ggr förstoring skilja på "laktobacill-liknade bakterier" och "gardnerella-liknade bakterier" är dock ganska lätt. Att utan faskontrast bedöma förekomst av clueceller och bakteriemorfologi är inte tillfyllest.

Att BV skall förvinna utan behandling hos en icke gravid kvinna är mycket osannolikt men hos gravida kvinnor försvinner BV spontant i ca 10 % av fallen från första trimestern till tredje. Om kvinnan har normal laktobacillflora i början av graviditeten är risken mindre än 1% att hon får BV senare under graviditeten.

Görs ej.

Eftersom kunskap om hur BV smittar saknas går det inte att ge några rekommendationer hur smitta skall undvikas. Att ge den gravida kvinna probiotiska laktobaciller är omtvistat men har troligen inte negativa effekter.

Symtomatisk terapi
 

Enligt Janus info ”Kloka listan” som gäller för Stockholm är behandlingsrekommendation av BV enl följande:
 

        1. Dalacin 2% vaginal kräm, en dosspruta i 7 dagar.

        2. Dalacin 100 mg vagitorier i 3 dagar (Dalacin).

        3. Zidoval vaginal kräm 1 ggr dagligen i 5 dagar

        4. Donaxyl vaginal tabletter i 6 dagar
 

Vid graviditet rekommenderas dekvalinium eller klindamycin i första hand.

Utläkning redovisas som 80% av alla behandlingarna men att recidiv är vanliga.

Enligt huvudförfattarens (PG Larsson) erfarenheter är utläkningen av dessa singelbehandlingar inte bättre än mellan 30-50%. Denna skillnad i utläkning beror på hur och när man definierar utläkning. Om man utvärderar utläkning efter 1 vecka är nästan alla friska men om man väntar och utvärderar efter 4 veckor så är utläkningen inte mer än 30%-50%. BV försvinner spontant hos en del gravida kvinnor (vilket inte sker för icke-gravida kvinnor) varför utläkningsfrekvensen torde vara högre än hos icke gravida.

Behandla därför kvinna först med ett icke antibiotika, ett antiseptikum, dekvalinium (Donaxyl) i 6 dagar. Detta bryter ner biofilmen i vagina. Biofilm innebär att bakterierna som är i en adhererade till slemhinnan i en tjock trögflytande massa vilket gör att bakterierna ”gömmer” sig för antibiotikan. I och med att först ge Donaxyl blottlägger man bakterierna och gör det möjligt för antibiotikan att verka. Ge därför clindamycin kräm i 7 dagar (Dalacin vaginal kräm) direkt efter. Med denna kombinations behandling bör 90 % bli utläkta.  Vår egen erfarenhet tyder på att upprepad behandling kan hjälpa vid recidiv och då kan tillägg av probiotiska laktobaciller vara av värde. 

Behandling under tidig gravitet
 

Enligt Pubmed finns det 52 studier med behandling av BV för att minska risken för tidig förlossning. När man går igenom dessa är det bara 19 studier som undersökt om behandling av BV i tidig graviditet med antibiotika påverkar risken för tidig förlossning, dvs förlossning före v 37. Diagnosen av BV har inte alltid skett i tidig graviditet och i vissa fall insattes behandling efter vecka 20. Studierna har visat på divergerande resultat.

Behandling senare under graviditeten.
 

Hur kvinnor skall handläggas som kommer in till förlossningen med för tidiga sammandragningar och samtidig BV är inte studerat. Det finns ett flertal fallbeskrivningar där behandling med clindamycin inneburit fördröjning av prematur födsel. Om alla kvinnor med för tidiga sammandragningar skall behandlas är kontroversiellt men det finns en studie där iv clindamycin 600 mg x 2 kunde förlängda graviditet med 7 dagar. Om kvinnan inkommer med för tidig vattenavgång före v 37 (pPROM) och har BV talar allt för att man skall ge behandling. I en grekisk studie gav man antibiotika och laktobaciller till pPROM vilket gjorde att de med laktobaciller gick 1 vecka längre (76).

Frekvens BV hos gravida kvinnor i Sverige antas vara ca 10%
 

Det finns 2 svenska studier publicerade som visar att subkliniska infektioner är en riskfaktor för sPTD. Man har också visat att kvinnor som föder för tidigt har förhöjda halter av cytokiner i både cervix och fostervattnet. Förhöjda värden av cytokiner anses vara en bidragande orsak till grava neurologiska skador hos barnet. Kvinnor med BV har förhöjda värden av cytokiner i både cervix och vagina.
 

Det finns en svensk studie där 9000 gravida kvinnor i sydöstra sjukvårdsregionen screenades för BV. Kvinnor med BV randomiserades enl Selen till behandling med vaginalt clindamycin eller ingen behandling. Man fann man en icke signifikant minskning av förlossning före v 37 med OR 0,90 (95% CI 0,40-2,02). I denna studie beräknades i stället hur många dagar som förlossningen fördröjdes. För de barn som föddes för tidigt förlängdes graviditeten efter behandling med 32 dagar (p= 0,024). NNT för att förlänga en graviditet 32 dagar blir 37. Slutsatsen är att effektvariabeln förlossning före eller efter vecka 37 är sannolikt mindre bra och spelar inte så stor roll kliniskt men att behandling av BV kan förlänga graviditeten under en kritisk period för de mycket tidiga PTD.
 

Hittills har ingen generell screening erbjudits till gravida kvinnor i Sverige. I Skaraborg har screening erbjudits mellan 2007-2020. Totalt screenades 6899 och 746 kvinnor med BV erbjöds behandling med clindamycin. Jämfört med den icke screenade populationen blir det en signifikant reduktion av sPTD i den screenade gruppen. Ingen nackdel sågs i den behandlade gruppen. Totalt var det 22080 förlossningar och av dessa fick 785 spontan PTD före v 37 (3,5%). Av dessa födde endast 170 före vecka 34 dvs 0,8%. Det är i denna lilla grupp som en ev behandling av BV kan reducera sPTD. Förlossningar mellan vecka 34 till v 37 kan inte påverkas av antibiotikaanvändning under tidig graviditet.

Yair Blumenfeld et al i USA har gjort en registerstudie där de tittat på alla gravida som fått en BV diagnos och tittat på om de fått upprepade omgångar antibiotika. De har gått igenom 2 538 606 gravida kvinnor varav 216 611 hade BV. Av de fick 63 817 antibiotika. De med BV som var behandlade hade 7,5 % sPTD mot 5,7% som inte hade BV och inte fick antibiotika. Den relativa risken ökade för de som fick antibiotika 2 ggr och ännu mer för de som fick antibiotika mer än 3 ggr. Deras slutsats är att en svårbehandlad BV har störst risk för spontan för tidig förlossning.

Gravida kvinnor med symtomatisk BV bör erbjudas behandling så tidigt som möjligt.
 

Mycket svårare är det att värdera om asymtomatiska skall erbjudas screening, speciellt som många kvinnor med BV först upptäcker att flytningen ändras senare i graviditeten.
 

Om kvinnan söker för flytningar bör hon erbjudas undersökning för BV.
 

I och med att det nu finns molekylärbiologiska metoder på frammarsch så kommer diagnostiken av BV att bli lättare.

Smittsamhet och spridning i samhället
 

1. Boris J, Henriksen TH, Davidsen U, Secher NJ. Evaluation of specific symptoms of bacerial vaginosis among pregnant women. J Infect Dis Obstet Gynecol 1997;5:361-5.
 

2. Fethers KA, Fairley CK, Morton A, Hocking JS, Hopkins C, Kennedy LJ, Fehler G, Bradshaw CS.Early sexual experiences and risk factors for bacterial vaginosis.J Infect Dis. 2009 Dec 1;200(11):1662-70.
 

3. Hart G. Factors associated with trichomoniasis, candidiasis and bacterial vaginosis. Int J Std Aids 1993;4(1):21-5.
 

4. Hawes SE, Hillier SL, Benedetti J, Stevens CE, Koutsky LA, Wolner-Hanssen P, et al. Hydrogen peroxide-producing lactobacilli and acquisition of vaginal infections. J Infect Dis 1996;174(5):1058-63.
 

5. Larsson P-G, Platz-Christensen J-J, Dalaker K, Eriksson K, Fåhraeus L, Irminger K, et al. Treatment with 2% clindamycin vaginal cream prior to first trimester surgical abortion to reduce risk of postoperative pelvic infection: A prospective, double-blinded, placebo-controlled, multicenter study.Acta Obstet Gynecol Scand.2000 May;79(5):390-6.
 

6. Thorsen P. Bacterial vaginosis in pregnancy. A population-based study . Odense, Denmark: Odense Universitet; 1998.
 

Diagnos av bakteriell vaginos
 

7. Amsel R, Totten PA, Spiegel CA, Chen K, Eschenbach DA, Holmes KK. Nonspecific vaginitis. Diagnostic criteria and microbial and epidemiologic associations. Am J Med 1983;74:14-22.
 

8. Ison CA. Bacterial Vaginosis. Microbiology and epidemiology, Introduction. Int J STD & AIDS 1997;8(suppl 1):2-3.
 

9. Larsson PG, Platz-Christensen JJ. Enumeration of clue cells in rehydrated air-dried vaginal wet smears for the diagnosis of bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 1990;76:727-30.
 

10. Nugent RP, Krohn MA, Hillier SH. Reliability of diagnosing bacterial vaginosis is improved by a standardized method of Gram stain interpretation. J Clin Microbiol 1991;29:297-301.
 

11. Ison CA, Hay PE. Validation of a simplified grading of Gram stained vaginal smears for use in genitourinary medicine clinics. Sex Transm Infect 2002;78:413-5. Relativ risk för preterm födsel och bakteriell vaginos.
 

12. Eschenbach DA, Gravett MG, Chen KC, Hoyme UB, Holmes KK. Bacterial vaginosis during pregnancy. An association with prematurity and postpartum complications. Scand J Urol Nephrol Suppl 1984;86:213-22.
 

13. Jacobsson B, Pernevi P, Chidekel L, Jorgen Platz-Christensen J. Bacterial vaginosis in early pregnancy may predispose for preterm birth and postpartum endometritis. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:1006-10.
 

14. Hay PE, Lamont RF, Taylor-Robinson D, Morgan DJ, Ison C, Pearson J. Abnormal bacterial colonisation of the genital tract and subsequent preterm delivery and late miscarriage [see comments]. BMJ 1994;308:295-8.
 

15. Hay PE, Morgan DJ, Ison CA, Bhide SA, Romney M, McKenzie P, et al. A longitudinal study of bacterial vaginosis during pregnancy. Br J Obstet Gynaecol 1994;101:1048-53.
 

16. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, Krohn MA, Gibbs RS, Martin DH, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. The Vaginal Infections and Prematurity Study Group [see comments]. N Engl J Med 1995;333:1737-42.
 

17. Holst E, Rossel-Goffeng AR, Andersch B. Bacterial vaginosis and vaginal microorganisms in idiopathic premature labor and association with pregnancy outcome. J Clin Microbiol 1994;32:176-86.
 

18. Kurki T, Sivonen A, Renkonen OV, Savia E, Ylikorkala O. Bacterial vaginosis in early pregnancy and pregnancy outcome. Obstet Gynecol 1992;80:173-7.
 

19. Martius J, Krohn MA, Hillier SL, Stamm WE, Holmes KK, Eschenbach DA. Relationships of vaginal Lactobacillus species, cervical Chlamydia trachomatis, and bacterial vaginosis to preterm birth. Obstet Gynecol 1988;71:89-95.
 

20. McGregor JA, French JI, Parker R, Draper D, Patterson E, Jones W, et al. Prevention of premature birth by screening and treatment for commen gential tract infections: Results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157-67.
 

21. Meis PJ, Goldenberg RL, Mercer B, Moawad A, Das A, McNellis D, et al. The preterm prediction study: significance of vaginal infections. National Institute of Child Health and Human Development Maternal-Fetal Medicine Units Network. Am J Obstet Gynecol 1995;173:1231-5.
 

22. Nelson DB, Bellamy S, Nachamkin I,Ness RB,Macones GA, Allen-Taylor L.First trimester bacterial vaginosis, individual microorganism levels, and risk of second trimester pregnancy loss among urban women.Fertil Steril. 2007 Nov;88(5):1396-403.
 

23. Platz-Christensen JJ, Pernevi P, Hagmar B, Andersson E, Brandberg A, Wiqvist N. A longitudinal follow-up of bacterial vaginosis during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand 1993;72:99-102.
 

24. Larsson PG, Carlsson B, Fåhraeus L , Jakobsson T, Forsum U. Diagnosis of Bacterial Vaginosis – need for validation of microscopical image area used for Nugent scoring. Sexual Transmitted Infections 2004;80:63-67.
 

25. Larsson P-G, Breding K, Vikström I, Larsson J. Validation of Hay/Ison Criteria for A Diagnosis of Bacterial Vaginosis Using an Air-Dried Wet Smear. J J Gynec Obst. 2018;5(1):038.
 

26. Breding K, Vikström I, Selbing A, Farnebäck M, Hermelin A, Larsson P. Diagnosis of Bacterial Vaginosis Using a Novel Molecular Real-Time PCR Test J Womens Health Gyn 2020:7:1-7.
 

27. Larsson P, Breding K, Vikström I, Larsson J, Farnebäck M, Hermelin A A test of cure using a new molecular diagnostic approach for bacterial vaginosis in infected women treated with dequalinium chloride vaginal tablets.. J Womens Health Gyn 2020;7:1-12.
 

Meta analyser för sambandet preterm förlossning och BV
 

28. Paige DM, Augustyn M, Adih WK, Witter F, Chang J. Bacterial vaginosis and preterm birth: a comprehensive review of the literature.J Nurse Midwifery 1998;43(2):83-9
 

29. Brockklehurst P, Hannah M, Mc Donald H: Interventions for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2013 (2) CD000262.
 

30. Carey JC, Klebanoff MA. Bacterial vaginosis and other asymptomatic vaginal infections in pregnancy.Curr Womens Health Rep 2001;1(1):14-9
 

31. Carey JC, Klebanoff MA. What have we learned about vaginal infections and preterm birth? Semin Perinatol 2003;27(3):212-6.
 

32. Leitich H, Brunbauer M, Bodner-Adler B, Kaider A, Egarter C, Husslein P. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: A meta-analysis. Am J Obstet Gynecol 2003;188(3):752-8
 

33. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J, Vigneswaran R. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2003(2):CD000262
 

34. Lamont RF. Infection in the prediction and antibiotics in the prevention of spontaneous preterm labour and preterm birth. Bjog 2003;110 Suppl 20:71-5
 

35. Tebes CC, Lynch C, Sinnott J. The effect of treating bacterial vaginosis on preterm labor. Infect Dis Obstet Gynecol 2003;11(2):123-9
 

36. Potter B, Jhorden L, Alfonsi G. Clinical inquiries. Should we screen for bacterial vaginosis in asymptomatic patients at risk for preterm labor? J Fam Pract 2004;53(10):827-31.
 

37. Romero R, Chaiworapongsa T, Kuivaniemi H, Tromp G. Bacterial vaginosis, the inflammatory response and the risk of preterm birth: a role for genetic epidemiology in the prevention of preterm birth. Am J Obstet Gynecol 2004;190(6):1509-19
 

38. Yudin MH. Bacterial vaginosis in pregnancy: diagnosis, screening, and management. Clin Perinatol 2005;32(3):617-27 Boggess KA. Pathophysiology of preterm birth: emerging concepts of maternal infection. Clin Perinatol 2005;32(3):561-9
 

39. Goldenberg RL, Culhane JF, Johnson DC. Maternal infection and adverse fetal and neonatal outcomes. Clin Perinatol 2005;32(3):523-59
 

40. McDonald H, Brocklehurst P, Parsons J. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2005(1):CD000262
 

41. Okun N, Gronau KA, Hannah ME. Antibiotics for bacterial vaginosis or Trichomonas vaginalis in pregnancy: a systematic review. Obstet Gynecol 2005;105(4):857-68
 

42. Larsson PG, Bergstrom M, Forsum U, Jacobsson B, Strand A, Wolner-Hanssen P. Bacterial vaginosis. Transmission, role in genital tract infection and pregnancy outcome: an enigma. Apmis 2005;113(4):233-45
 

43. Varma R, Gupta JK. Antibiotic treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: Multiple meta-analyses and dilemmas in interpretation. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006;124(1):10-4
 

44. Nygren P, Fu R, Freeman M, Bougatsos C, Klebanoff M, Guise JM. Evidence on the benefits and harms of screening and treating pregnant women who are asymptomatic for bacterial vaginosis: an update review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med. 2008;148(3):220-33.
 

45. Lamont RF, Nhan-Chang CL, Sobel JD, Workowski K, Conde-Agudelo A, Romero R. Treatment of abnormal vaginal flora in early pregnancy with clindamycin for the prevention of spontaneous preterm birth: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011;205(3):177-90
 

46. Brocklehurst P, Gordon A, Heatley E, Milan SJ. Antibiotics for treating bacterial vaginosis in pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2013(1):CD000262.
 

47. Joergensen JS, Kjaer Weile LK, Lamont RF. The early use of appropriate prophylactic antibiotics in susceptible women for the prevention of preterm birth of infectious etiology. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(15):2173-91
 

48. Haahr T, Ersboll AS, Karlsen MA, Svare J, Sneider K, Hee L, et al. Treatment of bacterial vaginosis in pregnancy in order to reduce the risk of spontaneous preterm delivery - a clinical recommendation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2016;95(8):850-60
 

49. Lamont RF, Keelan JA, Larsson PG, Jorgensen JS. The treatment of bacterial vaginosis in pregnancy with clindamycin to reduce the risk of infection-related preterm birth: a response to the Danish Society of Obstetrics and Gynecology guideline group's clinical recommendations. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017;96(2):139-43.

Behandling av bakteriell vaginos för att minska för tidig födsel (PTD)
 

50. Duff P, Lee ML, Hillier SL, Herd LM, Krohn MA, Eschenbach DA. Amoxicillin treatment of bacterial vaginosis during pregnancy. Obstet Gynecol 1991;77:431-5.
 

51. Mitchell CM, Hitti JE, Agnew KJ, Fredricks DN.Comparison of oral and vaginal metronidazole for treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: impact on fastidious bacteria.BMC Infect Dis. 2009 Jun 10;9:89. McDonald HM, O"Loughlin JA, Vigneswaran R, Jolley PT, McDonald PJ. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994;84:343-8.
 

52. Morales WJ, Schorr S, Albritton J. Effect of metronidazole in patients with preterm birth in preceeding pregnancy and bacterial vaginosis: a placebo-controlled, double-blind study. Am J Obstet Gynecol 1994;171(2):345-7.
 

53. McDonald HM, O"Loughlin JA, Vigneswaran R, Jolley PT, McDonald PJ. Bacterial vaginosis in pregnancy and efficacy of short-course oral metronidazole treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 1994;84:343-8.
 

54. McGregor JA, French JI, Parker R, Draper D, Patterson E, Jones W, et al. Prevention of premature birth by screening and treatment for commen gential tract infections: Results of a prospective controlled evaluation. Am J Obstet Gynecol 1995;173:157-67.
 

55. Hauth JC, Goldenberg RL, Andrews WW, DuBard MB, Copper RL. Reduced incidence of preterm delivery with metronidazole and erythromycin in women with bacterial vaginosis [see comments]. New England Journal of Medicine 1995;333:1732-6.
 

56. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, Hillier SL, Thom EA, Ernest MD, et al. Metronidazole to prevent preterm delviery in pregnat women with asymptomatic bacterial vaginosis. N Engl J Med 2000;342:534-40.
 

57. Andrews WW, Sibai BM, Thom EA, etal. Randomized clinical trial of metronidazole plus erythromycin to prevent spontaneous preterm delivery in fetal fibronectin-positive women. Obstetr Gynecol 2003;101(5:Pt 1):847–55.
 

58. Camargo RP, Simoes JA, Cecatti JG, Alves VM, Faro S. Impact of treatment for bacterial vaginosis on prematurity among Brazilian pregnant women: a retrospective cohort study.San Paulo Med J 2005;123(3):108-12
 

59. Mitchell CM, Hitti JE, Agnew KJ, Fredricks DN. Comparison of oral and vaginal metronidazole for treatment of bacterial vaginosis in pregnancy: impact on fastidious bacteria.BMC Infect Dis. 2009 Jun 10;9:89
 

Behandling av bakteriell vaginos för att minska för tidig födsel (PTD) Clindamycin
 

60. McGregor JA, French JI, Jones W, Milligan K, McKinney PJ, Patterson E, et al. Bacterial vaginosis is associated with prematurity and vaginal fluid mucinase and sialidase: results of a controlled trial of topical clindamycin cream. American Journal of Obstetrics & Gynecology 1994;170:1048-59; discussion 59-60
 

61. Joesoef MR, Hillier SL, Wiknjosastro G, Sumampouw H, Linnan M, Norojono W, et al. Intravaginal clindamycin treatment for bacterial vaginosis: effects on preterm delivery and low birth weight. Am J Obstet Gynecol. 1995;173:1527–31.
 

62. Kekki M, Kurki T, Pelkonen J, Kurkinen-Raty M, Cacciatore B, Paavonen J. Vaginal clindamycin in preventing preterm birth and peripartal infections in asymptomatic women with bacterial
 

vaginosis: a randomized, controlled trial. Obstet Gynecol 2001;97:643-8.
 

63. Kurkinen-Raty M, Ruokonen A, Vuopala S, Koskela M, Rutanen EM, Karkkainen T, Jouppila P. Combination of cervical interleukin-6 and -8, phosphorylated insulin-like growth factor-binding protein-1 and transvaginal cervical ultrasonography in assessment of the risk of preterm birth. BJOG 2001;108:875-81.
 

64. Lamont RF, Duncan SL, Mandal D, Bassett P. Intravaginal clindamycin to reduce preterm birth in women with abnormal genital tract flora. Obstet Gynecol 2003;101:516-22.
 

65. Guaschino S, Ricci E, Franchi M, et al. Treatment of asymptomatic bacterial vaginosis to prevent pre-term delivery: a randomised trial. Eur J Obstetr Gynecol Reprod Biol 2003;110(2):149–52.
 

66. Ugwumadu A, Manyonda I, Reid F, Hay P. Effect of early oral clindamycin on late miscarriage and preterm delivery in asymptomatic women with abnormal vaginal flora and bacterial vaginosis: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:983-8.
 

67. Kiss, H., L. Petricevic and P. Husslein. "Prospective randomised controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery."Bmj 2004;329: 371.
 

68. Larsson P-G, Fåhraeus L, Carlsson B, Jakobsson T, Forsum U. Late miscarriage and preterm birth after treatment with clindamycin: a randomised consent design study according to Zelen. BJOG 2006:113;629-637 Läs abstrakt (PubMed)
 

69. Gupta S, Tripathi R, Singh N, Bhalla P, Ramji S, Mala YM. Pregnancy outcome in asymptomatic women with abnormal vaginal flora without any treatment and after treatment with vaginal clindamycin and clotrimazole: a randomised controlled trial. South Afr J Obstet Gynaecol. 2013;19:35–8. 70. Subtil D, Brabant G, Tilloy E, Devos P, Canis F… - The Lancet, 2018 – Elsevier. Early clindamycin for bacterial vaginosis in pregnancy (PREMEVA): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet 2018;392(10160):2171-9.
 

Icke randomiserade studier vid behandling av BV för att minska risken för PTD
 

71. Kiss H, Pichler E, Petricevic L, Husslein P. Cost effectiveness of a screen-and-treat program for asymptomatic vaginal infections in pregnancy: towards a significant reduction in the costs of prematurity. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;127(2):198-203.
 

72. Hoyme UB, Huebner J. Prevention of preterm birth is possible by vaginal pH screening, early diagnosis of bacterial vaginosis or abnormal vaginal flora and treatment. Gynecol Obstet Invest. 2010;70(4):286-90.
 

73. Kiss H, Petricevic L, Martina S, Husslein P. Reducing the rate of preterm birth through a simple antenatal screen-and-treat programme: a retrospective cohort study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2010;153(1):38-42.
 

74. Larsson P-G, Poutakidis G, Adolfsson A, Charonis G, Bauer P, Ekström L. Treatment of Bacterial Vaginosis in Early Pregnancy and its Effect on Spontaneous Preterm Delivery and Preterm Premature Rupture of Membranes. Clin Microbiol 2016, 5:5 DOI: 10.4172/2327-5073.100025
 

75. Kiss H, Kögler B, Petricevic L, Sauerzapf I, Klayraung S, Domig K, Viernstein H, Kneifel W.Vaginal Lactobacillus microbiota of healthy women in the late first trimester of pregnancy.BJOG. 2007 Nov;114(11):1402-7. Epub 2007 Sep 17.
 

76. Daskalakis GJ, Karambelas AK. Vaginal Probiotic Administration in the Management of Preterm Premature Rupture of Membranes. Fetal Diagn Ther. 2017;42(2):92-8
 

77. Blumenfeld Y, Maric I, Stevenson D, et al. Treatment of persistent bacterial vaginosis and risk for spontaneous preterm birth. Authorea. April 08, 2021. DOI: 10.22541/au.161784971.11994862/v1

Borrelia (B.) burgdorferi sensu lato är samlingsnamnet på en grupp spiralformade bakterier (spiroketer) som orsakar fästingöverförd borreliainfektion, även kallad ”Lyme borrelios” efter orten Lyme i nordöstra USA, där sjukdomen och sambandet med fästingbett beskrevs kliniskt så sent som i slutet av 70-talet. 1982 isolerades borrelia för första gången från Ixodes fästingar och sjukdomsorsaken kunde fastställas. Infektionsbilden finns dock beskriven långt tidigare.

Borrelia burgdorferi komplexet består av ett flertal subtyper, varav fem (B. afzelii, B. garinii, B. burgdorferi sensu stricto, B. bavariensis, B. spielmanii) är säkert humanpatogena och förekommer i Sverige. De två förstnämnda subtyperna (B. afzelii och B. garinii) är de vanligast förekommande.

I USA orsakas Borreliainfektion enkom av B. burgdorferi sensu stricto.

Borrelios är en zoonos (vektorburen infektion) och drabbar människa genom att en infekterad fästing borrar sig fast i huden för att suga blod, varvid borreliabakterierna överförs. Infektionen smittar inte mellan människor. I Sverige sprids borrelia av fårfästingar (Ixodes ricinus). Förekomsten av borreliabakterier i fästingar i Sverige varierar stort och är högst (i vissa regioner 30%) i delar av södra och mellersta Sverige.

Genom att ta bort fästingen tidigt (inom 1–2 dygn) kan man minska risken för överföring av borrelia (borreliaspiroketerna behöver förflytta sig från fästingens tarmsystem till spottkörtlarna, vilket tar ca 24–48 h). Antalet fall med symtomatisk borreliainfektion är ej känd, men uppskattas till ca 5000–10 000 per år i Sverige. Merparten av dessa fall har endast symtom från huden (erythema migrans, EM). Eftersom Borreliainfektion inte är en anmälningspliktig sjukdom är incidensen osäker.

Sjukdomsbilden kan indelas i tre stadier, beroende av inkubationstid och lokalisation (lokal eller disseminerad; var god se nedan). Det innebär inte att alla infekterade personer genomgår samtliga stadier. Spontanläkning förekommer sannolikt också, men säker statistik beträffande frekvens saknas. Utöver de tre stadierna kan postinfektiösa restsymtom efter neuroborrelios och ledinfektioner kvarstå under en kortare eller längre tid efter behandlad infektion. I Sverige är EM den vanligaste manifestationen av borreliainfektion, följt av neuroborrelios, som utgör den vanligaste formen av bakteriell CNS-infektion i Sverige. De olika borreliasubtyperna ger delvis upphov till olika symtom (sannolikt beroende på skillnad i vävnadstropism). B. afzelii är oftast förknippad med tidiga (EM) eller sena (acrodermatitis chronica atrophicans = ACA) hudsymtom, medan B. garinii och B. bavariensis (mera invasiv) orsakar främst neurologiska symtom. B. burgdorferi sensu stricto ger upphov till samtliga kliniska manifestationer utom ACA, och är den enda förekommande subtypen i USA. B. miyamotoi, som tillhör en annan grupp borreliabakterier (återfallsfeber-borrelia), ger bl.a. symtom som återkommande feber, huvudvärk, led- och muskelvärk och kan också ge upphov till infektion i nervsystemet.

Tidig lokaliserad infektion: EM är en växande ringformad hudrodnad ofta med central blekhet, och är det mest klassiska symtomet vid en borreliainfektion. Inkubationstiden efter fästingbettet är ca 7–14 dagar. Kort efter bettet förekommer ofta en liten rodnad (”bettreaktion”) som kvarstår under några dagar efter det att fästingen tagits bort. Denna rodnad kan lätt misstolkas som hudinfektion. Om hudrodnaden fortsätter att växa efter två dygn och blir större än 5 cm bör EM misstänkas och antibiotikabehandling inledas. Allmänsymtom såsom feber, led- och muskelvärk kan även förekomma. Endast hos ca 10–15 % av fallen beräknas obehandlad EM följas av disseminerad infektion. En annan mindre vanlig tidig, lokal manifestation av borreliainfektion är lymfocytom: en värmeökad, rodnad och svulstig förändring lokaliserad till örsnibb, bröstvårta eller pungen och är vanligast hos barn.

Tidig disseminerad infektion: Neuroborrelios, är den vanligaste formen av disseminerad borreliainfektion i Sverige. Inkubationstiden från bettet är ca 7–90 dagar. Kortvarig feber kan förekomma initialt, men andra vid bakteriell meningit vanliga symtom (nackstyvhet, fotofobi, kraftig huvudvärk) saknas i regel. Ett viktigt tidigt symtom hos vuxna är svår neuralgisk smärta (radikulit) ofta lokaliserad i rygg eller extremiteter. Smärtan är ofta mest uttalad nattetid, ibland i kombination med brännande domningar i huden. Facialispares (ansiktsförlamning) ses i upp till hälften av fallen med neuroborrelios. Risken för ansiktsförlamning ökar om fästingbettet är lokaliserat på övre delen av kroppen. Andra manifestationer av spridd borreliainfektion är multipla EM och kardit (hjärtmuskelinfektion) med varierande AV-block.

Sen infektion: Borreliaartrit (ofta migrerande svullnad och rodnad i en eller några stora leder) uppkommer som ovanlig kronisk manifestation i Europa, men är däremot vanligt förekommande i USA. ACA är en utbredd akral blåröd hudrodnad med hudatrofi (papyrusliknade tunn hud), förekommer ibland tillsammans med artrit och perifer polyneuropati och som vanligtvis uppkommer månader till år efter fästingbettet. Neuroborrelios med lång symtomduration och med progressiv encefalopati, vaskulit och myelit förekommer numera mycket sällan.

Restsymtom: Diverse restsymtom (koncentrationssvårigheter, trötthet, led- och muskelvärk, huvudvärk, nedstämdhet, sömnrubbning med mera) efter behandlad borreliainfektion förekommer med stor variation, huvudsakligen efter neuroborrelios och artrit. Orsaken till symtomen är sannolikt multifaktoriell. Flertalet studier har inte lyckats påvisa tecken till kvarvarande borreliainfektion hos dessa patienter. Dessutom har kontrollerade, prospektiva läkemedelsstudier kunnat visa att läkning (vävnadsskador, inflammation) fortgår under lång tid och att antibiotika inte förbättrar restsymtomen. Borreliaspiroketen är känslig för de rekommenderade antibiotikapreparaten (se nedan). Riskfaktorer för att utveckla restsymtom har identifierats: ålder> 40 år, kvinnligt kön, neuroborrelios med radikulit, långdragen (>6 veckor) obehandlad neuroborrelios med kraftig pleocytos samt höga borreliaspecifika antikroppsnivåer i likvor.

Symtomen vid borreliainfektion hos den gravida kvinnan skiljer sig inte från den kliniska bilden hos icke-gravida. I en europeisk studie av gravida kvinnor med EM, som jämfördes med åldersmatchade icke-gravida kvinnor med EM, angav de gravida kvinnorna signifikant färre symtom associerade med EM jämfört med icke-gravida. Uppkomst av graviditetskomplikationer bedömdes inte ha en association till borreliainfektion.

Risken för att det ofödda barnet skall skadas av borreliainfektion under graviditeten förefaller ytterst liten, förutsatt att behandling inleds vid tecken till aktiv infektion.

En systematisk sammanställning publicerad 2018 av studier med fokus på borreliainfektion under graviditet publicerade 1985–2017 kunde inte visa något säkerställt samband mellan aktiv borreliainfektion hos den gravida kvinnan och uppkomst av fosterskada. Sammanställningen kunde inte heller bekräfta ett samband mellan fosterskada, organmissbildningar, spontan abort eller fosterdöd och graviditetslängd vid tidpunkt för aktuell borreliainfektion. I sammanställningen inkluderades studier med fynd av borreliaspiroketer i placenta och i fostervävnad som tecken på vertikal transmission, men fynden kunde inte kopplas till sjukdom eller död hos fostret.

Sammanfattningsvis bedöms risken för fosterskada vid maternell borreliainfektion vara mycket låg.

Transmission av Borrelia burgdorferi genom placenta har dokumenterats såväl hos människa som i djurförsök. Frekvensen av överföring är okänd. Avsaknaden av inflammatoriska tecken hos det ofödda barnet i kombination med resultat från prospektiva studier av maternell borreliainfektion (se punkt 5) talar emot att fostret riskerar att skadas eller påverkas negativt av moderns borreliainfektion.

EM är en klinisk diagnos. Färre än hälften av patienter med EM utvecklar borreliaantikroppar (serokonversion). Antikroppsanalys tillför således ingen ytterligare information utan kan snarare försvåra handläggningen!

Vid misstanke om neuroborrelios bör lumbalpunktion utföras för analys av antalet vita blodkroppar i likvor och borreliaspecifik intratekal antikroppsproduktion (IgM och IgG) genom analys av samtidigt taget serum- och likvorprov. Chemokinen CXCL13 är inte borreliaspecifik, men uppnår oftast mycket höga nivåer i likvor tidigt vid neuroborrelios och kan i kombination med mononukleär pleocytos användas som ett stöd för diagnosen (intratekal borreliaantikroppssyntes kan utfalla negativ i tidigt skede). Både neuroborrelios, kardit och lymfocytom ger vanligtvis positivt utfall i serologi efter 6–8 veckors symtomduration. Samtliga patienter med ACA och artrit har positiv serologi (IgG). Påvisning av borrelia med PCR i hud eller ledvätska har tämligen god sensitivitet och kan användas som komplement.

Efter genomförd behandling skall borreliaserologin inte kontrolleras om, eftersom antikropparna både i serum och likvor kan kvarstå under lång tid och nivåerna inte avspeglar behandlingsresultatet.

Tolkning av serologiska resultat kan erbjuda svårigheter. Isolerad IgM förekomst återspeglar inte nödvändigt aktuell borreliainfektion, utan kan vara falsk positivt. Vid kvarstående klinisk misstanke om aktuell borreliainfektion kan ett uppföljande serumprov tas efter 3–4 veckor för att påvisa eventuell serokonversion. Förekomst av IgG-antikroppar är inte alltid förenligt med aktuell infektion, eftersom borreliaspecifikt IgG ofta förekommer hos befolkningen i endemiska områden (seroprevalens) som tecken på tidigare exposition och kvarstår ofta mycket lång tid.

Diagnos av den gravida kvinnans infektion skiljer sig inte från gängse rekommendationer för icke-gravida vuxna. Var god se punkt 7. Dock rekommenderas kontakt med infektionskonsult vid andra symtom än EM för råd om behandling. Se punkt 11 nedan.

Erfarenhet av intrauterin diagnostik saknas.

Vaccin mot borrelia tillhandahålls för närvarande inte. Klinisk prövning pågår för närvarande med nytt vaccin mot borrelia.

Bästa sättet att skydda sig mot smitta är att skydda sig mot fästingbett och att tidigt plocka bort fästingar från huden. Se vidare information från Folkhälsomyndigheten och Läkemedelsverkets publikationer, sök på Fästing och Borrelia. Dessutom finns det information på 1177 Vårdguiden.

Inga kontrollerade studier av borreliabehandling hos gravida finns publicerade. Borreliainfektion under graviditet bör med några få undantag behandlas som borreliainfektion hos icke-gravida. Läkemedelsverket utgav 2018 behandlingsrekommendationer för kutan borreliainfektion hos barn och vuxna, medan rekommendation för gravida finns i Läkemedelsverkets sammanställning från 2009. Doxycyklin och övriga tetracykliner är kontraindicerade från och med andra trimestern, men kan användas vid behandling under första trimestern.
 

För patienter med neuroborrelios eller annan disseminerad borrelios under graviditetens andra och tredje trimester och verifierad typ 1-allergi mot penicillin ges ceftriaxon eftersom det inte finns någon risk för korsallergi mellan penicillin och tredje generationens cefalosporiner.

Prospektiva undersökningar i Sverige av borreliainfektion under graviditet saknas. Enstaka fall finns beskrivna; alla med gynnsam utgång hos barnet.

• Vid vistelse i naturen rekommenderas i möjligaste mån hudtäckande klädsel på nedre extremiteter, regelbunden inspektion av kroppen och omedelbar borttagning av fästingar.

• Indikation saknas för screening eller provtagning av borreliaantikroppar hos gravid, symtomfri kvinna.

• Fästingbett utan tecken på borreliainfektion bör inte utredas med antikroppsanalys eller behandlas profylaktiskt. Däremot är hög uppmärksamhet och tidig antibiotikabehandling vid tecken på borrelios hos den gravida kvinnan viktig.

• EM är en klinisk diagnos. Blodprov ska inte tas! Antibiotikabehandling sker på kliniska grunder (se ovan under terapi). Samråd gärna med infektionskonsult, i synnerhet vid borreliainfektion i senare delen av graviditeten. Efter genomförd behandling skall borreliaserologi inte utföras eftersom antikroppsnivåerna inte avspeglar behandlingsresultatet.

• Vid misstanke om neuroborrelios skall serologisk provtagning och likvoranalys utföras samtidigt! Vid neuroborrelios och andra former av disseminerad borreliainfektion bör utredning ske skyndsamt och antibiotikabehandling insättas utan dröjsmål (se ovan under terapi). Kontakta gärna infektionsklinik för råd.

o    Steere AC, Grodzicki RL, Kornblatt AN, Craft JE, Barbour AG, Burgdorfer W et al. The spirochetal etiology of Lyme disease. N Engl J Med 1983;308:733-40.

o    Balmelli T, Piffaretti JC. Association between different clinical manifestations of Lyme disease and different species of Borrelia burgdorferi sensu lato. Res Microbiol. 1995;146:329-40.

o    Parola P, Raoult D. Ticks and tickborne bacterial diseases in humans: an emerging infectious threat. Clin Infect Dis. 2001;3:897-928.

o    Ornstein K, Berglund J, Nilsson I, Norrby R, Bergstrom S. Characterization of Lyme borreliosis isolates from patients with erythema migrans and neuroborreliosis in southern Sweden. J Clin Microbiol. 2001;39:1294-8.

o    Fryland L, Wilhelmsson P, Lindblom P, Nyman D, Ekerfelt C, Forsberg P.l Low risk of developing Borrelia burgdorferi infection in the south-east of Sweden after being bitten by a Borrelia burgdorferi-infected tick. Int J Infect Dis. 2011;15(3):174-81.

o    Berglund J, Eitrem R, Ornstein K, Lindberg A, Ringer A, Elmrud H, Carlsson M, Runehagen A, Svanborg C, Norrby R. An epidemiologic study of Lyme disease in southern Sweden. N Engl J Med 1995;333:1319-27.

o    Gustafson R, Jaenson TG, Gardulf A, Mejlon H, Svenungsson B. Prevalence of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in Ixodes ricinus in Sweden. Scand J Infect Dis. 1995;27:597-601.

o    Wilhelmsson P, Fryland L, Lindblom P, Sjöwall J et al. The risk of a borrelia infection after a tick-bite. Abstract submitted to XII International Jena Symposium on tick-borne diseases.

o    Stanek G, Fingerle V, Hunfeld KP, Jaulhac B, Kaiser R et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect2011;17:69-79.

o    Wormser GP, Dattwyler RJ, Shapiro ED, Halperin JJ, Steere AC, Klempner MS et al. The clinical assessment, treatment and prevention of Lyme disease, human granulocytic anaplasmosis, and babesiosis: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis2006;43:1089-134.

o    Sjöwall J, Ledel A, Ernerudh J, Ekerfelt C, Forsberg P. Doxycycline-mediated effects on persistent symptoms and systemic cytokine responses post-neuroborreliosis: a randomized, prospective, cross-over study. BMC Infect Dis 2012;12:186.

o    Henningsson AJ, Malmvall BE, Ernerudh J, Matussek A, Forsberg P. Neuroborreliosis – an epidemiological, clinical and healthcare cost study from an endemic area in south-east of Sweden. Clin Microbiol Infect2010;16:1245-51.

o    Ljöstad U, Mygland A. Remaining complaints 1 year after treatment for acute Lyme neuroborreliosis; frequency, pattern and risk factors. Eur J Neurol2010;17:118-23.

o    Hansen K, Lebech AM.The clinical and epidemiological profile of Lyme neuroborreliosis in Denmark 1985-1990. A prospective study of 187 patients with Borrelia burgdorferi specific intrathecal antibody production.  1992 Apr;115 ( Pt 2):399-423.

o    Elliott DJ, Eppes SC, Klein JD. Teratogen update: Lyme disease. Teratology 2001;64:276-81.

o    Larson C, Andersson M, Guo B et al. Complications of pregnancy and transplacental transmission   of relapsing-fever borreliosis. J Infect Dis 2006;194:1367-74.

o    Weber K, Bratzke HJ, Neubert U, Wilske B, Duray PH. Borrelia burgdorferi in a newborn despite oral penicillin for Lyme borreliosis during pregnancy. Pediatr Infect Dis J. 1988;7:286-9.

o    Nadal D, Hunziker UA, Bucher HU, Hitzig WH, Duc G. Infants born to mothers with antibodies against Borrelia burgdorferi at delivery. Eur J Pediatr. 1989;148:426-7.

o    Strobino BA, Williams CL, Abid S, Chalson R, Spierling P. Lyme disease and pregnancy outcome: a prospective study of two thousand prenatal patients. Am J Obstet Gynecol 1993;169:367-74.

o    Williams CL, Strobino B, Weinstein A, Spierling P, Medici F. Maternal Lyme disease and congenital malformations: a cord blood serosurvey in endemic and control areas. Paediatr Perinat Epidemiol. 1995;9:320-30.

o    Strobino B, Abid S, Gewitz M. Maternal Lyme disease and congenital heart disease: A case-control study in an endemic area. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:711-6.

o    Gerber MA, Zalneraitis EL. Childhood neurologic disorders and Lyme disease during pregnancy. Pediatr Neurol. 1994;11:41-3.

o    Maraspin V, Ruzic-Sabljic E, Pleterski-Rigler D, Strle F. Pregnant women with erythema migrans and isolation of borreliae from blood: course and outcome after treatment with ceftriaxone. Diagnostic Microbiol Infect Dis 2011;71:446-448.

o    Mylonas I. Borreliosis during pregnancy: A risk for the unborn child? Vector-borne and zoonotic dis. 2011;11:891-8.

o    Hercogova J, Vanousova  D. Syphilis and borreliosis during pregnancy. Dermatol Therapy2008;21:205-9.

o    Lakos, A, Solymosi N. Maternal Lyme borreliosis and pregnancy outcome. Int J Infect Dis2010; 14:494-8.

o    Läkemedelsbehandling av borreliainfektion – ny rekommendation 2009.https://www.lakemedelsverket.se/sv/behandling-och-forskrivning/behandlingsrekommendationer/antibiotika-vid-borreliainfektion--behandlingsrekommendation

o    Gardner, T. Lyme Disease. Infections diseases of the fetus & newborn infant. Remington JS & Klein JO. 5th ed. Eds. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001:519-641.

o    Halperin J, Shapiro E, Logigian E, Belman A, Dotevall L, Wormse G, Krupp L, Gronseth G, Bever CT. Practice Parameter: Treatment of nervous system Lyme disease (An evidence-based review) A Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology." J Neurology. 2007 Jul 3;69(1):91-102. Epub 2007 May 23

o    Bildmaterial: http://meduni09.edis.at/eucalb/cms/images/stories/images-medical.htm#em

o   http://www.vgregion.se/upload/S%C3%84S/Laboratorium%20f%C3%B6r%20klinisk%20mikrobiologi/BORRELIApresentationv2%5B1%5D%5B2%5D.pdf

o    http://www.lakemedelsverket.se/upload/halso-och-sjukvard/behandlingsrekommendationer/antibiotika_gravid.pdf

o    Senel M, Rupprecht TA, Tumani H, Pfister HW, Ludolph AC, Brettschneider J. The chemokine CXCL13 in acute neuroborreliosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry.2010 Aug;81(8):929-33.

o    Waddel L et al. A systematic review on the impact of gestational Lyme disease in humans on the fetus and newborn. PLoS ONE 2018; 13(11):e0207067.

o    Maraspin V, Lusa L, Blejec T, Ružić-Sabljić E, Pohar Perme M, Strle F. Course and Outcome of Erythema Migrans in Pregnant Women. J Clin Med. 2020 Jul 24;9(8):2364. doi: 10.3390/jcm9082364. PMID: 32722090; PMCID: PMC7463612.

Candida är en saprofytisk, opportunistisk jästsvamp. Vid mikroskopi påvisas jästceller, med eller utan hyfer/pseudohyfer (flera hyfer benämns mycel). Alla livsformerna kan orsaka infektion. Den vanligast förekommande jästsvampen som koloniserar magtarmkanalen är Candida albicans. Vulvovaginal candidiasis (VVC) orsakas av C. albicans i 85–95% av fallen (4, 5). I ca 10% av fallen orsakas infektionen av icke-albicans arter, speciellt C. glabrata eller C. parapsilosis, men även C. tropicalis, Pichia kudriavzevii (C. krusei) och i sällsynta fall Saccharomyces cerevisiae (1, 3).

Prevalensstudier visar att candida-arter koloniserar vagina i åtminstone 20% av alla kvinnor, ökande till 30% vid graviditet (3, 4). Vulvovaginal jästsvampsinfektion är en av de vanligaste nedre genitalinfektionerna. Det uppskattas att närmare 75% av alla kvinnor drabbas av detta åtminstone en gång under sin livstid (1). Ytterligare 50% av dessa kvinnor får ytterligare en infektion. En minoritet av kvinnor, 6–9% får återkommande infektioner (RVVC), vilket definieras som mer än tre episoder per år (1, 5).

Vid akut och enstaka skov av vulvovaginal candidiasis ses typiska symptom med klåda, kesoliknande tjock, vitaktig flytning och rodnade slemhinnor.

Vid återkommande genitala svampinfektioner minskar vaginitbilden och domineras alltmer av vulvit med rodnade, glansiga slemhinnor, klåda och framför allt sveda och torra slemhinnor (4).

Under graviditet är det vanligare med ökad kolonisering vaginalt med jästsvamp. Orsaken till detta är förhöjda östrogennivåer och ökad glykogen-produktion i den vaginala mukosan samt möjliga immunologiska mekanismer (6). De flesta episoderna med vulvovaginal candidiasis (VVC) inträffar under andra och tredje trimestern. VVC under graviditet kan vara associerad med en ökad risk för graviditetskomplikationer (8). Infektion hos fostret kan leda till spontanabort. Det finns enstaka fallrapporter angående förekomst av candida-arter vid intrauterin fosterdöd (18). Gravida infekterade med jästsvamp kan i mycket sällsynta fall drabbas av en uppåtstigande infektion resulterande i chorioamnionit eller prematur vattenavgång. Uppåtstigande infektion är vanligare om en främmande kropp är närvarande, vanligast en kvarvarande spiral eller ett anlagt cerclage (9).

Infektion hos fostret kan leda till spontanabort.

Kongenital kutan candidiasis

Kongenital candidainfektion är mycket ovanligt och är ett resultat av en intrauterint erhållen candidainfektion, eller en infektion som erhållits i samband med förlossning. Symptomen debuterar under de 6 första levnadsdagarna. Hos fullgångna barn ses i typiska fall en utbredd hudrodnad, som då ofta debuterar redan under de första 12 timmarna efter födelsen. Hos underburna barn förekommer även pneumoni och hos mycket underburna förekommer ibland disseminerad infektion. Invasiva svampsjukdomar under neonatalperioden är associerade med hög morbiditet och mortalitet, speciellt hos extremt underburna barn (11).

Invasiv candidainfektion

Infektion i neonatalperioden är extremt ovanligt hos fullgångna barn. Det är framför allt ett problem på neonatala intensivvårdsavdelningar och då i gruppen extremt underburna barn. Extremt underburna barn behandlas dock profylaktiskt med flukonazol och systemisk candidainfektion är nu för tiden mycket ovanlig även i den gruppen.

Invasiv candida (IC) står för 70–90% av alla invasiva svampinfektioner. Den högsta incidensen ser man hos extremt underburna barn (< 1 000 g och/ eller < 27 gestationsveckor), som också har den högsta mortaliteten (12).

Candidasepsis hos underburna barn har en symtomatologi som inte går att skilja från bakteriell sepsis, dvs påverkat allmäntillstånd, nedsatt tonus, irritabilitet, gastrointestinala symtom, apnéer, ökat behov av andningsstöd, cirkulationspåverkan och petechier. Även om candidasepsis är sällsynt bör tillståndet finnas med bland differentialdiagnoserna vid misstänkt neonatal sepsis hos denna patientgrupp.

Förutom candidemi kan dissemination till urinvägar, CNS, lunga, hjärta, skelett och ögon förekomma. Ett syndrom som är speciellt unikt och drabbar prematurfödda spädbarn är hematogen candida meningoencephalit (HCME). Detta förekommer i 15–20% av fallen och kan medverka till ökad dödlighet. Sena neurologiska skador har också rapporterats (13, 14).

Vanligaste candida-arterna i neonatalperioden är C. albicans, följt av C. parapsilosis (13). Bägge arterna kan kolonisera och bilda biofilm på syntetiska material som katetrar. C. glabrata och Pichia kudriavzevii (C. krusei) förekommer sällan hos nyfödda (1, 8, 13).

Huvudsakliga riskfaktorer för IC är underburenhet, antibiotika, centrala katetrar, respiratorbehandling, parenteral nutrition, kortison, immunodepression, mycket låg födelsevikt och svampkolonisation. Kongenitala anomalier i gastrointestinalkanalen, nekrotiserande enterokolit och kirurgi är också riskfaktorer. Speciellt hög risk har nyfödda med primära och sekundära immundefekter (12).

Risken för överföring av candida från modern resulterande i en intrauterin infektion som drabbar barnet är mycket liten, trots att candida kan isoleras från vagina hos många gravida kvinnor (20–30%). Incidensen för en uppåtstigande infektion är 0,8% (9).

Det finns viss evidens för att eradikering av candida vid graviditet kan minska risken för förlossning före beräknad tid (4, 19, 20), även då modern inte har några symtom. Även C. glabrata kan orsaka svår chorioamnionit och har rapporterats i samband med in vitro fertilisering (16, 30).

Modern:

Prov ifrån moderns vagina tas med vanlig odlingspinne. Resistensbestämning utförs på begäran och bör göras vid misstanke om resistent candida-art.

Diagnostik med hjälp av wet smear kräver tillgång till ett bra mikroskop, gärna med faskontrast. Sensitiviteten är dock inte mer än60 procent för att kunna påvisa jästceller och pseudohyfer, även om undersökaren är van.

Barnet:

Blododling (Pedflaska), minst 1 ml blod, likvor, urin, (sterilt rör utan tillsats), feces och munslemhinna (vanlig odlingspinne).

Diagnostiska kriterier är inflammation i slemhinnor/hud förutom att jästsvampen måste påvisas, oftast med mikroskopi och/ eller odling (7).

Vid candidemi finns hög risk för disseminering till organ framför allt till njurar och CNS.

För säker diagnos krävs påvisning av candida från normalt sterila lokaler (blod, likvor, urin).

Typning till artnivå och resistensbestämning av jästsvampar bör utföras och resultaten ska användas för att hjälpa till att göra det bästa valet av svampmedel.

Diagnostik

1. Odlingar från blod, likvor, urin (blåspunktion) och eventuella artriter eller hudabscesser (ev. finnålspunktion).

2. Direktmikroskopi utförs på alla material utom blod (utförs inte heller på urin som ej tagits via blåspunktion). Andra odlingar, tex på sekret från nedre luftvägarna, kan även vara behjälpliga. Fråga efter "svamp" på odlingsremissen.

3. Prov för påvisning av candida-DNA i blod, likvor, vävnadsbiopsier och svampantigen (betaglukan) i blod.

Vid misstanke om candida-meningit kan direktmikroskopi, odling, och påvisande av candida-DNA i likvor ge diagnos.

Metoderna under punkt 3 utförs på speciallaboratorium. Vid misstänkt eller säker systemisk candidainfektion bör utredning av svamp i öga, njurbäcken eller hjärna övervägas. Om barnet har eller har haft central venkateter bör också ekokardiografi utföras. Spridning till skelett och leder förekommer också. Vid positiva blododlingar bör dessa upprepas varje till varannan dag tills första blododlingen blir negativ (Läkemedelsverket). Befintlig CVK ska om möjligt avlägsnas eftersom den ofta är fokus för infektionen (17).

Asymtomatisk vaginal candidos (kolonisering) under graviditet behöver behandlas om patienten har en kvarvarande spiral eller cerclage.

Huruvida en asymtomatisk vaginal candida-kolonisation under graviditet i övrigt behöver behandlas eller ej, är inte fastställt. Studier talar för att asymtomatisk recidiverande kolonisation av C. albicans tidigt i graviditeten är en riskfaktor för en förtidig förlossning och låg födelsevikt (20). Kvinnor med gestationsdiabetes och förekomst av vulvovaginal candidiasis löper högre risk för graviditetskomplikationer (22).

Den gravida kvinnan:

Jästsvampinfektion under graviditet är mer svårbehandlad än annars. Klotrimazol-vagitorier 200 mg varannan dag i upp till 14 dagar är förstahandsrekommendation. Behandling med ekonazol kan ske under graviditet. Vid återkommande besvär, behov av längre tids användning vaginalt eller av stora ytor utvärtes, ska läkare kontaktas. I de fallen är viss återhållsamhet motiverad (2, 10).

Borsyra lokalt ska inte användas under graviditet (23, 24).

Perorala azoler ska inte ges under graviditet, pga ökad risk för hjärtkärlmissbildning och ökad risk för missfall (25-29). I svårbehandlade fall kan enstaka doser fluconazol i tredje trimestern övervägas.

Barnet:

Rekommendationer för behandling av neonatal systemisk svampinfektion, avseende preparat, dos och behandlingstid finns ifrån Läkemedelverket, 2013 (17).

Förstahandsval är amfotericin B (1 mg/kg/dygn) eller liposomalt amfotericin B (3–5 mg/kg/dygn) i.v. Preparatens antimykotiska spektra omfattar de allra flesta candida-arterna och effekten är likvärdig.

Behandlingstid är 2–3 veckor efter första negativa blododling. Längre behandling behövs ofta vid organengagemang.

Evidens finns för god effekt av profylaktisk behandling med flukonazol av extremt underburna barn (21). Mucokutan candidainfektion hos fullgångna barn behandlas vid behov med antimykotisk lokalbehandling.

Candidainfektion i neonatalperioden är extremt ovanligt hos fullgångna barn och numer även på de neonatala intensivvårdsavdelningarna då profylax med flukonazol rutinmässigt används till gruppen extremt underburna barn. Totalt finns 17 invasiva candidainfektioner rapporterade i det svenska neonatala kvalitetsregistret SNQ under perioden 2014–2023.

Vulvovaginal candidiasis (VVC) under graviditet behandlas lokalt med klotrimazol eller ekonazol.

Vid svårbehandlad candida bör odling och resistensbestämning övervägas.

Se även punkt 10. Profylax, och punkt 11. Terapi.

1. Sobel JD. Vulvovaginal candidosis. Lancet. 2007;369:1961–71. PMID: 17560449

2. Janus info. Förtydligande angående lokala svampmedel och graviditet. https://janusinfo.se/nyheter/nyheter/2014/fortydligandeangaendelokalasvampmedelochgraviditet.5.3046705616fa92fabd5d2f5f.html. 2014. (Access 2024-05-15).

3. Aguin TJ, Sobel JD. Vulvovaginal candidiasis in pregnancy. Curr Infect Dis Rep. 2015;17(6):462. PMID: 25916994

4. Farr A, Effendy I, Frey Trinni B, Hof H, Mayser P, Petricevic L, Ruhnke M, Schaller M, Scaefer A, Sustr V, Willinger B, Mendling W. Guideline: Vulvovaginal candidosis (AWMF 105/072, level S2k). Mycoses. 2021 Feb 2 PMID: 33529414

5. Rosati D, Bruno M, Jaeger M, Ten Oever J, Netea M. Recurrent vVulvovaginal cCandidiasis: An immunological Perspective. Microorganisms. 2020;8:144. PMID 31972980

6. Sobel JD. Recurrent vVulvovaginal cCandidiasis. Am J Obst Gynecol. 2016;214:15-21. PMID: 26164695

7. Ilkit M, Guzel AB. The epidemiology, pathogenesis, and diagnosis of vulvovaginal candidosis: a mycological perspective. Crit Rev Microbiol. 2011;37:250–61.

8. Sangkomkamhang US, Lumbiganon P, Prasertcharoensuk W, Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev 2015;2:CD006178. PMID 25922860

9. Roberts CL, Algert CS, Rickard KL, Morris JM. Treatment of vaginal candidiasis for the prevention of preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Syst Rev 2015;4:31. PMID: 25874659

10. Janusmed Ekonazol fosterpåverkan, https://janusmed.se/fosterpaverkan?nslIds=IDE4POETUAGZBVERT1 

11. Steinbach WJ, Roilides E, Berman D, Hoffman JA, Groll AH, Bin-Hussain I, Palazzi DL, Castagnola E, Halasa N, Velegraki A, DvorakCC, Charkabarti A, Sung L, Danziger-Isakov L, Lachenauer C, ArrietaA, Knapp K, Abzug MJ, Ziebold C, Lehrnbecher T, Klingspor L, WarrisA, Leckerman K, Martling T, Walsh TJ, Benjamin DK Jr, Zaoutis TE; and the International Pediatric Fungal Network. Results from a prospective, international, epidemiologic study of invasive candidiasis in children and neonates. Pediatr Infect Dis J. 2012 Dec;31(12):1252-7.

12.Tezer H, Canpolat FE, Dilmen U. Invasive fungal infections during the neonatal period: diagnosis, treatment and prophylaxis. Expert Opin Pharmacother. 2012,13(2):193-205.

13.Benjamin DK Jr, Stoll BJ, Fanaroff AA et al. Neonatal candidiasis among extremely low birth weight infants: risk factors, mortality rates, and neuro-developmental outcomes at 18 to 22 months. Pediatrics 2006; 117:84–92.

14. Benjamin DK Jr, Poole C, Steinbach WJ, Rowen JL, Walsh TJ. Neonatal candidemia and end-organ damage: a critical appraisal of the literature using meta-analytic techniques. Pediatrics 2003;112:634–640.

15. Ericsson J, Chryssanthou E, Klingspor L, Johansson AG, Ljungman P, Svennson E, Sjöolin J. Candidemia in Sweden; A nationwide prospective observational survey. Clin Microbiol Infect. 2013 Apr;19(4):218-21.

16. Ozer E, Unlu M, Ersen A, Gulekli B. Intrauterine fetal loss associated with Candida glabrata chorioamnionitis: report of two cases. Turk Patoloji Derg. 2013;29:77–9.

17. Neonatal sepsis – ny behandlingsrekommendation. Information från Läkemedelsverket 2013;24(3):15–25.

18. Obermair HM, et al. Candida chorionamnionitis associated with late stillbirth: A case report. Case Rep Womens Health 2020;27:e00239. PMID 32714843

19. Kiss H, Petricevic L, Husslein P. Prospective randomized controlled trial of an infection screening programme to reduce the rate of preterm delivery. BMJ. 2004;329:371.

20. Farr A, Kiss H, Holzer I, et al. Effect of asymptomatic vaginal colonization with Candida albicans on pregnancy outcome. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(9):989-96.

21. Kaufman DA. Aiming for zero: preventing invasive Candida infections in extremely preterm infants. NeoReviews 2011;12:381–392.

22. Zhang X, Liao Q, Wang F, Li D. Association of gestational diabetes mellitus and abnormal vaginal flora with adverse pregnancy outcomes. Medicine (Baltimore). 2018;97:e11891. PMID 30142788

23. Iavazzo, et al. Boric acid for recurrent vulvovaginal candidiasis. The clinical evidence. J of Womens´ Health. 2011;8:1245

24. Powell A, et al. Clinicians use of intravaginal bBoric aAcid mMaintenance therapy for recurrent vulvovaginal candidiasis and bBacterial vVaginosis. Sex Transm Dis 2019 Dec;46:810-812.

25. Molgaard-Nielsen D, Svanström H, Melbye M, Hviid A, Pasternak B. Association between use of oral fFluconazole during pregnancy and risk of spontaneous abortion and stillbirth. JAMA 2016;315:58-67. PMID 26746458

26. Berard A, Sheehy O, Zhao J, Gorgui J, Bernatsky S, Soares de Moura C, Abrahamowicz M. Associations between low- and high-dose oral fluconazole and pregnancy outcomes: 3 nested case-control studies. CMAJ. 2019;191:E179-187. PMID: 30782643

27. Zhu Y, Bateman BT, Gray KJ, Hernandez-diaz S, Mogun H, Straub L, Huybrechts K. Oral fFluconazole use in the first trimester and risk of congenital malformations: population based cohort study. BMJ 2020;369:m1494. PMID: 32434758

28. Paquette VC, Elwood C. The safety of oral Fluconazole in pregnancy. CMAJ. 2019;191:E177-E1878.

29. Zhang Z, Zhang X, Zhou YY, Jiang CM, Jiang HY. The safety of oral fFluconazole during the first trimester of pregnancy: a systematic review and meta-analysis. BJOG. 2019;126:1546-1552

30. Maki Y, Fujisaki M, Sato Y, Sameshima H. Candida cChorioamnionitis lLeads to pPreterm bBirth and aAdverse fFetal-nNeonatal oOutcome. Infect Dis Obstet Gynecol. 2017;2017:9060138.

31. Holzer I, Farr A, Kiss H, Hagmann M, Petricevic L. The colonization with Candida species is more harmful in the second trimester of pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 2017 Apr;295(4):891-895.

Kunskapsutvecklingen inom området går mycket snabbt. För att få med den mest aktuella informationen finns länkar till olika smittskyddsenheter världen över som uppdaterar tillgänglig information ofta samt referenser till relevanta publikationer. Särskilt myndigheter. 
 

Under avsnittet Handläggning finns aktuell rekommendation från SFOG och neonatalföreningen. 
 

Vi går ofta igenom länkarna för att se att de fungerar. Men myndigheter och tidskrifter ändrar ofta sina hemsidor varför adresserna kan ändras. Därför anges inte bara länken utan även namnet på avsnittet så att man då kan söka sig fram till sökt information. Skulle något inte fungera är vi tacksamma om ni rapporterar det till oss via mail infpreg.karolinska@sll.se. 

Covid-19 orsakas av ett tidigare okänt humant coronavirus SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus-2). Coronavirusfamiljen omfattar många stora höljeförsedda RNA virus som i elektronmikroskopet ser ut som en krona därav namnet. De flesta coronavirus finns i djurvärlden.

Coronavirus

Inom humanmedicin var sex stammar kända sedan tidigare. Fyra cirkulerar ständigt och ingår i den luftvägsflora som orsakar en stor del av ”vanliga” förkylningssjukdomar och har ägnats ganska liten uppmärksamhet. Två andra mycket patogena stammar har tidigare orsakat allvarliga epidemier med svåra nedre luftvägsinfektioner: SARS-CoV-1 (severe acute respiratory syndrome) spreds från södra Kina till närliggande länder 2002-2003 (kring 8000 fall, 750 kända dödsfall) men spreds inte vidare och har inte påvisats sedan dess. MERS-CoV (middle east respiratory syndrome) (enligt WHO 2519 kända fall, 866 dödsfall) på Arabiska halvön 2012-2013. MERS-CoV cirkulerar fortfarande på Arabiska halvön men endast få fall identifieras årligen.
 

Dessa två och SARS-CoV-2 (”emerging viruses”) har sannolikt liksom många andra coronavirus överförts från djurvärlden. Sådana hopp förekommer frekvent och är oftast utan betydelse. Men när ett sådant virus blir patogent och mycket smittsamt sprids det snabbt i en befolkning som är helt mottaglig och kan orsaka en pandemi som den nu pågående.
 

Jämförande studier över virus RNA sekvens pekar på att någon av många coronavirus-stammarna hos fladdermöss kan vara ursprung till dessa tre farliga humanpatogena coronavirus men med olika mellanvärdar: för MERS-CoV sannolikt kamel, för SARS-CoV-1 ett mårddjur. Virusvarianter har sedan anpassats till människa.  För SARS-CoV-2 har mellanvärd ännu inte kunnat fastställas. En obekräftad teori är att SARS-CoV-2 kan ha spritts från levande djur till människor på marknad i staden Wuhan i Hubei provinsen i Kina i slutet av 2019.

SARS-CoV-2

Den nya virusstammen SARS-CoV-2 kan orsaka allvarlig sjukdom men i avsevärt lägre omfattning än de två föregångarna. Men SARS-CoV-2 virus är mer smittsamt och sprids mycket snabbt när alla eller största delen av befolkningen saknar immunitet. Även om virusinfektionen medför låg risk för den enskilda individen blir det, om ett mycket stort antal individer smittas, många särskilt bland de med svagheter p.g.a. andra sjukdomar och/eller ålder, som blir svårt sjuka och kan dö om smittspridningen inte kan stoppas.
 

SARS-CoV-2 isolerades och identifierades i Kina som ett nytt coronavirus. Genomets RNA sekvens offentliggjordes den 7 januari 2020. Världen över omdirigerades stora kompetens- och ekonomiska resurser och intensivt arbete pågår för att snabbast möjligt skaffa verktyg för att bekämpa pandemin: storskalig virusdiagnostik, karakterisering av nya virusvarianter, verksamma antivirala medel och vaccin för att nämna några hörnstenar.
 

Virus egenskaper kartlades: höljet med de utskjutande ”spikarna” är nödvändiga för att virus ska vara infektiöst. I spikarnas ytterända finns ett protein som binds till receptorn ACE2 (angiotensinkonvertas-2) och sedan måste klyvas av ett enzym, serinproteas TMPRSS2 innan virus kan tränga in i cellerna och föröka sig. ACE2 och TMPRSS2  finns på luftvägarnas epitelceller, alveoler, blodkärlens endotelceller där också virus förökar sig. ACE2 receptor uttrycks även på epitelceller i tarm, njure.

Mutationer

Syntes av nya viruspartiklar sker sedan inne i cellen. RNA-genomet i coronavirus är stort (cirka 30 000 baspar). Vid nybildningen av RNA genom kan felläsning ske - ordningen på baserna byts ut eller baser uteblir (deletioner). Kontrollfunktioner finns som hindrar att större delar av genomet byts ut (vilket sker ex vis vid influensa). För SARS-CoV-2 sker mutationerna förhållandevis långsamt med enstaka förändringar när virus sprids från en person till en annan eller under förloppet hos en långvarigt svårt sjuk individ. Men passage av virus från person till person har redan skett många hundratals miljoner gånger!
 

De flesta mutationer är till nackdel för virus och försvinner eller är tysta dvs de förändrar inte egenskaper hos virus - men kan i smittspårningsarbetet utnyttjas för att söka smittvägar.

Men om mutationer sker i den genetiska koden för viktiga virusstrukturer i t ex spike proteinet och/eller andra angreppspunkter för kroppens immunförsvar kan viktiga ytegenskaper förändras.  Och det immunförsvar som byggts mot tidigare virusvariant eller med vaccin kan bli mindre verksamt mot smitta med de nya varianterna. Virusmutanter bäst anpassade för att spridas tar över och smittmönster ändras.

Mutationer kan även leda till mer patogena stammar. Det skulle emellertid innebära nackdel för spridning av virus och under andra virusepidemier har man snarare sett en förändring mot minskad svårighetsgrad.  Men utvecklingen vid nu pågående pandemi kan inte förutses och måste följas noggrant.
 

Bevakning av muterade stammar har utökats och blir viktigare ju längre vaccinationsprogrammen fortskrider. Likartade mutationer kan uppstå i olika delar av världen men rapporteras där bevakning och sekvensbestämning av cirkulerande stammar är mest adekvat. Ett ständigt stigande antal (flera 100 000-tals) sekvenserade SARS-CoV-2 genom registreras i en databas allmänt tillgänglig på internet.

Variants of concern - VOC (se WHO här) 

Fem spridda mutanter har av WHO hittills förklarats vara "variants of concern" - dvs mutanter med potential att medföra ny smittvåg. De är under bevakning för att spåra ändringar i smittmönster, sjukdomsgrad och minskad effekt av immunitet förvärvad genom infektion med tidigare varianter eller vaccination.
 

Enl WHO benämns VOC med grekiska bokstäver. De nu aktuella är omikron med subvarianter BA1-5 (VOC sedan nov 2021). Tidigare VOC, orsak till omfattande smittvågor: alfa och beta (dec 2020-mars 2021), gamma (jan 2021- september 2021), delta maj 2021- december 2021) har nu tagits bort från VOC listan då de inte cirkulerar längre.

I Sverige dominerade den första smittvågen våren 2020 av Wuhan - likt virus, den andra vågen senhöst 2020-vår 2021 av alfa varianten, våren 2021 även beta. Efter det tog delta över i en tredje våg. Omikron mutanten kom i slutet av 2021 och har snabbt ersatt deltavarianten (här i december 2021). För vidare epidemiologi här och i Europa se FoHM och ECDC. 

Alfa och delta-varianten orsakade något högre andel allvarlig sjukdom än den ursprungliga Wuhan varianten. Omikronvarianterna förefaller inte infektera lungepitelceller lika effektivt som deltavarianten men väl där kan sjukdomen hos ovaccinerade bli lika svår som med deltavarianten. Stora mängder omikron virus bildas i övre luftvägarna - smittsamheten kan vara mycket hög,

Omicron mutanter har från slutet av 2021 snabbt svept över världen och dominerar nu helt den stora smittspridning, som först nu (april 2022) förefaller minska (se FoHM. och ECDC). Omikronvirus och de  subvarianter, som februari 2022 tagit över (BA.2 - nu BA5 varianter), har ett mycket stort antal mutationer i den del av spike-proteinet som binder till antikroppar och respiratoriskt epitel. Detta medför 1. något minskat skydd av befintliga SARS-CoV2 antikroppar  2. ökad produktion av virus i övre luftvägarna = hög smittsamhet  3. kortare inkubationstid,  4.barn i allt yngre åldrar infekteras - sjuknar   Det cellbundna försvaret är mindre påverkat, vilket stämmer väl med att minst två - framför allt tre eller fyra - doser av befintliga mRNA vaccin ger mycket gott skydd mot svår sjukdom/död däremot inte mot ytlig reinfektion/smittsamhet. Detta driver smittspridningen.

 mRNA vaccin inkluderande de tidiga omikronvarianterna finns framtagna och utprövade. De bLEVi tillgängliga under hösten 2022. Vaccinskyddet mot svår sjukdom breddas och fördjupas men skyddet mot vidaresmitta med de nya omikronvarianterna är ännu inte känt. 

Ännu vet man inte om vaccinskyddet med andra covid-19 vaccin kan vara mindre känsligt för mutationer t ex ”konventionellt” helvirionvaccin eller något av det 60-tal lovande vaccinkandidater som bygger på olika principer och är långt framme i fas I-III utprövning. Målet är att få fram vaccin som skyddar mot alla coronavirus för att hindra nya coronviruspandemier i framtiden. 

Smittförekomst

Hos infekterade personer utsöndras virus i utandningsluften - störst mängd hos de svårt sjuka - och kan finnas i blod/serum, urin, avföring och svett. Virus är relativt stabilt på olika ytor under experimentella förhållanden timmar till dagar beroende på underlaget. 
 

Eftersom virushöljet innehåller lipider förstörs det lätt av tvål och vatten, 70 % alkohol, vanliga alkoholbaserade yt-desinfektionsmedel, klorin, väteperoxid, diskmedel, tvättmedel.

Smittsamheten vid covid-19 är mycket hög. SARS-CoV-2 spreds därför snabbt över världen: ”a pneumonia of unknown cause detected in Wuhan, China” rapporterades den 31 december 2019 till WHO country office in China. Den 11 mars förklarade WHO att smittspridning var så omfattande att det rörde sig om en pandemi.

Även i Sverige var smittspridningen stor under våren 2020. Man försökte begränsa smittspridning med hjälp av smittförebyggande restriktioner och utökad provtagning/smittspårning. Efter en nedgång under sommaren 2020 ökade smittan återigen snabbt under luftvägsinfektions-säsongen 2020/21 (se FoHM här). mRNA-vaccin blev tillgängliga i början av 2021.Vaccinationer av en hög andel av befolkningen över 18 år har medfört gott skydd mot svår sjukdom och död: Trots en mycket stor smittspridning och ökning av lindriga infektioner med de nya omicron virusvarianterna under luftvägssäsongen 2021 - 22 har antalet sjukhus/intensivvårdade covidsjuka minskat (se statistik från Socialstyrelsen här) en stor andel av de som behövde sjukhusvård var ovaccinerade. Smittspridning var under våren 2022 på nedåtgående men fanns fortfarande allmänt i samhället - nya omikronvarianter har introducerats. Smittspridningen har stigit igen under hösten och ökade ytterligare under senhöst vintersäsong.  
 

Genom att följa virus/antikroppsprevalens med jämna mellanrum fick man under prevaccinationsperioden ett reellt mått på smittspridningen i olika regioner och befolkningsgrupper (se Folkhälsomyndighetens hemsida). Mängden virus RNA i avloppsvatten är ett annat mått på smittspridningens omfattning och lokalisation. Resultaten ger vägledning för utformningen och effekten av strategiska åtgärder mot smittspridningen.
 

Observationsstudier med hjälp av nu allmänt tillgängliga systematiska testmöjligheter ger också en bild av smittsamheten och smittvägar vid covid-19:
 

• Enligt tidigare kunskap smittade covid-19  i första hand vid nära kontakter mellan personer genom så kallad droppsmitta. När en infekterad person nyser, hostar, talar, sjunger eller andas ut sprids små droppar till omgivningen. Smitta når längre vid högljutt tal och skratt, hojtande, sång än vid vanligt tal och är inomhus beroende på ventilation och luftströmmar särskilt i trängre utrymmen. Smitta med  omikronvarianterna är sannolikt i högre grad  luftburen.
   
• Aerosolsmitta förekommer t ex inom sjukvården vid vissa undersökningsmoment och vid behandling exvis från patienter som får syrgas via öppna system (se vidare Nationellt vårdprogram eller Smittskyddsläkareföreningens covid-19 läkarinfo).
   
• Smittan kan ta sig in i kroppen både via inandning eller genom direkt kontaktsmitta från smittförande sekret på händerna om man rör med nedsmittade händer i ögon eller på slemhinnor i näsa och mun. Handhygien av största betydelse.
   
• Virus finns ofta i tarmen och kan återfinnas i faeces hos infekterade individer, ibland längre tid än i luftvägarna. Hur stor roll det spelar för smittspridning är inte helt klart.
   
• Virus är relativt stabilt på ytor varför handöverförd smitta från handtag, ledstänger och andra ytor, som många ofta tar i, är möjlig. Omicron varianten har visats klara sig längre t ex på hud, plast och tyg än tidigare virusvarianter. Handhygien rekommenderas.
   
• Smittsamheten vid subklinisk infektion tidigare underskattad t ex på äldreboenden. Hos många subkliniskt infekterade individer är virusutsöndringen - mätt som virusnukleinsyra med mycket känslig PCR analys - låg och kan troligen vara mindre smittsamma. Men det gäller inte alla – somliga utsöndrar stora mängder virus och är mycket smittsamma.
  Andelen subkliniskt infekterade kan skilja vid infektion med olika virusvarianter, vaccinationsgrad och i olika åldrar.
   
• Även den prekliniska utsöndringen kan variera med olika virusmutanter.
   
• Smittsamheten sannolikt störst vid symtomdebut och upp till 48 timmar tidigare och beräknas genomsnittligen vara några dagar efter det att patienten varit helt feberfri. Efter allvarlig sjukdom och hos immunsupprimerade kvarstår smittrisk avsevärt längre tid.
   

Från och med den 1 april 2022 är covid-19 inte längre klassad som samhällsfarlig sjukdom men är fortfarande anmälningspliktig.
 

FHM rekommenderar sedan 15 mars 2023 för allmänheten att  person med symtom som vid covid-19 bör stanna hemma - gäller även vid negativt snabbtest - tills orken återvänder. 
 

FHM rekommendation för vård och omsorg - Förebyggande åtgärder för covid-19 inom vård och omsorg Version 1, 2023-03-15 kan läsas här
 

Se även Nationellt vårdprogram covid19 här (snar uppdatering väntas) 

Inkubationstiden för varianterna som cirkulerade i början av pandemin var i median cirka 4-5 dagar, men varierade mellan 2-14 dagar. Omicron-varianten som dominerat i Sverige sedan november 2021 har kortare inkubationstid 3-4 dagar.

Infektionen kan vara asymtomatisk, vilket sannolikt är vanligt, men för närvarande är det okänt exakt hur vanligt det är.

Symtomatisk infektion kan ge allt från mild till måttlig eller svår och kritisk sjukdom.  De flesta infektioner är milda, cirka 80 %.

Ålder spelar stor roll för den kliniska bilden, förloppet och risken att få svår sjukdom.

Hos vuxna är symtomen feber, trötthet, torrhosta, aptitlöshet, muskel-och ledvärk och andnöd. Febern kan vara allt från låggradig till hög.  Symtom som huvudvärk, halsont, snuva, förlust av smak och lukt, illamående och diarré är också relativt vanligt förekommande.

Förloppet vid symtomatisk infektion kan vara allt från lindrigt till allvarligare. Vid mild sjukdom sker förbättring oftast inom en vecka, medan försämring kan ske hos individer med mer uttalade symtom. Det finns inga speciella kliniska symtom som med säkerhet kan skilja covid-19 från andra luftvägsinfektioner, annat än möjligtvis tilltagande dyspné flera dagar efter insjuknandet. Det är främst andnöden som för patienten till sjukhus och då vanligtvis efter 7- 8 dagars sjukdom.

I början av pandemin när de tidiga virusvarianterna (alfa, beta, gamma, delta) spreds under 2020 och 2021 riskerade ca 15-20 % ovaccinerade att få svår sjukdom med kraftig andnöd och svårigheter att syresätta sig. En mindre andel (cirka 5%) fick kritisk sjukdom med respiratorisk svikt, chockbild och multiorgansvikt. Hos de som försämras har man identifierat ett svagt innat (dvs tidigt, medfött) immunsvar som därefter följs av kraftigt ökade akut fas-reaktanter och en dysreglering av immunsvaret. ARDS - acute respiratory distress syndrome kan utvecklas vilket ger lungsvikt vid kritisk covid-19 med vätskeutträde och inflammation i lungorna som försämrar syrgasupptaget. Vid svår sjukdom finns hjärtpåverkan såsom kardiomyopati och hjärtarytmier beskrivna, njursvikt är vanligt och upp till 30-40 % av intensivvårdade individer utvecklar tromboemboliska komplikationer (lungemboli, ventrombos, stroke). Neurologiska manifestationer förekommer, främst hos de svårast sjuka: encefalopati, hemorragiska lesioner och stroke men även mer ovanliga tillstånd finns beskrivna:  meningoencefalit, hemorragisk encefalomyelit, Guillain-Barré syndrom och ADEM (akut disseminerad encefalomyelit).

Barn i alla åldrar kan få infektionen, men verkade bli smittade av alfa, beta, gamma, delta varianterna i lägre utsträckning än vuxna. Både spädbarn och barn smittas av omicronvarianten som dominerar i Sverige sedan december 2021. De får symtom med tecken på övre luftvägsinfektion och varierande grad av feber, torrhosta och rodnat svalg. De barn som behöver sjukhusvård är spädbarn som insjuknat och har svårigheter med vätskeintag/nutrition alternativt feberkramper. Större barn med riskfaktorer kan också behöva sjukhusvård. Det är mindre risk för allvarlig sjukdom, men hos en mycket liten andel av barn utvecklas ett inflammatoriskt tillstånd, med liknande symtom som vid Kawasakis sjukdom och toxic shock syndrome, vilket benämns Multisystem Inflammatory Disorder in Children and Adolescents (MIS-C).

Kliniskt kemiska analyser
 

Laboratoriemässigt ses vid måttlig/svår infektion oftast lymfopeni och neutrofili. Vidare ses förhöjda transaminaser och förhöjda akut fasreaktanter som CRP, ferritin, laktatdehydrogenas, D-dimer och procalcitonin.  Vid svår sjukdom ses även förhöjda nivåer av  protrombintid, troponin, kreatininkinas och kreatinin och dessa är associerade med sämre prognos. Hög D-dimer och uttalad lymfopeni har associerats till ökad mortalitet.

Radiologi
 

Datortomografi visar ”ground-glass -förändringar ” dvs. skyiga förtätningar igenom vilka kärl och bronker kan ses, överensstämmande med viral pneumonit. Förändringarna har beskrivits som övervägande bilaterala, med en perifer distribution och involverar nedre loberna. Även asymptomatiska personer och de med lindrig sjukdom kan ha förändringar på datortomografi. De radiologiska förändringarnas förekomst och utbredning är relaterade till ålder: yngre individer har mindre förändringar på datortomografi.

Riskfaktorer för svår sjukdom
 

Den viktigaste riskfaktorn för svår covid-19 är hög ålder, och personer över 70 år är den främsta riskgruppen. Men svår sjukdom kan drabba helt friska individer vid vilken ålder som helst. Allvarlig covid-19 drabbar företrädesvis vuxna i medelåldern eller personer i högre ålder med underliggande sjukdomar. Ungefär 75 -80% av sjukhusvårdade personer har en eller flera underliggande sjukdomar. Män är överrepresenterade bland de som får svår sjukdom.  De sjukdomar som är överrepresenterade vid allvarlig sjukdom är: 

o   kardiovaskulär sjukdom ex. hjärtsvikt, kardiomyopati, koronarsjukdom
 

o   diabetes mellitus typ 2
 

o   kronisk njursjukdom
 

o   fetma
 

o   binjurebarksvikt
 

o   kronisk obstruktiv lungsjukdom
 

o   malignitet
 

o   organtransplanterade

Mortalitet

Andelen som avlider av totala antalet infekterade individer (infection fatality ratio, IFR) är svår att fastställa eftersom många infektioner sannolikt är asymtomatiska eller ger mycket lindriga symtom, och därför inte blir diagnosticerade. Enligt Folkhälsomyndighetens beräkningar uppskattas infektionsdödligheten till 0,6 %. Andelen som avlider av verifierade fall varierar i olika åldersgrupper och mellan olika länder och är bl.a beroende av förekomsten av riskfaktorer i studierna, hur många som provtas och tidpunkten under pandemin som studien utfördes. Mortaliteten är dramatiskt högre i de äldre åldersgrupperna och det är större risk för män att avlida, medan risken är mycket låg (0.1%) hos personer yngre än 70 år. 

Dödligheten var högre i början av pandemin och har successivt sjunkit främst vid tillgång till effektiva vaccin men också genom minskande patogenicitet hos nya virusvarianter och bättre behandling.

Den omställning av immunförsvaret som sker hos den gravida kvinnan för att inte fostret ska stötas bort kan samtidigt leda till att hon blir sämre ställd vid virusinfektioner, vilket är känt från tidigare influensaepidemier. 

Mot bakgrund av sparsamt dokumenterad erfarenhet vid SARS- och MERS-CoV epidemierna med mycket allvarlig sjukdom - graviditetskomplikationer och hög mortalitet - befarade man att gravida skulle vara extra sårbara även vid covid-19. Hos den gravida kvinnan ökar O₂ behovet. Att hon då kan svikta vid en sjukdom som engagerar andningskapaciteten är logiskt.
 

Allteftersom pandemin fortskrider har ett allt större antal gravida kvinnor med SARS-CoV-2 infektion observerats och rapporterats, vilket ökat kunskapen om infektionens förlopp och påföljder hos gravida kvinnor.

Beroende på dynamiken i pandemin har man lanserat ett arbetssätt med kontinuerlig rörlig review av den samlade litteraturen granskad enligt strikta kvalitetskriterier. Den första rapporten publicerades i september 2020 (Allotey et al BMJ) uppdaterades 2 febr 2021 och omfattar nu 192 studier på ca 67.271 SARS-CoV-2 drabbade kvinnor publicerade fram till 6 okt 2020 Läs här

Majoriteten av tidiga studier omfattade vanligen gravida med symtomatisk SARS-CoV-2 infektion och gav översikt av det kliniska förloppet och svår sjukdom.
 

En bättre bild av risken vid SARS-CoV-2 infektion hos den gravida kvinnan får man i studier baserade på systematisk allmän provtagning och uppföljning av gravida kvinnor som söker vård för symtomatisk sjukdom eller kommer till förlossning. Antikroppsstudier, som behövs för att spåra asymtomatisk/okarakteristisk infektion tidigare under graviditeten, saknas ännu.

Rapporter från nationella register över gravida kvinnor och deras nyfödda baserade på systematisk provtagning för SARS-CoV-2 infektion blir nu successivt tillgängliga från bl a Sverige, Spanien, Italien, UK, USA SARS-CoV-2 (> 50 000 SARS-2 infekterade gravida). Denna typ av studier där hela den gravida populationen studeras under pandemin är av stort intresse eftersom man här kan värdera överrisk över tid och jämföra med icke pandemiska tidsperioder.

Den bild som framträder på nuvarande kunskapsnivå visar att 
 

• risken att bli infekterad verkar vara den samma för gravida och icke gravida
   
• den största andelen gravida kvinnor (50-80 %) får inte symtom eller bara lindrig sjukdom. 
   
• symtomen är i stort sett samma som hos icke gravida men bl a feber och muskelvärk anges förekomma mer sällan hos gravida.
   
• merparten gravida kvinnor med covid -19 med lätta - medelsvåra symtom får sällan infektionsrelaterade problem och kan följas och förlösas enligt vanliga obstetriska riktlinjer 
   
• inga data talar för att covid-19 påverkar tidig graviditet/fosterutveckling men fler studier behövs liksom långtidsuppföljning- 
   
• SARS-CoV-2 infektion kan orsaka svår sjukdom hos den gravida kvinnan under andra - tredje trimestern - postpartum, mest frekvent från sen andra och tredje trimestern 
   
• andelen svår sjukdom varierar i olika studier beroende på patienturval och ingående population 
   
• störst risk för svår sjukdom föreligger hos kvinnor med underliggande riskfaktorer: BMI >30, ålder >35 år, hjärtkärlsjukdom, hypertoni, diabetes I och II, kronisk lung–njursjukdom
   
• etniskt ursprung/socio-ekonomiska förhållanden influerar risken för svår covid-19 vilket framgår särskilt tydligt i registerstudier från UK och USA
   
• det är viktigt att kritiskt sjuka gravida med andnöd och sviktande vitalfunktioner snabbt tas om hand på ett adekvat sätt - ytterst avancerad intensivvård kan krävas 
   
• en till synes lindrigt sjuk gravid kvinna kan få svåra sjukdomssymtom och behov av snabbt omhändertagande.
   
• vid svår covid-19 och hypoxi trots syrgasbehandling rekommenderas att man förlöser patienten om det är möjligt
   
• en central del av patofysiologin vid svår covid-19 infektion är relaterad till en ökad risk för trombo-embolisk sjukdom. Flera begränsade studier rapporterar en hög frekvens av tromboser (30%). Därför är effektiv och tidig antitrombotisk terapi väsentlig och profylax viktigt vid symtomgivande sjukdom, extra viktigt vid samtidig förekomst av riskfaktorer. SFOG råd om hemostasutredning och behandling av venös tromboembolism (VTE), samt trombosprofylax vid Covid-19 hos sjukhusvårdade obstetriska patienter kan läsas här.  
   
• gravida under senare delen av graviditeten har jämfört med icke gravida kvinnor i samma ålder en ökad risk för svår sjukdom med behov av intensivvård och mekanisk ventilation. Det framgår såväl av litteratursammanställningen som den mycket stora registerstudien från CDC i USA som jämför förloppet vid symtomatisk sjukdom hos 23 434 SARS-CoV-2 infekterade gravida och 386 000 inte gravida i samma åldersgrupp (15 - 44 år). 
   
• ett flertal studier anger ökad risk för prematuritet samt viss riskökning för preeklampsi   

Orsaken till att gravida oftare skulle kräva intensivvård är oklar men kan svara mot en ökad fysiologisk känslighet vid graviditet. Det är viktigt att notera att mortalitetsrisken för kvinnan med tillgång till adekvat sjukvård fortfarande är mycket låg.

Se svenska erfarenheter nedan. 

Prematuritets- och sectio-frekvens pga covid -19 var i de tidiga kinesiska rapporterna mycket hög – initialt var rekommendationen i Kina att förlösa alla covid-19 sjuka med sectio. Även i Europa var sectiofrekvensen hög ex vis i Spanien. I registerstudien från UK anges sectio pga covid-19 till 11 % och prematuritetsfrekvensen över 20%.

När det nu är klart att vaginal förlossning inte medför ökad risk för smittöverföring har sectioindikation pga Covid-19 reducerats till kritisk sjukdom hos modern/fosterpåverkan.

Internationella metaanalyser som exempelvis Allotey et al. från BMJ visar ökad risk för allvarlig sjukdom hos modern jämfört med icke gravida. Risk för barnen är också ökad framför allt för prematuritet och neonatalvård . .

I den svenska studien i BJOG av univerisellt testade gravidae, dvs alla testas inför partus, har barnen till test positiva mödrar en ökad risk för neonatalvård med justerad oddskvot 2.24 (95% CI 1.62-3.11). Man ser också en ökad risk för medically indicated preterm birth, dvs förtidig förlossning där man startat förlossningen i förtid, med justerad oddskvot 2.70 (1.60-4.58). Risksiffrorna var högre för de perioder där sjukhus nyttjade selektiv testning. 

Test-policy liksom egenskaper hos cirkulerande virusstammar påverkar resultaten i olika studier. Man har från flera håll rapporterat en fortsatt mer än fördubblad risk för neonatalvård och förtidig förlossning hos test-positiva mödrar jämfört med mödrar som inte är testpositiva.

Mortaliteten hos covid-19 infekterade gravida är vid tillgång till adekvat avancerad sjukvård mycket låg men enstaka dödsfall förekommer även här. I länder med otillräcklig sjukvård är situationen svårare och betydligt högre dödstal rapporteras ex vis från Brasilien, Indien.

Det är här viktigt att i varje fall analysera SARS-CoV-2 infektionens roll och även beakta att mödradödlighet vid covid-19 infektion inte alltid behöver vara associerad med de typiska lungsymtomen utan sannolikt även kan vara associerad med andra orsaker som t ex trombosrelaterade komplikationer. Det är inte säkert att covid-19 identifieras i dessa fall utan pandemins effekter på mödradödlighet kan sannolikt bara studeras genom att värdera överrisken i efterhand. Inte minst gäller det vid begränsade sjukvårdsresurser där brist på intensivvårdsplatser kan leda till att allvarliga maternella graviditetskomplikationer inte omhändertages på ett adekvat sätt.

Flera länder har rapporterar att pandemin påverkat kvinnors beteende att söka sjukvård och att detta kan ha negativa effekter för gravida kvinnor med komplicerade graviditeter. Påtvingad lockdown kan också leda till psykiska problem hos den gravida inte minst genom exempelvis svårigheter med försörjning och ökat nära våld.

Placenta
 

Placenta uppvisar inte någon för covid-19 karakteristisk bild, Det finns en stor variation av olika patologiska förändringar av varierande grad och ett spektrum av maternal  och fetal vaskulär malperfusion, akut och kronisk inflammation, tromboser i samma utsträcknig som i placentmaterial från icke SARS-CoV-2 infekterade gravidae. Däremot är fibrinavlagringar perivillöst ett karakteristiskt fynd. Mängden inlagring är inte korrelerad till svårighetsgraden av den gravidas covid-19 sjukdom utan återfinns såväl vid asymtomatisk som symtomatisk infektion, Överföring av virus förefaller ovanlig så länge villi trofoblasterna är intakta.  

Under senare delen av pandemin har fallrapporter/korta serier kommit om intrauterin/perinatal död i efterförloppet till covid -19 infektion hos ovaccinerade gravida i (slutet av andra-) tredje trimestern utan att modern var svårt sjuk. Virusvarianter var alfa, delta ännu har inga fall orsakade av omicron dykt upp. Sammanställning av 68  kända fall visar karakteristiska placentafynd: - perivillösa - oftast massiva - fibrininlagringar, villi trofoblastnekros med positivt virusfynd och kronisk histiocytär villosit - förändringar som omfattar en stor del av placenta (genomsnittligen cirka ¾). Det leder till svår malperfusion och placentainsufficiens, fosterasfyxi och i de flesta beskrivna fallen fosterdöd. SARS-CoV-2 har överförts till fostret/barnet men infektionen förefaller inte bidra till det svåra förloppet - det är grava hypoxi/asfyxiskador som dominerar obduktionsfynd.

Totalt 13 fall/14 barn) har identifierats i Sverige under en 16 månaders period (se ref Zaigham M et al - detaljerad fallbeskrivning här). Minskande fosterrörelser förde modern till vården i genomsnitt 6 (3-12) dagar efter insjuknandet. 9 barn (ett tvillingpar) föddes levande genom akut sectio pga tecken på svår fosterasfyxi. Två av dem dog perinatalt. Övriga fem dog intrauterint som upptäcktes 2-25 (median 11) dagar efter moderns insjuknande. 

Alla dessa gravida var ovaccinerade mot Covid-19.  

Vid SARS-CoV-2 infektion hos gravida återtfinns en stor variation av patologiska förändringar - fibrininlagringar och ett spektrum av maternal vaskulär malperfusion, förändringar som kan ses vid svår intrauterin tillväxthämning och preeklampsi.

Eftersom vi känner till att denna placentära fenotyp - kan vara associerad med kardiovaskulära långtidseffekter på barnen är det viktigt att information avseende placenta konsekvent samlas genom placenta undersökning vid misstänkt placentapåverkan av covid-19, Denna information kan komma att visa sig vara väsentlig när långtidseffekter på barnen kommer att utvärderas.

Det finns endast sparsamma uppgifter om covid-19 i tidig graviditet. Inga hittillsvarande observationer talar för teratogen effekt av SARS-CoV-2. En studie av virusreceptorn ACE-2 i fetal vävnad från 5 normala foster (15 - 38 veckors graviditet) talar i samma riktning: receptorn påvisades inte i hjärnependym – parenkym under hela tidsspannet,

Det finns inte heller rapporterad ökning av spontanabort i anslutning till maternell symtomatisk infektion under första och början av andra trimestern (en enda rapport från gravvecka 19). Däremot leder svår covid-19 sjukdom hos modern i slutet av andra och tredje trimestern ofta till prematur (ofta iatrogen) födsel med ökat behov av neonatalvård. Infektionen förs som regel inte över.  

Ökad dödföddhet har inte tidigare observerats. Men under andra (alfa) och tredje smittvågen (delta) rapporteras en viss ökning av covid-19 associerad dödföddhet/perinatal död i nationella studier från USA, England, Skottland, Spanien, Indien. I USA studien var riskökningen högre perioden då virusvarianten delta dominerade än tidigare.  

Samtidigt beskrivs en inte tidigare iakttagen virusorsakad höggradig placentit med massiva massiva fibrininlagringar, trofoblastnekros som resulterat i placentadysfunktion/fosterdöd. Virusinfektionen överfördes i majoriteten av fallen. Infekterande virusvarianter tillhörde alfa eller delta. Inga fall har hittills rapporterats från omicron perioden. Den gravida var vanligen inte svårt sjuk eller tom ovetande om covid-19 infektion. Samtliga kvinnor var ovaccinerade (undantagandes en kvinna som just fått sin första dos). 

Dessa fall är emellertid sällsynta och kan knappast inverka på statistiken. Risksiffrorna för dödföddhet påverkas förutom av covidinfektionens svårighetsgrad även  av många andra faktorer, t ex av virusvariantens smittsamhet och en skev fördelning av vaccinationsgrad i olika befolkningsgrupper. I studierna från England - Skottland framgår god skyddseffekt av vaccination. Nya mer smittsamma virusvarianter sprids mest effektivt i befolkningsgrupper med låg vaccinationstäckning - ofta kopplat med samtidig hög risk för graviditetskomplikationer. I den stora USA registerstudien från CDC angavs inte vaccinationsstatus däremot risk för fosterdöd i olika befolkningsgrupper - lägre risksiffror noteras i regioner där vaccinationsgraden med stor sannolikhet var högre, 

I nationella sammanställningar från Sverige och övriga nordiska grannländer ses inte någon statistisk säkerställd ökning av dödföddhet.

Även här har fåtal fall av ovan beskrivna placentadysfunktion/fosterdöd identifierats 3 - 12 dagar efter lindrig maternal covid -19 infektion. Virusvarianten var alfa, som överfördes till alla de fem döda barnen. Alla kvinnorna var ovaccinerade (jmfr ovan den gravida kvinnan/placenta eller läs här).

Det står klart att överföring av smitta till barnet är ovanlig såväl vertikalt som perinatalt. 

Från Sverige visar samkörning mellan graviditetsregistret, neonatalregistret och smittskyddsregistret på SARS-CoV-2 RNA fynd hos 0,9% av nyfödda barnen till mödrar som testats positivt under graviditet. Om man begränsade urvalet till kvinnor med positivt test vid förlossningen var 2,7% av deras barn positiva. Den exakta andelen är svår att ange eftersom diagnostiken inte är enhetlig eller optimal och kontaminationsrisk vid provtagningen påtaglig (se nedan avsnitt överföringsrisk och diagnos av fostrets/barnets infektion). I andra vågskålen ligger att flera gravida utan eller med lindriga symtom inte provtagits och därmed inte heller deras barn. 

De flesta av de SARS-CoV-2 PCR positiva barnen har befunnits vara och förbli symtomfria men 12 - 20 % har beskrivits ha ofta milda, övergående - covid-19 relaterade symtom: feber, luftvägssymtom, kräkningar, apné, irritabilitet och mycket sällan allvarligare neurologiska symtom. Det är svårt att skilja dessa rapporterade symtom från andra tillstånd relaterade till nyföddhet och prematuritet. Den svenska registerstudien visade att endast 21 barn av 2323 födda av covidpositiva kvinnor hade positiv PCR för SARS-CoV-2. Av dessa var 12 helt friska, 9 hade diagnoser utan klar koppling till covid-19 och inget hade medfödd pneumoni. 

Prematuritet, inte infektion, orsakar största behovet av neonatalvård. Barn till covid-19 positiva kvinnor är inte sjukare än andra barn med samma graviditetslängd. Inga dödsfall anges bero på SARS-CoV-2 infektionen hos barnet. 

Långtidsuppföljning av barn pågår.
 

Smittöverföring från modern kan tänkas ske intrauterint, vid förlossningen, postnatalt genom kontakt-droppsmitta eller amning.

Intrauterin smitta förefaller vara ovanlig men förekommer att döma av fallrapporter/korta serier vid covid-19 hos modern främst vid infektion i tredje trimestern (viremi hos barnet/SARS-CoV-2 fynd i placenta/inre organ vid obduktion). Se WHO Definition and categorization of the timing of mother-to-child transmission of SARS-CoV-2 här 

Neonatala Covid-19 positiva nasofarynxfynd neonatalt rapporteras nästan uteslutande bland barn vars mödrar är infekterade vid eller kort tid före partus.  I den svenska registerstudien var 17/21 av mödrarna SARS-CoV-2 positiva vid partus. 

Liknande data finns I en registerstudie från USA: man fann SARS-CoV- 2 RNA i nasofarynx hos 1,5 % av barnen till  >2 800 mödrar med symtomatisk eller asymtomatisk infektion. Alla virusfynd fanns hos barn till mödrar med infektion (positivt PCR test) inom två veckor - majoriteten inom en vecka före partus till 3 dagar efter. Orsak till denna tidsbegränsning kan vara att modern med tidigare infektion inte längre var smittsam vid partus; passivt överförd maternal antikroppsaktivitet kan också spela in. De flesta PCR positiva barn var och förblev asymtomatiska, några hade postnatala symtom inom 5 -7 dagar. 

Serologisk kartläggning, nödvändig för att spåra eventuell överföringsrisk under tidigare perioder av graviditeten finns ännu inte. Enstaka fallbeskrivningar finns men det svenska materialet liksom andra material visar att infektion hos modern tidigare under graviditeten kan medföra en något ökad risk för prematuritet men annars ingen negativ inverkan neonatalt hos barnen. 

Det serologiska svaret på en covid-infektion eller vaccination hos den gravida kvinnan är studerat och visar  samma IgM/IgA/IgG svar mot SARS-CoV-2 spike protein och neutraliserande antikroppar som hos den inte gravida, med en högsta nivå inom 15-30 dagar. 

Endast maternal IgG aktivitet förs över transplacentärt till barnet, mer effektivt ju längre intervallet är mellan moderns insjuknande och partus (upp till mer än en månad). Fler studier är angelägna inte bara för att bedöma eventuell tidig överföringrisk utan också för att ta reda på hur länge passivt skydd för det späda barnet varar och för optimering av tidpunkt för vaccination av modern för att åstadkomma bästa skydd för både mor och barn. En nu aktuell studie visar ett cirka 60 % skydd  mot sjukhuskrävande covid-infektion under de första 6 månaderna hos barn till mödrar vaccinerade med 2 doser under graviditeten. Omicron varianten var dominerade under studietiden. Studien var inte tillräcklig för att avgöra optimal tidpunkt för vaccination.

Smitta vid förlossningen / postnatalt / amning   
 

Det är det visat att överföringsfrekvensen är oberoende av 

• förlossningssätt    
• tidig eller sen avnavling  
• hud- mot hudkontakt med modern  
• rooming in med smittskyddande hygienåtgärder 
• amning eller flaskuppfödning 

Pasteurisering avdödar virus, donatormjölk säker.

Virus kan finnas i bröstmjölk i akutskedet av infektionen. Neutraliserande IgA antikroppar uppträder tidigt (cirka 5 - 7 dagar) efter infektionen såväl i blod som i bröstmjölk. Barn skulle kunna tänkas bli smittade av bröstmjölk vid en postnatal infektion hos modern under detta tidiga tidsintervall. Presymtomatisk virusutsöndring hos modern har då redan exponerat barnet varför det är av tveksamt värde att störa amningen om moderns tillstånd inte kräver det.

Mycket omfattande erfarenhet visar nu att detta inte är något problem se bl a den svenska barnutfallsstudien. 

Personer i omgivningen kan smitta barnet. Infektionen förefaller ofta ha samma vanligen godartade förlopp som efter smitta överförd från modern. 

En säker covid-19 diagnos bygger på virologisk diagnostik.
I nuläget bygger rutindiagnostik  i 

• akutfasen på påvisning av virus i form av nukleinsyra alternativt antigen
   
• konvalescensfasen på påvisning av virusspecifikt antikroppsvar

Diagnostik av covid-19 Schematisk beskrivning, påvisning under infektionsförloppet                                   

Laboratoriediagnostiken har byggts ut kraftigt för att med diagnostistik och smittspårning begränsa pandemin. Stora satsningar världen över har resulterat i ett utbud av tester av varierande kvalitet i mycket snabb takt.

Tester för diagnos i akutstadiet av infektioner baseras på att påvisa
 

• virusnukleinsyra med PCR teknik
  
  - fördel hög känslighet och specificitet,
  
  - mängden virus i provet kan anges
  
  - nackdel kräver avancerad utrustning och tränad personal.
  - logistikberoende - medför tidsfördröjning
  
  - snabbare tester som förkortar analystiden kommer successivt
   
• antigentest - påvisar virus höljeproteiner med immunologisk teknik.
  
  - kan utformas som snabbtest med svar inom 10-30 min med de stora fördelar som detta medför
  
  - känsligheten lägre än virusnukleintester -
  
  - i vissa situationer en nackdel (SARS-CoV-2 infekterade individer missas särskilt milda-subkliniska infektioner - kompletterande PCR analys kan behövas)
  
  -i några andra möjligen en fördel - i senförloppet av en SARS-CoV-2 infektion där nukleinsyretester kan vara alltför känsliga och inte speglar smittsamhet

På de etablerade mikrobiologiska laboratorierna utförs fortlöpande kvalitetskontroll för att nå högsta möjliga tillförlitlighet i analyserna. Deras kapacitet täcker sjukvårdens behov men trots uppskalning och kompletterande laboratorier är det svårt att täcka det totala behovet 

Snabbtester, även självtester är i den rådande pandemisituation ett komplement och verktyg för smittspårning i öppen vård. Specificitetskraven måste vara höga > 99,5 %! 

FoHM:s Vägledning för användning av antigentester vid covid-19 läs här och instruktioner om hur testerna kan användas och tolkas här . 
 

PCR-diagnostik

Mycket känsliga RT-PCR tester används för diagnos vid akut sjukdom.  

Virus-RNA kan påvisas under akutskedet av sjukdomen under cirka 5-9 dagar - hos svårt sjuka ännu längre och ofta i mycket höga koncentrationer.

En mängd provmaterial kan användas. Nasofarynx/svalg-salivprov vanligast där vältaget nasofarynxprov ger säkrast resultat.

Provkvalitet av stor vikt för utfallet. Beakta vid provtagningen alltid risken för kontamination från omgivningen eftersom testmetoden är mycket känslig. 

• Falsk negativt RT-PCR resultat kan ses mycket tidigt i infektionsförloppet. Vid covid-19 misstänkt sjukdom bör nytt prov tas om annan diagnos inte erhållits.
   
• Under sjukdomens senare fas med svårt nedre luftvägsangrepp kan nasofarynx/orofarynx prov vara negativt samtidigt som stora mängder virus återfinns i bronkialsekret/bronkoalveolärt lavage. 
   
• Pos RT-PCR-resultat anger endast närvaro av virus RNA och virus oavsett om det är infektiöst eller bundet till antikropp och inte längre infektiöst. Ett positivt resultat är därför inte säkert liktydigt med smittsamhet.
   
• När stora mängder nukleinsyra påvisas är det mycket sannolikt att det rör sig om smittsam patient.
   
• Vid mycket låg aktivitet kan förnyat prov behövas för att utesluta kontamination vid provtagning respektive tidig fas av SARS-CoV-2 infektion. 
   
• Ett kvantitativt mått kan också vara av värde i behandlingssituationer; laboratorier kan ange ett s k Ct (cycle threshold) värde dvs antal reaktionscykler då reaktion upptäcks: 
  
  ett lågt Ct värde avspeglar tidigare upptäckt virus = högre mängd
  
  ett högre Ct värde motsvarar alltså en lägre mängd
  
  Observera dock att jämförelse mellan olika Ct värden endast kan göras mellan värden erhållna med samma analysmetod. Tyvärr är standardisering mellan olika tester ännu inte åstadkommen. 

Antigendiagnostik
 
är inte lika känsligt som RT-PCR.

Om antigentester används för att ställa covid-19 diagnos rekommenderar Folkhälsomyndigheten att testet tas vid symtom och senast dag fem i infektionsförloppet läs här.

Påvisning av infektiöst virus genom virusisolering i vävnadskultur är bästa måttet på smittsamhet. Tekniken kräver säkerhetslaboratorium och  är för tids- och arbetskrävande för rutinbruk. Används vid speciella frågeställningar.  

Serologiska analyser
 

Översikt från FoHM Serologisk test - vägledning för antikroppspåvisning läs här 

IgG tester

Indikation för analys är 

• misstänkt infektion trots att RT-PCR utfallit negativ 
• man söker markör för misstänkt tidigare genomgången infektion 

Man kan påvisa virusspecifika IgG antikroppar efter någon vecka till en dryg månad efter infektionsdebut.
Prov för antikroppsanalys bör man inte ta förrän minst 2 veckor efter tillfriskande. 

Ett positivt svar hos en ovaccinerad individ visar genomgången infektion eller pågående långdragen covid-19 infektion.

Med hjälp av tester, som har bra prestanda finner man antikroppar hos SARS-CoV-2 infekterade med enstaka undantag.
Men antikroppssvaret kan i synnerhet hos patienter med mild infektion vara låg och inte mätbart i alla rutintester på marknaden. 

Högsta möjliga specificitet och sensitivitet krävs för rättvisande resultat. Speciellt viktigt för serologisk screening av SARS-CoV-2 spridning i befolkningsgrupper. 

Ett positivt IgG-antikroppssvar hos en ovaccinerad individ kan vara av värde för påvisa genomgången infektion främst vid medicinska frågeställningar. 

Baserat på den kunskap vi har idag, bedömer Folkhälsomyndigheten att ett positivt antikroppssvar i likhet med ett positivt RT-PCR-svar eller ett positivt antigensvar indikerar skydd mot återinfektion med allvarliga symtom 5-6 månader från infektionstillfället (FoHM:s vägledning för bedömning av immunitet läs här).  

Neutralisationstest mäter antikroppar kan vara bättre korrelerade till skydd än de rutinmässigt använda antikroppstesterna och kan dessutom fylla behovet av verifikationstest. Traditionella Nt-tester är arbetskrävande och måste utföras på säkerhetslaboratorium.
I en tidig studie från Göteborg påvisades neutraliserande antikroppar hos alla 49 patienter såväl med lindrig som svår sjukdom – även 3 patienter utan antikroppsaktivitet i känsliga rutinmetoder. Används speciellt för att i laboratoriet förutse olika vacciners skyddseffekt mot nya virusvarianter.
Nya tekniker har utarbetats för att mäta samma funktionella antikroppar utan användning av infektiöst virus. 

IgM-tester

Används inte för rutindiagnostik av aktuell infektion. 

Indikationer för provtagning är för närvarande serologisk diagnos av kongenital eller tidig neonatal covid-19 infektion hos det späda barnet.  

Maternal IgM-aktivitet passerar inte placenta och sådan aktivitet är alltså barnets egenproduktion.
Virusspecifika IgG aktivitet hos det späda barnet domineras av transplacentärt överförd maternal IgG antikroppsaktivitet.
Det betyder alltså bara att modern haft covid-19.
 
Saknas sådan aktivitet har modern inte haft infektionen om det inte varit så sent att modern inte hunnit bilda antikroppar. 

IgA - tester

IgA aktivitet kommer i blodet och bröstmjölk nästan lika snabbt i sjukdomsförloppet som IgM. Förs inte över placenta från mor till barn.

Används vid speciella frågeställningar.
 

Uppföljning av virusmutationer

SARS-CoV-2 stammar insamlade över tid och olika delar av världen följs med sekvensering av hela virusgenomet för att upptäcka mutationer av betydelse för virulens och immunitet (se vidare FoHM här och helgenomsekvensering här). 

Samma teknik kan också användas för att spåra smittvägar.

För att något enklare följa spridning av virus med redan kända mutationer används PCR metoder selektivt riktade mot avvikande delar av genomet. Nya mutationer kan då inte upptäckas - för det krävs sekvensering av hela genomet.
I patientdiagnostiken används däremot tester som samtidigt spårar flera olika delar av SARS-CoV-2 genom för att undvika falskt negativa resultat vid infektion med eventuella nya mutationer. 
 

Symtom misstänkta för covid-19, se nedan avsnitt 12.


Nasofarynx/orofarynx sekret, sputum, bronkialsekret, bronklavage kan användas för analys med RT-PCR SARS-CoV-2.
 

• Andra kroppsvätskor som t.ex. serum, blod, amnionvätska, bröstmjölk, urin, vaginalsekret kan tas vid speciella frågeställningar.
  
   
• Serologisk undersökning för diagnostik tas alltid om barnet utreds för prenatal smitta (se nedan)

Utvecklingen av analys- och provtagningsmetoder är snabb - håll kontakt med anlitat laboratorium. 

Omhändertagande av placenta

Det är önskvärt att placenta analyseras avseende eventuell påverkan vid SARS-CoV-2 infektion. Placenta skickas till avdelningen för patologi för placenta PAD samt analys av SARS-CoV-2 - se laboratoriets föreskrifter. 

Se också WHO Definition and categorization of the timing of mother-to-child transmission of SARS-CoV-2 här

Rutinmässig provtagning på barn till kvinnor med positiv test för SARS-CoV-2 behöver inte utföras.

Vid inläggning på neonatalavdelning:
 

Nasofarynx/orofarynx prov för RT- PCR  vid 2, 4 och 7 dygns ålder.
 

Har modern hög feber, sepsisliknande sjukdomsbild

eller

är i behov av intensivvård

tas även PCR-prov från barnets blod så snart som möjligt.

Vid provtagning: tänk på att virus ofta finns i omgivningen och att PCR analysen har mycket hög känslighet.

Se vidare handläggning nedan.       
 

Från den 1 april 2022 är Covid-19 inte längre klassad som samhällsfarlig sjukdom men är däremot fortfarande anmälningspliktig och pandemin är ännu inte över. 

Vaccination av gravida ger det bästa skyddet mot covid-19 sjukdom. 

Hos fullt vaccinerade blir infektionerna oftast lindriga eller måttliga men hos ovaccinerade ses fortfarande svårare sjukdom. 

Nuvarande vaccin kan inte hindra smittspridning och uppkomsten av nya mutanter. Vaccinsammansättningen uppdateras för att bli så effektivt som möjligt mot nya mutanter. Nytt vaccin väntas bli tillgängligt inom kort. 

Smittspridningen nådde en topp kring årsskiften 2022 - 23 och har under sommaren - tidig höst minskat till en låg nivå. Folkhälsomyndigheten rapporterar nu ökande smittspridning av nya mutanter och förutser fortsatt ökning under senhöst-vinter 2023 - 24.

Det är fortsatt angeläget att följa råd om vaccination och andra åtgärder för att minska risken för SARS-CoV-2-smitta under graviditet. 

Folkhälsomyndigheten rekommenderar 20 oktober 2023 alla gravida vaccination.

På grund av en risk för allvarlig sjukdom, särskilt i den senare delen av graviditeten, räknas gravida som en riskgrupp. Gravida rekommenderas därför vaccination om graviditetens senare halva sammanfaller med tiden då spridningen av SARS-CoV-2 är hög i Sverige. För de gravida som passerat vecka 20, kan det vara mer angeläget att vaccineras med befintligt vaccin än att vänta på att ett uppdaterat vaccin finns tillgängligt.
 

• Gravida som är vaccinerade innan graviditeten rekommenderas, oavsett tidigare antal påfyllnadsdoser, en ytterligare dos om mer än sex månader förflutit efter senaste dos.
• Gravida som aldrig tidigare vaccinerat sig mot covid-19 rekommenderas att ta en dos under graviditeten.
• Det är särskilt viktigt att de som också har andra riskfaktorer utöver graviditet, hörsammar rekommendationerna.
• Vaccinationsrekommendation omfattar även gravida, som är yngre än 18 år.

Folkhälsomyndigheten rekommenderar att vaccination mot covid-19 görs efter graviditetsvecka 12. Om det finns medicinska skäl för att göra en annan bedömning, kan tidig vaccination mot covid-19 ändå bedömas vara lämplig, t.ex. om den som är gravid har någon ytterligare riskfaktor såsom diabetes eller högt blodtryck.

En person som är gravid och vaccinerad mot covid-19 har ett lika gott skydd mot sjukdomen som den övriga befolkningen som blivit vaccinerad.

Observera ändringen av tidigare rekommendationer om primärvaccination:

I augusti 2023 uppdaterades indikationen för Comirnaty till att omfatta endast en dos även till icke tidigare vaccinerade personer från 5 års ålder. Därmed anses en person med normalt immunsvar inte behöva följa upp sin första dos Comirnaty med en andra dos i en så kallad primärvaccinationsserie. Skyddet kan dock fortsatt behöva förstärkas med vissa mellanrum, enligt Folkhälsomyndighetens rekommendationer.

Alla gravida rekommenderas vaccination mot Covid-19 enligt rekommendation den 25 maj 2021 av Folkhälsomyndigheten (FHM) i samråd med Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi (SFOG), med Svenska Barnmorskeförbundet och med Läkemedelsverket samt andra professionella organisationer inom området.
WHO och EU rekommenderar vaccination till gravida liksom USA, Kanada, Israel, Storbritannien.. 

2022-06-03 sammanfattar Svenska Barnmorskeförbundet, SFOG och NPO Kvinnosjukdomar och förlossning  dokumenterad erfarenhet av covid-19 vaccination under graviditet: data från nordiska och internationella studier visar att vaccination mot covid-19 är säkert under graviditet och vaccinet skyddar mot svår infektion och dess komplikationer hos mor och barn. Vaccination enligt rekommendation från Folkhälsomyndigheten ger ett gott skydd mot allvarlig sjukdom och gravida kvinnor bör därmed kunna genomföra arbetsuppgifter även där viss risk för exposition av viruset kan finnas. Läs hela texten här

Se även information från Folkhälsomyndigheten här och från Arbetsmiljöverket här.

Alla gravida rekommenderas vaccination därför att:
 

• gravida kvinnor skyddas mot svår t o m livshotande covid-19 sjukdom under senare delen av graviditeten. Minst 3 avlidna i Sverige innan vaccin fanns.
• många riskfaktorer för svår sjukdom är kända (se längre ner). Även kvinnor utan kända riskfaktorer har blivit svårt sjuka.
• fostret skyddas mot risker som prematuritet, störd placentafunktion och annan negativ påverkan av moderns infektion
• även det födda barnet skyddas mot covid-19 smitta genom vaccination av den gravida kvinnan. Den vaccinerade kvinnans antikroppsförsvar mot covid-19 förs över till fostret i ökande utsträckning under graviditeten - det fullgångna barnet föds med moderns. IgG antikroppar, som skyddar det späda barnet under de första månaderna
• alla gravida rekommenderas vaccination - även gravid kvinna som haft covid -19 rekommenderas vaccination eftersom skyddet då förbättras

Godkända vacciner mot Covid-19 är: 
 

• väl utprövade och har använts i mycket stor skala
• säkerhet och skyddseffekt övervakas fortlöpande. 
• har visats vara effektiva hos gravida med mycket hög skyddseffekt mot sjukdom, ännu högre mot svår sjukdom
• biverkningar lindriga till måttliga - samma som hos inte gravida
• säkra för gravida/ammande kvinnor utan påverkan på graviditeten/fostret/barn så långt man hittills kunnat följa (långtidsstudier pågår se vidare nedan)

Stora uppföljningsstudier av vaccination av 157 521gravida i Sverige/Norge (läs här)  (huvudsakligen med mRNA vaccin) liksom sammanställning av internationella data för >117 000 vaccinerade gravida (läs här) och europeiska smittskyddsinstitutet EMA:s granskning av data för 65 000 vaccinerade gravida och deras barn (läs här) bekräftar säkerheten t ex ingen ökad risk för graviditetskomplikationer, missfall, för tidig födsel eller negativa effekter på de ofödda barnen oavsett när under graviditeten vaccinet getts. 

Vaccination är särskilt angelägen för gravida med ökad risk för att bli svårt sjuka

Kända riskfaktorer:
 

• kronisk hjärt- och kärlsjukdom, inklusive stroke och hypertoni.
• kronisk lungsjukdom såsom KOL samt svår och instabil astma.
• andra tillstånd som leder till nedsatt lungfunktion eller försämrad hostkraft och sekretstagnation.
• kronisk lever- eller njursvikt
• diabetes typ 1 och typ 2
• tillstånd som innebär påverkan på immunförsvar på grund av sjukdom eller behandling
• graviditet hos kvinnor som är över 35 år eller har ett BMI över 30 bedöms alltid som en riskgraviditet och de bör därför erbjudas vaccination mot covid
• enligt Socialstyrelsen klassas graviditet vecka 22-36 som en riskfaktor   

Information från Folkhälsomyndigheten om vaccination mot covid-19 finns i 

Vägledning och fördjupad information om vaccination mot covid-19

Webbinarium om vaccination mot covid-19 under graviditet
En analys av vilka befolkningsgrupper som är svåra att nå: Örtqvist A et al läs här

Filmer och annonsmaterial om vaccination mot covid-19 finns på olika språk se här

Om vaccinationer för dig som är gravid läs här

Skyddseffekt av vaccination

En aktuell litteratursammanställning (23 studier med 117 000 vaccinerade gravida) visar på en cirka 90% skyddseffekt av 2 vaccindoser mot covid-19 infektion (huvudparten mRNA vaccin). Vaccination medförde ingen inverkan på graviditet, foster eller det födda barnet. Vaccination minskade risken för fosterdöd med 15%. (läs här)
 

Det betyder att få vaccinerade kräver sjukhusvård p g a allvarlig sjukdom, än färre med kritisk sjukdom. Det framgår väldigt tydligt av studiedata från England (UKOSS UK obstetric surveillance system): mer än 98 % av 1714 gravida kvinnor, som sjukhusvårdats för symtomatisk covid-19, var ovaccinerade. 235 kvinnor krävde intensivvård; endast tre av dem hade fått en vaccindos, ingen två. Vaccinationstäckningen var ganska låg - under perioden inträffade 13 mödradödsfall - vaccinationsuppgift fanns för 11 - alla var ovaccinerade - och 4 barn dog av covid-19. (se här).

En stor prospektiv nationell studie från Skottland rapporterar att 91% av covid-19 gravida, som krävde sjukhusvård för covid -19, var ovaccinerade liksom 98 % av de 104 IVA vårdade (läs här). Perinatal mortalitet var i den skotska studien högre (22,6/1000) för barn födda <28 dagar efter moderns insjuknande i covid-19 än för barn till covid-19 negativa (5,6/1000). Alla mödrar till döda barnen var ovaccinerade. 

Detta stämmer väl med erfarenheten från andra europeiska länder inklusive nordiska (läs här) och våra egna - fullvaccinerade gravida kvinnor och deras barn skyddas mot svår och kritisk sjukdom, som kräver sjukhus/intensivvård. Se också avsnitten om placenta och infektion av fostret.

Dessa data omfattar huvudsakligen perioder fram tills omikron varianter tagit över. Vaccinskyddet med nuvarande mRNA vaccin är inte längre lika effektivt mot cirkulerande omikronvarianter och hindrar inte lindrigare infektioner med påföljande fortsatt smittspridning. Vaccination skyddar däremot fortfarande mot svår sjukdom men skyddet minskar i effektivitet redan inom 3-4 månader. Påfyllnadsdos med tillgängliga mRNA vaccin återställer inom någon/några veckor skyddseffekten och förnyad vaccination är därför nödvändig för att skydda en gravid mot svår sjukdom - se nya engelska data från UKOSS här 
 

Uppdatering av vaccin 

Virus muterar hela tiden vidare - nya varianter har kommit, som ger större andel lindriga infektioner men fortfarande kan orsaka svår sjukdom hos individer med riskfaktorer.

mRNA vaccin har den stora fördelen att sammansättningen kan ändras - förses med spikeprotein från senast möjliga omikronvarianter för att göra vaccinet så effektivt som möjligt. Det nu nya uppdaterade XBB-vaccinet kommer ersätta det tidigare bivalenta BA.4/5-vaccinet - sammansättningen beräknas vara mer likt nya omikronvarianter.     


Vaccinationsanvisningar Se även Vägledning och fördjupad information om vaccination mot covid-19 

mRNA vaccin ges i.m.

Administration av vaccin till personer med ökad blödningsbenägenhet
Följ lokala instruktioner för intramuskulär injektion av personer med ökad risk för blödning, alternativt se Janusinfo Region Stockholm (janusinfo.se)

Logistik och rutiner vid ordination av vaccination sker enligt regionala riktlinjer. 

Val av vaccin

Omikronanpassat mRNA vaccin Comirnaty (Pfizer/BioNTech) rekommenderas för primärvaccination och påfyllnadsdoser till gravida.  
Om annat än ovan angivna vaccin tidigare givits rekommenderar man fortsättningsvis mRNA vaccin. Resultatet blir lika bra/eller bättre än med två doser av samma vaccin.

­­Tidpunkt i graviditeten

Stora undersökningar visar att de­­ två vaccinerna är lika effektiva och utan negativ effekt på graviditet/foster/barn om det ges före, under eller efter graviditeten under amning. För gravida utan annan underliggande sjukdom rekommenderas att vaccination påbörjas efter 12:e graviditetsveckan. Orsaken är att undvika att eventuella graviditetskomplikationer under första trimestern kopplas till vaccinationen. 

För gravida med annan underliggande sjukdom, kan man behöva ge ett tidigt skydd och därmed kan vaccination ges även i första trimestern. Ingen medicinsk risk finns med att vaccineras före graviditetsvecka 12.  

Påfyllnadsdoser 
Intervallet mellan vaccindoser är minst 6 månader och beroende på ålder och riskgruppstillhörighet. Se FoHM rekommendationer för gravida (längst upp i profylaxavsnittet) som är utformade för att ge bästa möjliga skydd under graviditetens senare del - särskilt inför förlossning - och i närhet till höst/vintersäsongen då virusspridningen förväntas vara som högst. 

Vaccination av individ som haft covid-19

Vaccination rekommenderas även efter covid-19 sjukdom 
Immunförsvaret som uppstår efter kombinerad vaccination och infektion ger ett starkare skydd än det efter enbart vaccination eller enbart infektion. Vaccination fungerar som påfyllnadsdos av immunförsvaret och har bäst effekt om den inte ges för tätt inpå insjuknandet. Vid tveksamhet om sjukdomen varit covid-19 följ vanligt schema - det är inte farligt att ta en dos vaccin kort efter en infektion.  

Amning och vaccination 

Vaccination kan ges under pågående amning.

Reaktioner/biverkningar efter vaccination
Reaktioner efter vaccination är vanligen lindriga/måttliga, övergående inom någon/några dagar; mest rapporteras huvudvärk, feber, trötthet, sjukdomskänsla. 
En mycket ovanlig biverkan - vanligen övergående - peri/myokardit - har noterats men drabbar nästan uteslutande män 16 - 24 år (beräknad risk mindre än 1 per 10 000 vaccinerade, ännu mycket ovanligare hos gravida). 
  

Intervall mellan covid-19 vaccination och anti-D profylax

Folkhälsomyndigheten rekommenderar minst 7 dagar. Någon interaktion är inte att förvänta, rekommendation görs för att hålla isär ev. biverkningar

Covid-19 vaccination och influensavaccination:

Vaccin mot covid-19 och standarddos influensavaccin kan ges vid samma tillfälle (olika injektionsställen ska användas).
 

Covid-19 vaccination och RSV vaccin.

Det rekommenderas att covid-19-vaccin och vacciner som nyligen blivit godkända - t ex RSV-vaccin - inte ska ges samtidigt med Covid-19.    

.
Intervall mellan covid-19 vaccination och MMR och andra vaccin:

ska enligt FoHM vara minst 7 dagar..    

Inför vaccination av fertil kvinna: 

Vaccinet ges till fertila kvinnor utan föregående graviditetstestning.

Man behöver inte avvakta att bli gravid efter givet vaccin. 

Vaccinet rubbar inte menscykeln och påverkar inte fertiliteten. 

Vid mild sjukdom rekommenderas att patienten isolerar sig i hemmet med symtomatisk behandling.
 

Patienter som sjukhusvårdas med måttlig till allvarlig sjukdom får behandling med syrgas och intensivvård vid behov. Erfarenheterna av behandling och omhändertagande inom sjukvården, och speciellt inom intensivvården, har sedan våren 2020 inneburit minskad mortalitet av patienter med covid-19. 

Se rekommendationer i Nationellt vårdprogram för covid-19 läs här
 

Samtidig bakteriell infektion är ovanlig vid covid-19 varför antibiotikabehandling sällan är indicerat initialt.
 

Antikoagulantia
 

Pga den kraftigt ökade risken för tromboemboliska komplikationer får alla patienter som sjukhusvårdas trombosprofylax under sjukhusvistelsen och en tid därefter.  Trombosprofylax kan övervägas även hos icke - sjukhusvårdade.  SFOG har utarbetat råd om behandling av venös tromboembolism (VTE), samt trombosprofylax vid covid-19 hos sjukhusvårdade obstetriska patienter och kan läsas här


Antiviral terapi
 

Remdesivir, ett antiviralt läkemedel, är registrerat och godkänt av EMA och Läkemedelsverket för behandling av Covid.19 hos patienter över 12 år. Effekten av remdesivir bedöms som måttlig. Klinisk effekt har dock påvisats vid tidig behandling av en tydligt definierad subgrupp med sannolikt hög virusreplikation. Ingen effekt vid senare svår sjukdom.
 

Remdesivir kan därför övervägas tidigt i förloppet (≤ 7 dagar) till sjukhusvårdade patienter i försämringsfas med hypoxi och behov av syrgasbehandling. Remdesevir är även godkänt av EMA för tidig behandling av patient med risk för svår sjukdom.  Kontraindikationer såsom njurfunktionsnedsättning eller leversvikt skall beaktas. 
 

Remdesivir har givits även till gravida utan negativa effekter även om erfarenheten är begränsad. 

Remdesivir ges som intravenös infusion (200 mgx1 iv dag 1, sedan 100 mg iv dagligen). Behandlingen bör avslutas efter 5 dagar.
 

Monoklonala antikroppar

Antivirala monoklonala antikroppar har i flera studier visats kunna hindra sjukdomsutveckling hos immunsupprimerade. Dessa preparat är godkända för behandling av mild till måttlig covid-19 hos vuxna och barn över 12 år som har hög risk för svår covid-19, exempelvis personer med nedsatt immunförsvar.  Kan ges till gravida.

Effekten av denna grupp läkemedel är i varierande grad känslig för mutationer i spikegenomet och därför beroende av egenskaper hos infekterande virusvariant. För närvarande dominerar tyvärr varianter med neutralisationsresistens mot alla tillgängliga monoklonal preparat varför  behandling eller pre - expositionsprofylax med monoklonala antikroppar inte rekommenderas. I enskilda angelägna fall kan analys av aktuell virusvariant göras för att bedöma virusvariant i förhållande till neutralisationskänslighet för tillgängliga monoklonaI preparat. Aktuella preparat se Läkemedelsverket, aktuell virusvariant se FHM. Se vidare nationellavårdprogram mot Covid-19 här.

Kortikosteroider
 

Lågdos dexamethason godkänt av EMA/Läkemedelsverket har visats reducera mortaliteten med en tredjedel hos respiratorvårdade patienter och med 1/5 hos patienter med enbart syrgasbehov. Därför erbjuds dexamethason/betametason - 6 mg x 1 dexametason (alternativt betametason 5–6 mg x 1) p.o eller i.v. i upp till 10 dagar - till sjukhusvårdade patienter med ihållande syrgasbehov och inflammationstecken (feber, CRP-stegring) om mer än 7 dagar har gått sedan symtomdebut. Preparaten anses ha likvärdig effekt.

Kan ges till gravida och ammande.
 

Övriga preparat
 

Det finns ingen eller mycket begränsad erfarenhet av behandling av gravida med många läkemedel mot covid-19 t ex paxlovid (nirmatrelvir (PF-07321332)/ritonavir) oral antiviral med visad god effekt. Se vidare artikel från Janus nedan.

Nationellt vårdprogram för covid-19 läs här

Läkemedelsverkets förteckning över
godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här.
godkända Covid-19 vaccin och vaccin under granskning på EMA läs här

European Medical Agency EMA  https://www.ema.europa.eu

Winblad B, Nörby U. 22-05-04.Läkemedel vid covid-19 under graviditet. Janusinfo läs här 

Läkemedelsstudier finns registrerade på www.clinicaltrials.gov

Undan för undan ökar erfarenheten av gravida med covid-19 i Sverige. Vi bevakar kontinuerligt läget och försöker hålla Infpregs användare uppdaterade.
 

Stockholm har hittills varit hårdast drabbat av covid-19 pandemin. Systematisk provtagning av 682 kvinnor som fött på Karolinska 25/3 - 27/4 visade 6,6% SARS-CoV-2 RT-PCR positiva - drygt hälften hade inga symtom. Under perioden 28/4 - 24/9 (då Karolinska slutade screena alla gravida inom slutenvården) har antalet PCR-positiva patienter successivt minskat till <0,2 % i augusti/september 2020. Sammantaget har 65 - 70 % av de PCR-positiva kvinnorna varit helt symtomfria.
 

Även om de flesta covid-19 födande haft inga eller lindriga symtom så ställs extra krav på vården för att minimera smitta till personalen. Besked till den födande om positivt provsvar har också inneburit stor oro hos många.
 

Gravida, som är så svårt sjuka att intensivvård krävs, följs med extra stor noggrannhet.

I hela landet hade fram till  och med 1 oktober 2021 minst 73 gravida krävt IVA vård pga svår covid 19-sjukdom – varav några i ECMO.  67% förlöstes prematurt (jämför genomsnitt normalt 5,3%) 75% förlöstes med sectio (genomsnittligen normalt 18%). Tre fall av maternell död med klar association till svår covid 19-infektion har hittills (1 dec 2021) inträffat vad Infpreg känner till. Enstaka fall av lungemboli hos gravida med covid 19 finns (se fallrapporter). 

Inga fullvaccinerade återfinns bland IVA vårdade eller döda. 

Flera fall av lindrig maternell sjukdom men uttalad placentapåverkan och fetal asfyxi.
 

De svenska kvalitetsregistren har föredömligt snabbt ställt om till denna nya verklighet, och ett flertal register har fått tillstånd från etikkommitté att studera graviditets- och barn-utfall vid covid-19.

Utfall hos >2300 barn till mödrar med covid-19 under graviditeten har studerats genom samkörning mellan graviditetsregistret, neonatalregistret och smittskyddsregistret. Rapporterade data - se ovan under 5 eller läs här -  visar att pågående SARS-CoV.2 infektion hos de födda barnen är ovanliga, oftast lindriga. Några barn var födda extremt prematurt. I övrigt har inga barn varit svårt sjuka av infektionen. Däremot sågs ökade respiratoriska problem beroende på måttligt ökad prematuritet. Samvård mor barn med amning leder inte till infektionsproblem.
 

Folkhälsomyndigheten har i samarbete med SFOG sänt underlag till Socialstyrelsen för bedömning och ställningstagande till om åtgärder ska vidtas för att minska smittrisk av gravida. Information från Folkhälsomyndigheten - Gravida med Covid-19 (april 2020)

Genom en matchning mellan SMINET (Folkhälsomyndighetens register som innehåller information om datum för insjuknande i covid-19 eller positivt testresultat), Graviditetsregistret (med information om graviditet, förlossningar, och barnutfall), Svenskt Neonatalregister (SNQ), och Patientregistret (PAR) har Socialstyrelsen den 29 april 2021 tagit fram underlag för en förnyad bedömning av om covid-19 under pågående graviditet innebär en ökad risk för mor eller barn  (läs här) 
 

Socialstyrelsens slutsats: Kvinnor som får en covid-19-infektion under graviditetsveckorna 22-36 löper en väsentligt högre risk än andra kvinnor att föda prematurt. Det finns också en statistiskt säkerställd ökad relativ risk för tromboser och/eller koagulationsrubbningar bland gravida kvinnor med covid-19, men den absoluta risken är låg. (läs hela bilagan här)

FoHM har 25 maj 2021 rekommenderat att vaccination erbjuds alla gravida kvinnor (se profylax avsnittet). Anslutningen till vaccinationen är ännu (fram till 1:a december 2021) låg genomsnittligen knappt 50%, lägre än bland jämnåriga icke gravida.  Andelen varierar över landet från 44 till 68% .
 

För att snabbare öka den gemensamma kliniska erfarenheten av de som blir sjuka har vi skapat en modul där de mycket givande användarrapporterna kan läsas. Använd ert eget vanliga INFPREG lösenord.
Nya rapporter är mycket välkomna och lärorika. Skicka in en doc eller pdf fil till infpreg.karolinska@sll.se så lägger vi ut den. Detta är den säkraste lösningen - den tidigare möjligheten att lägga in filen själv är nu inte tillgänglig, 
Se vidare svenska erfarenheter överst i referenslistan.

SVENSK FÖRENING FÖR OBSTETRIK OCH GYNEKOLOGI & SVENSKA NEONATALFÖRENINGEN REKOMMENDATION OM HANDLÄGGNING AV GRAVIDA OCH NYFÖDDA BARN TILL KVINNOR MED VERIFIERAD/SANNOLIK COVID-19 Version 4, uppdaterad 2022-02-18 För Svensk förening för obstetrik och gynekologi: Olof Stephansson, Sissel Saltvedt, Karin Pettersson För Svenska neonatalföreningen; Mikael Norman, Erik Normann, Lars Naver

1. ALLMÄNT

• Covid-19 förekommer i samma utsträckning bland gravida kvinnor som i den allmänna befolkningen.

• Inga data talar för att Covid-19 påverkar tidig graviditet/fosterutveckling men fler studier behövs

• SARS-CoV-2 positiva mödrar har ingen signifikant ökad risk för dödföddhet.

• SARS-CoV-2 infektion kan orsaka svår sjukdom hos den gravida kvinnan under andra hälften av graviditeten och postpartum. Det är viktigt att kritiskt sjuka gravida med sviktande vitalfunktioner snabbt tas om hand på ett adekvat sätt - avancerad intensivvård kan krävas.

• Vaccin rekommenderas till alla gravida. Vaccinet kan ges före, under och efter graviditet.

• Läkemedel mot svår sjukdom (antivirala läkemedel, monoklonala antikroppar, steroider) bör inte undanhållas gravida.

• Risken för medicinskt indicerad förtidsbörd ökar hos gravida med svår Covid-19, vilket medför ett ökat behov av neonatalvård för deras barn. Risken för spontan förtidsbörd vid Covid-19 är inte ökad.

• Barn till SARS-CoV-2-positiva kvinnor har inte en ökad risk för sjuklighet jämfört med barn födda med jämförbar graviditetslängd. Om barnet föds tidigt löper det samma risk för komplikationer och framtida funktionshinder som andra tidigt födda barn.

• SARS-CoV-2-positiva mödrar överför sällan viruset till sina barn. Den överföring som sker är till övervägande del postnatal.

• De flesta SARS-CoV-2 positiva barn är symtomfria.

• I Sverige har inga fall av allvarlig sjukdom eller död hos nyfödda som testat positivt för SARSCoV-2 beskrivits där Covid-19 har påvisats vara den direkta orsaken. Andra orsaker har i samtliga fall varit väsentligt mer sannolika.

2. SMITTSAMHET

• Smittöverföring av SARS-CoV-2 mellan mor och barn förekommer i 1% av alla test-positiva mödrar och 3% hos mödrar som testat positivt i anslutning till förlossning. Den kan ske intrauterint eller vid förlossning men den vanligaste vägen är postnatalt genom dropp/kontakt/stänksmitta.

• Inget tyder på att vaginal förlossning medför en ökad risk för smittöverföring jämfört med kejsarsnittsförlossning.

• Virus har påvisats i bröstmjölk men amning är osannolik som smittväg.

• Nyfött barn som inte vistats hos Covid-19-positiv förälder efter födelsen kan betraktas som oinfekterat.

• Nyfött barn som har vistats hos förälder med Covid-19 efter födseln betraktas som misstänkt infekterat, oavsett om barnet har symtom på sjukdom eller inte.

• Inget fall av smitta från ett nyfött barn till omgivningen finns beskrivet.
 

3. FÖRLOSSNING
 

• PCR-provtagning för SARS-CoV-2 rekommenderas på alla kvinnor med symtom förenliga med Covid-19.

• Förlossningssätt styrs utifrån sedvanliga obstetriska överväganden.

• Den obstetriska handläggningen antenatalt och intrapartalt sker enligt riktlinjer för icke smittad kvinna. Lustgas kan användas. Skalpelektrod inkl. skalpprovtagning på sedvanliga indikationer. Avnavling enligt klinikens rutin.

• Om patienten har stigande syrgasbehov och inte kan syresätta sig adekvat på 4–5 L O2/min och om graviditetslängden är >28 graviditetsveckor (individuell bedömning vid graviditetslängd <28 veckor) bör man överväga förlossning inom närmaste dygnet. Det postoperativa förloppet är inte sällan komplicerat.

• Vid behov av att inducera fetal lungmognad ges kortison på sedvanligt sätt och man bör beakta att även en singeldos (12 mg Betapred) givet timmar före partus har associerats med signifikant högre överlevnad hos det tidigt födda barnet.

• Magnesiumsulfat ges på sedvanliga indikationer.

• Lågmolekylärt heparin ska ges på vida indikationer under graviditet, i samband med förlossning och postpartum ffa vid slutenvårdskrävande sjukdom.

4. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED LUFTVÄGSSYMTOM UTAN ETIOLOGISK DIAGNOS

• Barn till kvinnor med stark misstanke om Covid-19, där svar på test för SARS-CoV-2 inte är klart handläggs i väntan på testresultat på samma sätt som barn till kvinnor med positiv provtagning enligt punkt 5.

5. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 5.1 OMEDELBAR HANTERING

• Barn och mor vårdas tillsammans om inte neonatal HLR eller neonatalvård förväntas.

• Mor och barn separeras direkt i de fall där barnet behöver HLR och där neonatalvård sannolikt kommer att behövas. Det medger möjlighet att betrakta barnet som initialt smittfritt. 5.2 BARN I BEHOV AV NEONATAL HLR

• Barnet förs direkt ut ur förlossningsrummet, tas emot av personal från neonatalavdelning eller förlossning och förs till barnakutbord på annat rum.

• Barnet kan primärt betraktas som icke smittsamt.
 

5.3 BARN DÄR MAN DIREKT KAN BEDÖMA ATT DET BEHÖVER NEONATALVÅRD

• Barnet kan primärt betraktas som icke smittsamt.

• Vårdas om möjligt i enkelrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.

• Covid-19-positiv mor kan efter tillfrisknande komma till neonatalavdelningen enligt Folkhälsomyndighetens riktlinjer för exponerad person.

5.4 BARN SOM BEHÖVER NEONATALVÅRD EFTER ATT HA VISTATS TILLSAMMANS MED SJUK MOR 5.4.1 VÅRDAS I ENKELRUM PÅ NEONATALAVDELNING TILLSAMMANS MED FRISK PARTNER ELLER ANNAN PERSON SOM FÖRÄLDRARNA UTSER.

• Vid behov av andningsstöd transporteras barnet i kuvös från förlossning/BB till neonatalavdelning.

• Barnet betraktas primärt som infekterat.

• Barnets vårdnadshavare får inte lämna enkelrummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.

5.4.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter om intensivvård inte behövs och om barnet kan vårdas på enkelrum.

• Vid behov av andningsstöd transporteras barnet i kuvös från förlossning/BB till neonatalavdelning.

• Barnet betraktas primärt som infekterat.

• Strikt karantän på rummet. Anhörig som vårdar barnet ska inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.

5.5 BARN SOM ÄR PÅVISAT INFEKTERADE 5.5.1 VÅRDAS I ISOLERINGSRUM PÅ NEONATALAVDELNING TILLSAMMANS MED FRISK PARTNER ELLER ANNAN PERSON SOM FÖRÄLDRARNA UTSER.

• Barnet transporteras alltid i kuvös till och från isoleringsrummet.

• Föräldrar, partner ska inte lämna rummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.

5.5.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter om intensivvård inte behövs och om barnet kan vårdas på enkelrum.

• Barnet transporteras alltid i kuvös till och från rummet.

• Strikt karantän på rummet. Anhörig som vårdar barnet ska inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen.

5.6 BARN MED VERIFIERAD/SANNOLIK COVID-19 VID RISK FÖR AEROSOLBILDNING

• Risk för aerosolbildning föreligger vid intubation/extubation, CPAP och respiratorvård. Högflödesgrimma ska undvikas.

• Barnet transporteras i kuvös till och från vårdplats.

• Vårdas i isoleringsrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.

• Kuvösvård rekommenderas.

• Personskydd: Enligt sjukhusets rutiner vid risk för aerosolbildning.

• Mikrobiologiskt filter på expirationsslangar.

• Slutet sugsystem.
 

5.7 BARN SOM INITIALT INTE BEHÖVER HLR ELLER NEONATALVÅRD MAMMA SOM FÖRVÄNTAS KUNNA TA HAND OM SITT BARN UNDER HELA VÅRDTIDEN PÅ BB

• Samvård i enkelrum.

• Noggranna hygienrutiner vid skötsel och amning med följande råd till modern:

• Tvätta händerna innan kontakt med barnet, bröstpumpen eller flaskorna.

• Undvik att hosta eller nysa på barnet medan du matar.

• När en bröstpump används, följ rekommendationerna för rengöring av pumpen efter varje användning för att hindra smitta till barnet.

• Barnet betraktas som infekterat.

• Barnläkarundersökning av det nyfödda barnet enligt normala rutiner, extra läkarkontroller endast på medicinsk indikation.

• Hemgång från sjukhuset enligt ordinarie rutiner
 

6. BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 I BEHOV AV ÅTERINLÄGGNING 6.1 VÅRDAS I ENKELRUM/ISOLERINGSRUM

• Transporteras till neonatalavdelning i kuvös.

• Betraktas som potentiellt smittsamt och provtas.

• Vårdas i enkelrum/isoleringsrum på neonatalavdelning tillsammans med frisk partner eller annan person som föräldrarna utser.

6.2 SAMVÅRD MED MODERN

• Kan vara ett alternativ om avdelningens utformning och bemanning tillåter, om

• intensivvård inte behövs och om mor och barn kan vårdas på enkelrum.

• Transporteras till neonatalavdelning i kuvös.

• Modern ska inte lämna rummet och inte vistas i neonatalavdelningens allmänna utrymmen

7. PROVTAGNING PÅ BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2 7.1 PROVTAGNING PÅ BB-BARN

• Rutinmässig provtagning på barn till kvinnor med positiv test för SARS-CoV-2 behöver inte utföras.

7.2 PROVTAGNING VID INLÄGGNING PÅ NEONATALAVDELNING

• Provtagning med PCR NPH vid 2, 4 och 7 dygns ålder.

• Har modern hög feber, sepsisliknande sjukdomsbild eller är i behov av intensivvård tas även PCR-prov från barnets blod så snart som möjligt.

8. UPPFÖLJNING AV BARN FÖDDA AV KVINNOR MED POSITIV PROVTAGNING FÖR SARS-COV-2

• Det är viktigt med sedvanlig neonatal uppföljning inklusive PKU-provtagning.

• Mödrar eller barn som inte friskförklarats från Covid-19 ska hållas isär från andra mottagningspatienter

• Föräldrarna rekommenderas kontakta sjukvården vid tecken på infektion hos barnet.

9. REGISTRERING I JOURNAL OCH KVALITETSREGISTER, SAMT SMITTSKYDDSANMÄLAN

• Vid bekräftat fall (mödrar och barn) i slutenvård ska smittskyddsanmälan göras i SmiNet.

• Covid-19-positiva gravida kvinnor: Diagnoskoden U07.1 ska användas. Det är mycket viktigt att registrera diagnoskoden även i den obstetriska journalen.

• Samtliga barn till SARS-CoV-2-positiva mödrar ska vid barnläkarundersökning diagnoskodas i FV2. De som läggs in för neonatalvård ska också registreras i Neonatalregistret (SNQ).

• Barn utan symtom som inte provtagits eller där provtagning utförs p.g.a. misstanke/vetskap om exponering för smitta och provsvaret inte är klart eller inget virus påvisas kodas med Z20.8.

• Barn med positiv virusdiagnostik för SARS-CoV-2 ska erhålla diagnoskod U07.1 och om barnet har symtom, följt av kod för manifestation (till exempel medfödd viruspneumoni P230).

Svenska erfarenheter
 

Magnus MC, Örtqvist AK, Dahlqwist E et al. Association of SARS-CoV-2 Vaccination During Pregnancy With Pregnancy Outcomes. JAMA. 2022 Mar 24. doi: 10.1001/jama.2022.3271. Epub ahead of print.  Läs här

Norman M, Navér L, Söderling J, Ahlberg M, Hervius Askling H, Aronsson B, Byström E, Jonsson J, Sengpiel V, Ludvigsson JF, Håkansson S, Stephansson O. Association of Maternal SARS-CoV-2 Infection in Pregnancy With Neonatal Outcomes. JAMA. 2021 Apr 29. doi: 10.1001/jama.2021.5775. Epub ahead of print. Läs här

Pettersson K, Naver L, Covid-19 hos gravida ofta lindrig - svår sjukdom kan dock uppstå. Sannolikt ingen ökad risk för sjuklighet hos barnet, men risken ökar för förtidsbörd och därmed för komplikationer.  Läkartidningen. 2021;118:20217 Läs här
 

Ahlberg M, Neovius M, Saltvedt S, Söderling J, Pettersson K, Brandkvist C, Stephansson O. Association of SARS-CoV-2 Test Status and Pregnancy Outcomes. JAMA. 2020 Sep 23:e2019124. doi:10.1001/jama.2020.19124 Epub ahead of print. Läs här
 

Remaeus K, Savchenko J, Brismar Wendel S, Gidlöf SB, Graner S, Jones E, Molin J, Saltvedt S, Wallström T, Pettersson K. Characteristics and short-term obstetric outcomes in a case series of 67 women tested positive for SARS-CoV-2 in Stockholm, Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand. 2020 Sep 27:10.1111/aogs.14006. Läs här

Pasternak B, Neovius M, Söderling J et al. Preterm Birth and Stillbirth During the COVID-19 Pandemic in Sweden: A Nationwide Cohort Study. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 12 January 2021]. doi:10.7326/M20-6367
Comment  Farr A; Falcone V; Wagner M, Medical University of Vienna, Vienna, Austria 5 February 2021
 

Zaigham M,  Tannenberg, P. Intrauterin smitta och akut placentasvikt vid covid-19 hos gravid, Läkartidningen 11-12/2021 Lakartidningen.se 2021-03-05

Andersson E, Sönnerborg A. Framtida testning för sars-cov-2 – inte bara mer utan smartare. Läkartidningen 49-50/2020. Läs här

Rudberg AS, Havervall S, Månberg A, Jernbom Falk A et al. SARS-CoV-2 exposure, symptoms and seroprevalence in healthcare workers in Sweden. Nat Commun. 2020 Oct 8;11(1):5064. doi: 10.1038/s41467-020-18848-0. Läs här
 

Aktuella referenser om skyddseffekt av vaccination av gravida för mor och barn 
 

Stock SJ, Carruthers J, Calvert C et al. SARS-CoV-2 infection and COVID-19 vaccination rates in pregnant women in Scotland. Nat Med. 2022 Jan 13. doi: 10.1038/s41591-021-01666-2. Epub ahead of print. PMID: 35027756. läs här

Se även Läkemedelsverkets bevakning av vaccination av gravida: Milda och övergående biverkningar även för gravida läs här

Halasa NB, Olson SM, Staat MA. Effectiveness of Maternal Vaccination with mRNA COVID-19 Vaccine During Pregnancy Against COVID-19-Associated Hospitalization in Infants Aged <6 Months - 17 States, July 2021-January 2022. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2022 Feb 18;71(7):264-270. doi: 10.15585/mmwr.mm7107e3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35176002/

Prasad, S., Kalafat, E., Blakeway, H. et al. Systematic review and meta-analysis of the effectiveness and perinatal outcomes of COVID-19 vaccination in pregnancy. Nat Commun 13, 2414 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30052-w

Nationella - internationella länkar
 

Nationellt vårdprogram för covid-19 läs här 

Folkhälsomyndigheten https://www.folkhalsomyndigheten.se/smittskydd-beredskap/utbrott/aktuella-utbrott/covid-19/
 

ECDC https://www.ecdc.europa.eu/en
 

WHO https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019?gclid=EAIaIQobChMIt5aezf_O6QIVxeAYCh1-0gjLEAAYASAAEgLAlvD_BwE

CDC https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/index.html

ACOG https://www.acog.org/covid-19

RCOG https://www.rcog.org.uk/en/guidelines-research-services/guidelines/coronavirus-pregnancy/ 
 

Läkemedelsverkets förteckning över

• godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här
• godkända Ccvid-19 vaccin  och vaccin under granskning på EMA läs här
   

European Medical Agency EMA  https://www.ema.europa.eu

Litteratur översikter 
 

Bra referenser finns i översikterna i vårdprogram och på websidor
 

Living reviews:
 

Allotey J, Stallings E, Bonet M et al for PregCOV-19 Living Systematic Review Consortium. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2020 Sep 1;370:m3320. doi: 10.1136/bmj.m3320  Läs här

Allotey J, Chatterjee S, Kew T,; PregCOV-19 Living Systematic Review Consortium. SARS-CoV-2 positivity in offspring and timing of mother-to-child transmission: living systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022 Mai 07 16;376:e067696. doi: 10.1136/bmj-2021-067696.

Terapi  

Se Nationellt vårdprogram för covid-19 som iuppdateras regelbundet läs här 

Se även Läkemedelsverkets förteckning över

• godkända coronamediciner och medel under granskning på EMA läs här
• godkända Ccvid-19 vaccin  och vaccin under granskning på EMA läs här

Winblad B, Nörby U. 22-05-04.Läkemedel vid covid-19 under graviditet. Janusinfo läs här 
 

Risker för fostret

Khalil A, Blakeway H, Samara A, O'Brien P COVID-19 and stillbirth: direct vs indirect effect of the pandemic..Ultrasound in Obstet Gynecol. 2022 Mar;59(3):288-295. doi: 10.1002/uog.24846.

Shook LL, Sullivan EL, Lo JO et al. COVID-19 in pregnancy: implications for fetal brain development. Trends Mol Med. 2022 Feb 14;28(4):319–30. doi: 10.1016/j.molmed.2022.02.004. Epub ahead of print.

Placentapatologi

Hessami K, Aagaard K, Castro EC et al. Placental vascular and inflammatory findings from pregnancies diagnosed with coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis. Am J Perinatol. 2022 Mar 3. doi: 10.1055/a-1787-7933 läs här

Schwartz DA; Avvad-Portari E, Babál P, et al. Placental Tissue Destruction and Insufficiency from COVID-19 Causes Stillbirth and Neonatal Death from Hypoxic-Ischemic Injury: A Study of 68 Cases with SARS-CoV-2 Placentitis from 12 Countries. Arch  Pathol Lab Epub ahead of print  2022

Zaigham M, Gisselsson D, Sand A et al. Clinical-pathological features in placentas of pregnancies with SARS-CoV-2 infection and adverse outcome: case-series with and without congenital transmission. BJOG. 2022 Mar 3. doi: 10.1111/1471-0528.17132.

Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus, som tillhör herpesvirusfamiljen.

CMV virus har stor förmåga att inverka på och undgå värdens immunförsvar. Efter en första infektion (den primära infektionen) finns CMV liksom övriga herpesvirus kvar latent under resten av livet. Den latenta CMV stammen kan aktiveras (reaktivering). Detta förekommer hos alla individer men är särskilt vanligt vid nedsatt immunförsvar vare sig orsaken är graviditet, farmaka, AIDS m.m. Man kan även bli infekterad med en ny CMV stam, vars sammansättning skiljer sig från den virusvariant man tidigare infekterats med (reinfektion). Detta förekommer såväl hos immundefekta individer som individer med normalt immunförsvar. De båda sistnämnda infektionstyperna kan ofta inte åtskiljas och brukar sammanfattas under begreppet sekundär (engelska non-primary) infektion.

Hos den immunkompetente modifieras den sekundära CMV infektionen vanligen av det immunsvar som uppstått efter den första infektionen: utsöndrad virusmängd blir lägre än vid primärinfektionen och utsöndringen kortvarigare. Hos en individ med nedsatt immunsvar - speciellt cellulärt – är emellertid utsöndringen höggradig och långvarig och såväl primär som sekundär infektion kan ge upphov till svår ofta livshotande sjukdom t.ex. hos organ- eller benmärgstransplanterad patient, AIDS patient.

Såväl primär som sekundär CMV infektion kan överföras från den gravida kvinnan via placenta till fostret, från blod men också från vagina och cervix vid partus och med bröstmjölk postpartum. Det immunologiskt omogna fostret-nyfödda–späda barnet får en mycket långvarig infektion och utsöndrar virus i åratal oavsett om fostret-barnet blivit sjukt eller inte. Vilka faktorer som avgör sjukdomsgraden hos fostret är ännu inte fullständigt kända. Man har utan framgång sökt särdrag i DNA-respektive antigenmönster hos virusstammar från individer med svår sjukdom, t.ex. skador hos barnet vid kongenital infektion. Sannolikt är det komplexa samspelet mellan virus och många värdfaktorer avgörande för symtom och sjukdomsbild hos den infekterade individen.

Likheter och olikheter i DNA-mönstret kan däremot användas för att klarlägga smittvägar: endast stammar med epidemiologiskt samband uppvisar samma mönster. Vid kongenital och bröstmjölksöverförd infektion har således virusstammen hos modern och barnet samma DNA-mönster.

CMV kan överleva upp till 24 timmar på ytor men förstörs lätt av värme, intorkning, tvål, tvättmedel och vanliga desinfektionsmedel.

Kongenital CMV infektion förekommer hos cirka 0,2-2 % av nyfödda i hela världen. Det epidemiologiska mönstret varierar starkt i olika länder och olika socialgrupper inom den egna befolkningen. Seroprevalensen hos den gravida befolkningen i ett visst land påverkar frekvensen av kongenital CMV infektion. Hög seroprevalens (d v s många kvinnor är bärare av latent CMV) medför att risken för reaktivering ökar och därmed också risken för kongenital CMV infektion jämfört med om seroprevalensen är låg.

 
Allmänt gäller att CMV-infektion oftare inträffar tidigt i livet hos dem, som lever i trångboddhet och med låg hygienisk standard. I sådana miljöer har nästan alla kvinnor haft CMV innan de når barnafödande ålder.

I en befolkning med hög hygienisk standard har 30-50 % inte haft CMV (= CMV IgG negativa) i fertil ålder. I Sverige har cirka 30 % av gravida kvinnor aldrig haft CMV (är seronegativa mot CMV).

Vuxna personer med primär CMV-infektion utsöndrar en mindre mängd virus under en kortare tid. Därefter kan virus framöver av och till finnas i saliv, urin, cervixsekret, sädesvätska eller andra kroppsvätskor. Vid sekundärinfektion är utsöndringen som regel sparsammare, såvida denna inte inträffar hos en immunsupprimerad individ. Personer med nedsatt cellmedierat försvar kan utsöndra stora mängder virus under lång tid såväl vid en primär som en sekundär infektion.

Hos individer som en gång blivit smittade med CMV kan alltså alla kroppsvätskor (saliv, urin, semen, cervixsekret, bröstmjölk) och vävnader av och till innehålla virus och vara potentiellt smittsamma.

Hud - men inte slemhinnor - utgör skydd mot CMV smitta. Därför behövs det som regel direkt kontakt mellan mottagarens slemhinnor och det material som innehåller infektiöst CMV för att smitta verkligen skall överföras. Luftburen smitta spelar en underordnad roll.

• Under foster- och spädbarnstiden är modern den vanligaste smittkällan. Under graviditet kan fostret smittas via placenta, sannolikt även genom uppstigande infektion från cervix.

• Vid förlossningen kan smitta överföras från moderns blod eller via infekterat cervixsekret.

• Under amningsperioden överförs CMV ofta med modersmjölken om modern har haft CMV. 

• Den största reservoaren av CMV finns hos till synes friska småbarn, som kan utsöndra betydande mängder CMV i saliv och urin under de första 3-5 åren. Vårdaren kan bli infekterad av barnens urin eller saliv via munkyssar, vårdarens händer, salivkontaminerade matverktyg, matrester, tandborste, napp etc.

• Små barn kan smitta varandra genom att de t ex suger på samma leksaker och kan föra med sig smitta till hemmet. 

• Sexuell överföring är vanlig hos tonåringar och vuxna (kyssar, samlag).

• Ett mindre antal infektioner överförs iatrogent genom blodtransfusion eller organ-/benmärgstransplantation.

Vid en primär CMV infektion kan några få individer få en mononukleosliknande sjukdomsbild med allmänpåverkan och hoppande feber som kan vara veckor till månader. Man finner lätt leverpåverkan utan ikterus och en relativ ökning av antalet lymfocyter. Heterofil antikroppsreaktion är negativ till skillnad från förhållandet vid den "vanliga" mononukleosen, orsakad av Epstein-Barr-virus. I ett fåtal fall finner man okarakteristiska luftvägsbesvär.

De allra flesta vuxna liksom barn utanför neonatalperioden får inga symtom. Det gäller även barn som i åratal utsöndrar CMV.

Sekundärinfektioner, såväl reaktiverade infektioner som reinfektioner, förlöper utan kliniska symtom. Detta är i kontrast till individer med nedsatt cellmedierat immunförsvar t ex transplanterade patienter, som kan få allvarliga inte sällan livshotande CMV infektioner såväl av primär som sekundär CMV. Även gravida har ett nedsatt cellmedierat immunförsvar men det är inte känt om sekundär infektion är vanligare under graviditet.


Inkubationstiden är 4-8 veckor.

CMV-infektionen har samma tysta förlopp hos den gravida kvinnan som hos den immunkompetenta, icke gravida. Endast i enstaka fall förekommer en symtombild som den ovan beskrivna.

Primär CMV infektion under graviditeten förekommer i mycket varierande frekvens, beroende på geografiska, etniska och socioekonomiska förhållanden. Exempelvis rapporteras från USA en genomsnittlig frekvens av 1 % bland vita kvinnor tillhörande medel/hög socialgrupp. Bland kvinnor från de lägre socialgrupperna är frekvensen avsevärt högre speciellt hos de unga kvinnorna (<20 år - upp till 4 %). Genomsnittet i USA beräknas till 2-3 %.

Rapporter från Västeuropa anger 0,2-1 %. I Sverige rapporteras 0,5 % (data från 1980-talet). 

Sekundärinfektion är sannolikt mycket vanligare speciellt i populationer med låg hygienisk standard. Man har hittills haft dåliga möjligheter att studera frekvensen men nya data börjar komma. Prospektiva studier i Brasilien av CMV utsöndring i olika kroppsvätskor (saliv, urin, cervixsekret, blod) hos gravida kvinnor visar hög utsöndring (35 %) i någon eller flera kroppsvätskor. Liknande prospektiva studier har påbörjats i Europa. Sekvensstudier av CMV stammar från mor och barn väntas klargöra om överföring sker såväl vid reaktivering av moderns infektion eller om det sker reinfektioner med ny CMV stam.

Kongenital CMV-infektion kan i sällsynta fall orsaka spontanabort och fosterdöd. Det finns dock inga hållpunkter för en koppling mellan CMV och habituell abort.

Den prenatala symtombilden är väsentligen densamma som hos nyfödda barn: tillväxthämning, CNS förändringar såsom ventrikulomegali, förkalkningar, cystbildning, samt i svåra fall mikrocefali, hepatosplenomegali, leverförkalkningar, ascites, anemi. Rutinmässigt ultraljud är inte en tillförlitlig metod för att upptäcka eller diagnostisera kongenital CMV infektion, men vid vissa ultraljudsfynd bör utredning för CMV infektion övervägas: intrauterin tillväxthämning, intrakraniell ventrikulomegali och andra CNS förändringar, ascites, pleuravätska, hyperekogen tarm. Vid bekräftad maternell CMV infektion under graviditet ska riktad ultraljudsundersökning göras vid fostermedicinsk enhet, för att med större säkerhet bekräfta eller utesluta ultraljudsfynd associerade med sequele hos barnet.

Infektion hos barnet

Endast en mindre andel (10-15 %) av barn med kongenital CMV-infektion har symtom vid födelsen, cytomegalic inclusion disease (CID). Graden av sjukdom kan variera från mycket obetydlig och svårupptäckt till fulminant med sepsisliknande symtom. Mortaliteten hos barn med symptom i neonatalperioden anges till 5-10 %.

Sjukdomsbilden liknar den man ser vid andra kongenitala infektioner och kan omfatta symtom/tecken från nästan alla organ, exempelvis CNS (mikrocefali, kramper), lever (ikterus, hepatomegali), mjälte (splenomegali) och blodbildande organ (anemi, trombocytopeni). Även tillväxthämning ses.

Permanent funktionsnedsättning
Barn med neonatala symptom riskerar i 40-50 % att få neurologiska funktionsnedsättningar. Även barn utan neonatala symptom riskerar att drabbas, i 10-15 %, och då främst av hörselnedsättning.

Sensorineural hörselskada är en av de vanligaste funktionsnedsättningarna efter kongenital CMV-infektion och en av de enskilt vanligaste orsakerna till permanent hörselskada hos barn. Hörselskadan kan vara uni- eller bilateral och varierar från lindrig till grav. I minst 50 % av fallen finns hörselnedsättningen redan vid födelsen och identifieras via den neonatala hörselscreeningen.
I resterande fall uppkommer hörselnedsättningen vanligen under barnets första levnadsår, men det finns fall beskrivna där den CMV-orsakade hörselskadan uppkommer först vid 7-8 års ålder. Det är också vanligt att hörselskadan progredierar och fluktuerar under barnaåren.

Balansstörning på grund av vestibulär skada är en annan vanlig konsekvens. Hos barn med CMV-orsakad grav hörselnedsättning är balans­problemen mycket vanligt förekommande och leder till sen motorisk utveckling och sen gångdebut (efter 18 månaders ålder) eller påtagligt ostadig gång om barnen går vid normal ålder. Balansproblem kan också förekomma utan att barnet har en samtidig hörselnedsättning.

Synskada och skelning förekommer hos barn med kongenital CMV-infektion. Synnedsättningen orsakas oftast av korioretinit, optikusatrofi/optikushypoplasi  och/eller skada på bakre synbanor eller occipital cortex. Korioretinit orsakad av CMV progredierar sällan postnatalt till skillnad från korioretinit vid kongenital toxoplasmos. 

Neurologiska funktionsnedsättningar såsom CP-skada, epilepsi, intellektuell funktionsstörning, koncentrationsstörning och autism kan förekomma.

Postnatalt förvärvad CMV-infektion hos fullgångna barn är nästan alltid asymtomatisk och anses inte ge upphov till neurologiska funktionsnedsättningar.

Hos ett fåtal fullgångna barn smittade peri/postnatalt förekommer symptom från lever och gallvägar (kolestatisk ikterus) och blodbildande organ (trombocytopeni, anemi, leukopeni).

CMV kan överföras från mor till barn under graviditeten, vid förlossningen och under amningen men också i samband med den vardagliga nära samvaron. Det är dock endast kongenitala infektioner som är av väsentlig betydelse på grund av risken för framtida neurologiska skador hos barnet. 

Vid primär maternal infektion kan CMV cirkulera fritt i plasma så länge specifika neutraliserande antikroppar saknas. Smittämnet når då placenta och ger upphov till infektionshärdar varifrån en vidare spridning kan ske in i det fetala blodomloppet.

Efter den akuta fasen, då antikroppar mot CMV bildats och cirkulerar i blodet, finns CMV - till skillnad från många andra virus - kvar inuti vita blodkroppar och undgår på detta sätt immunförsvaret. Kvinnans immunförsvar modifierar dock infektionens förlopp så att överföringsrisken till fostret blir lägre vid en sekundär infektion. Vissa data talar även för att en uppåtstigande infektion från cervix kan vara en annan bakomliggande orsak. 

Såväl primär som sekundär CMV-infektion hos modern kan föras över placenta och infektera fostret. Överföringsrisken vid primär infektion är cirka 40 %. Överföringsrisken vid sekundärinfektion är svår att studera men beräknas vara väsentligt lägre ca 1 - 5%. När virus väl nått fostret förefaller risk för skada vara densamma som vid primär infektion.

Man har försökt kartlägga om och hur överföringsfrekvensen och konsekvenserna av CMV infektionen är korrelerad till tidpunkten i graviditeten.  Sådana studier, som hittills endast kan omfatta primärinfektioner, försvåras av den asymtomatiska naturen av moderns infektion och osäkerhet om tidsåtgången för passagen över placenta. Risken för allvarlig skada är störst vid primärinfektion i första trimestern. Vid överföring i tredje trimestern är det betydligt fler som är asymtomatiska vid födelsen.

En meta-analys av tillgängliga överföringsdata visar en låg överföringsrisk (5,5 %) redan efter primärinfektion inom 3 månader före konception;
cirka 20 %; under 4 veckor före - 6 veckor efter konception (perikonception) cirka cirka 37%, 40 % respektive 66 %. under trimester 1 - 3.

Om virus förts över var risk för svår neurologisk skada störst vid infektioner under den tidiga perioden dvs perikonception och första trimestern (cirka 30 respektive 20%). Därefter sjönk skaderisken till 0,9 och 0,4 % under andra resp tredje trimestern då infekterade barn ofta var asymtomatiska vid födelsen utan spårbara förändringar på MR men lindrigare hörselskada eller utvecklingsproblem kom senare hos en liten andel, cirka 7 %.

I länder där den stora majoriteten av gravida kvinnor tidigare har genomgått CMV-infektion är de flesta kongenitala CMV-infektioner orsakade av en sekundär infektion hos modern. Överföringsrisk och risk för skada vid sekundärinfektion är svår att ange men är betydligt lägre än vid primärinfektion. Paradoxalt nog gäller att ju fler kvinnor som genomgått CMV före graviditeten (ju högre seroprevalensen är) ju högre blir frekvensen kongenitala CMV infektioner med risk för samma skador som vid primärinfektion. Från flera europeiska länder, bl a Sverige rapporteras cirka hälften av kongenitala CMV skador bero på maternal sekundärinfektion.

Vilka faktorer, som påverkar överföringsfrekvensen är ännu inte helt klarlagda, inte heller tidsförloppet. Vilka faktorer som påverkar huruvida barnet blir symtomatisk och utvecklar sequele eller inte, är också bristfälligt kända. Det är intressant att tvillingar – även enäggstvillingar med gemensam placenta, trots skenbart likartade betingelser in utero, inte alltid drabbas på samma sätt av en maternell CMV-infektion.

Serologisk undersökning av antikroppsaktivitet mot CMV:

• IgM och IgG

• IgG-aviditet - används som komplement för att om möjligt bedöma infektionens aktualitet.

Det prov som tagits för infektionsscreening i samband med första besök eller vid tidigare graviditet kan vara mycket värdefullt vid frågeställningar gällande CMV och graviditet. Sådant prov ska finnas nedfruset på laboratorium som anlitas för mödravårdens analyser.

CMV DNA-analys med PCR teknik i urin, (saliv - måste i så fall konfirmeras med PCR i urin), blod, likvor, amnionvätska, chorionvillibiopsi, placenta mm.

Diagnostiken hos gravid kvinna bör begränsas till säkerställande av de fall man

• söker förklaring till CMV-misstänkta symtom hos kvinnan.

• söker förklaring till prenatala ultraljudsfynd hos fostret enligt ovan.

• I övrigt endast om särskilda skäl föreligger. Klargör frågeställningen innan remiss skickas. Vid tveksamheter eller oklarheter diskutera med CMV erfaren kollega. Diagnostiken bör om möjligt redan före provtagningen alltid diskuteras med erfaren klinisk virolog, som förses med fullständiga kliniska data och uppgift om graviditetslängd.

Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serologisk undersökning av CMV IgM- och IgG-antikroppsaktivitet jämfört med prov taget tidigt i (eller före) graviditeten.

Om CMV IgG aktivitet finns i prov taget före graviditeten har modern inte en primär CMV infektion.

Om ingen CMV IgG-aktivitet finns i prov taget före graviditeten och serokonversion inträffat mellan proven så talar det för en primärinfektion mellan tidpunkterna för provtagning. IgM kan samtidigt finnas i det andra provet om det är en nu aktuell infektion.  
Om CMV IgG-IgM-aktivitet påvisas i aktuellt prov kan ett aviditetstest, som mäter bindningsförmågan mellan antigen och antikropp, ge ytterligare information om tidpunkten för infektionen. Tidigt efter infektion är antikropparnas bindningsförmåga låg och ökar därefter successivt över tid.

Påvisning av CMV DNA i blod med PCR teknik kan vara av värde för att ytterligare säkerställa infektion.

Säkra metoder att fastställa sekundärinfektion under pågående graviditet finns inte.

Aktuella analyser

Serologisk undersökning: IgM- och IgG-antikroppar i aktuellt taget prov och prov från tidig graviditet/tidigare graviditet.

Aviditetstest utförs vid behov som komplement.

CMV DNA PCR i blod (EDTA-rör).

Diagnos av CMV-infektion hos foster

Vid bekräftad primärinfektion hos kvinnan under graviditeten är chansen för att barnet inte får några sequele > 85 %.

Risken för svår skada vid primär infektion är högst vid infektion under första trimestern. Vid bekräftad tidig infektion (första trimestern) finns möjlighet att avgöra ev fosterinfektion genom CMV-PCR diagnostik på chorionvilli fr o m 14:e veckan vid vissa laboratorier i landet. Vid negativ PCR på chorionvilli bör utredningen följas upp med fostervattenprov och analys av CMV DNA i amnionvätska med PCR-teknik i gravvecka 17. Amniocentesen bör utföras 6-8 veckor efter debut av primärinfektion för att nå så stor tillförlitlighet som möjligt. Ett negativt prov i graviditetsvecka 17 bedöms då utesluta risk för skada hos fostret. Positivt fynd i fostervatten indikerar starkt en fosterinfektion (högt positivt prediktivt värde). Mängden CMV DNA i amnionvätska kan kvantifieras men korrelation mellan mängd påvisat CMV DNA och framtida prognos är osäker, d v s fostervattenprov kan påvisa kongenital infektion men kan inte säga något om allvarlighetsgraden.

Vid bekräftad fosterinfektion ska fosterultraljud utföras av erfaren undersökare för att upptäcka eventuella ultraljudsfynd associerade med infektion hos fostret. Undersökningen bör i bekräftade fall kompletteras med MR undersökning framförallt av CNS. Vid normal ultraljudsundersökning i andra trimestern och normal foster MR av CNS, så är risken för skada hos fostret förutom hörselnedsättning låg.

Aktuella analyser:

CMV DNA (PCR) av chorionvilli och amnionvätska

Diagnos av kongenital av CMV-infektion hos barnet

Förutsättning är att modern haft CMV infektion nu eller tidigare. Om hon saknar CMV IgG i serum dvs är seronegativ har barnet inte en kongenital CMV infektion.

Indikationer för provtagning för CMV-diagnostik hos det nyfödda barnet enligt rekommendation från European Congenital Cytomegali Initiative ECCI:

Kliniska tecken: hepatosplenomegali, petekier, ikterus, mikrocefali (huvudomfång <-2 SD för gestationsålder). Överväg om symmetrisk SGA (<-2 SD).

Neurologiska symptom: kramper utan annan förklaring

Laboratoriesvar: konjugerad hyperbilirubinemi, transaminasstegring, trombocytopeni. Överväg vid leukopeni eller anemi

Neuro-radiologi: intrakraniell förkalkning (ofta periventrikulär), intrakraniell ventrikulomegali med eller utan annan förklaring. Överväg vid periventrikulära cystor, subependymala pseudocystor, germinolytiska cystor, vit substans-förändringar, kortikal atrofi, migrationsstörningar, cerebellär hypoplasi, lentikulostriat vaskulopati

Avvikande fynd vid ögonundersökning: fynd vid oftalmologisk undersökning förenligt med kongenital CMV, tex korioretinit, optikusatrofi/hypoplasi.

Hörselnedsättning: Inte godkänd neonatal hörselscreening eller vid nydiagnosticerad sensorineural hörselnedsättning.

Överväg vid prematuritet*

För extremt underburna barn (GA <28 veckor) kan initial provtagning vara av värde för att senare kunna skilja mellan kongenital och postnatal CMV-infektion, då dessa barn har ökad risk att få en symptomatisk postnatal infektion.

Diagnostik av kongenital CMV-infektion barn före 2-3 veckors ålder

Barnet utsöndrar vanligen CMV i stora mängder i urin, saliv, blod (hos cirka 80 %) och kan ibland påvisas i det CNS-sjuka barnets likvor. För att säkerställa en kongenital CMV infektion måste barnet provtas före 3 veckors ålder. Ju tidigare provet tas ju säkrare är diagnosen kongenital infektion. Orsaken är att modern kan utsöndra CMV i cervix alternativt bröstmjölk som infekterar barnet postnatalt (cirka 1/3 av alla våra nyfödda). Efter 3 veckors ålder går det inte längre att skilja den lågfrekventa kongenitala infektionen från den mycket vanligare postnatalt förvärvade CMV infektionen.

Provmaterial för CMV DNA PCR analys:

Urin är förstahandsval – resultat med hög sensitivitet och specificitet.

Saliv har mycket hög sensitivitet men lägre specificitet än urin. Salivprovet tas minst en timme efter per oralt intag av bröstmjölk för att så långt som möjligt minimera risken för falskt positivt resultat.
Ett negativt utfall utesluter kongenital infektion men ett positivt resultat måste verifieras genom urinprov inom 2-3 veckor efter barnets födelse såvida inte CMV IgM eller CMV DNA påvisats i barnets blod. 

CMV DNA i blod och likvor kan vara av värde för bedömning av infektionens omfattning hos det kongenitalt infekterade barnet och inför ställningstagande till eventuell behandling.
 

Aktuella analyser:

• Mor och barn: CMV IgM och IgG

• Mor: CMV IgG aviditetstest

• Barn: CMV DNA PCR urin (eller saliv i undantagsfall, se ovan)

• Barn: CMV DNA PCR i blod (EDTA) 

• Barn: CMV DNA PCR i likvor (överväg, se ovan)

Diagnostik av kongenital CMV infektion hos barn mer än 2-3 veckors ålder – 1 års ålder

Efter 3 veckors ålder är fynd av CMV inte liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. Ett positivt fynd av CMV-DNA i urin visar då att barnet har postnatalt förvärvad eller kongenital CMV infektion. Fortsatt utredning med kompletterande CMV DNA analys på prov från nyföddhetsperioden (PKU-prov) krävs för att skilja en kongenital infektion från postnatalt förvärvad infektion. 
PKU-prov tas rutinmässigt på alla nyfödda barn i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar. Proven förvaras på Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. 

För att analysera PKU-prov skickas en remiss till CMMS L7:05 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm. Remissen bör innehålla följande uppgifter: kort anamnes inklusive orsak till begäran om analys, moderns personnummer och fullständiga namn vid förlossningstillfället, förlossningsklinik, samtycke från föräldrarna. Vid frågor angående CMV DNA diagnostik i PKU prov kontakta Klinisk mikrobiologi (Virologi) Huddinge. 

Aktuella analyser:

• Mor och barn: CMV IgG

• Barn: CMV IgM  

• Barn: CMV DNA PCR i urin och eventuellt CMV DNA PCR blod

• Barn: CMV DNA PCR i PKU prov 

Diagnostik av misstänkt kongenital CMV infektion >1 års ålder (retrospektiv diagnos)

Ta serumprov på barnet för utredning av serologiskt status (CMV IgG). Om barnet saknar antikroppar (är seronegativ) mot CMV kan kongenital CMV infektion uteslutas. Om barnet är CMV- IgG positivt: komplettera med CMV DNA diagnostik på PKU-prov. 

(se ovan begäran om PKU-prov)

Aktuella analyser:

• Barn: CMV IgG

• Barn: CMV DNA PCR i PKU prov

 *vid neurologiska symptom och/eller ställningstagande till behandling

Profylax mot CMV infektion hos den gravida kvinnan

Effektivt vaccin mot CMV finns ännu inte.

När man har hand om egna eller andras småbarn kan enkla hygienåtgärder minska risken att bli smittad med barnens infektioner - bland dem CMV.

För kvinnan och hennes partner är det viktigast att börja redan innan man planerar graviditet och under de tre första graviditetsmånaderna.

God handhygien – Tvätta händerna med tvål och vatten i 15-20 sekunder; bör vara rutin efter blöjbyte, matning, när man snutit barnet eller torkat bort saliv. Alternativt använd handsprit.

Rör inte ögon, näsa, mun med otvättade händer.
 

Andra enkla regler för att inte få smitta från barnets saliv

• smaka inte på barnets sked vid matning 

• ät inte upp barnets överblivna mat

• stoppa inte barnets napp i egen mun

• krama gärna barnet som vanligt men pussa inte barnet direkt på munnen

Omplacering av gravid personal inom sjukvård eller barnomsorg är som regel inte befogad, ofta inte heller meningsfull - CMV finns överallt där småbarn finns. I speciella fall kan byte av arbetsuppgifter övervägas av psykologiska skäl. Till exempel kan skötsel av ett symtomatiskt, skadat barn med känd kongenital CMV (under 6 månaders ålder) bytas mot annan uppgift.

Överföring av CMV genom blodtransfusion till gravid kvinna eller prematurt/nyfött barn undviks genom användning av CMV-IgG negativt eller leukocytfiltrerat blod.

Rutinmässig provtagning på sjukvårdspersonal bör av samma skäl undvikas, speciellt som yrkesrelaterad överrisk för CMV-infektion inte har kunnat påvisas i vårt land. Vikten av god handhygien ska däremot framhållas speciell för all kvinnlig personal i fertil ålder vid handhavande av små barn (främst < 3 år).
Isoleringsåtgärder för patienter eller barn med känd CMV infektion är inte befogad. CMV utsöndrare utan symtom finns på många håll inom sjukvården och överallt där friska eller sjuka småbarn finns.

Profylax mot fosterinfektion/skada

Effektiv vaccination mot CMV finns ännu inte. Utvecklingsarbete har pågått sedan länge utan framgång. Kunskapsutveckling och ny vaccinteknologi har intensifierat arbetet - ett flertal vaccinkandidater är under utprövning.

Det finns små studier som talar för att höga doser (8 g dagl) valaciklovir eller hög dos CMV hyperimmunoglobulin kan minska risk för överföring/skada hos barnet om det ges i tidig graviditet. Det finns dock också en randomiserad studie som inte kunde påvisa någon positiv effekt av CMV hyperimmunglobulin. Ytterligare studier är nödvändiga, både avseende valaciklovir och hyperimmunglobulin, och behandling rekommenderas inte.

Diskussion om risker med överföring av CMV med amning

Efter födelsen överförs CMV i hög utsträckning genom amning om modern har en latent CMV infektion. Detta saknar sannolikt betydelse för de allra flesta friska barn, som sällan får noterbara symptom.

CMV infektionen kan emellertid orsaka sjukdom, speciellt om barnet inte fått passivt IgG från modern och barnet har en underliggande sjukdom. Bankmjölk bör därför pastöriseras enligt gällande rekommendationer. Ett alternativ är att ge bröstmjölk från CMV IgG negativ kvinna om det finns att tillgå.

Det har diskuterats om CMV genom mildare behandling än den rutinmässiga pastörisering av bröstmjölk skulle behövas när det mycket prematura barnet får bröstmjölk från den egna IgG positiva modern. I material från Tyskland rapporterades ett sannolikt samband mellan CMV infektion och svår sjukdom. Riskfaktorer angavs vara födelsevikt <1000 g och gestationsålder 30 veckor. 

Case-control studier - nödvändiga då tolkning av orsakssamband mellan vanliga, ofta subkliniska CMV infektioner och sjukdomsincidenser av oklar genes hos gravt prematura barn erbjuder svårigheter - visar att hos de flesta starkt prematura barnet endast milda, övergående symtom kan sättas i samband med CMV infektionen. Bröstmjölköverförd CMV infektion förefaller inte framgent ha ökad risk för allvarlig hjärnpåverkan som man kan hänföra till CMV infektion. Men enstaka fall av svår CMV sjukdom finns i dessa studier och ett flertal fallrapporter. I många av dessa fall har barnen visats ha en underliggande sjukdom. 

Sammantaget finns det inte stöd för att någon form av inaktiverande behandling av bröstmjölk från den egna modern till det ”vanliga” prematura barnet skulle vara av godo. För vissa barn med känd underliggande sjukdom finns det däremot skäl att diskutera CMV inaktiverande behandling av bröstmjölk från CMV IgG positiv moder. Frysförvaring av mjölken minskar inte överföringsrisken. Korttids-pastörisering har diskuterats. 

Under fosterstadiet

Antiviral terapi: Det mest effektiva antivirala läkemedlet, ganciklovir, används ogärna under graviditet på grund av risk för skador hos fostret. Undantag görs vid svår CMV-sjukdom hos modern och används då på maternell indikation.

Eventuell effekt av valaciklovir vid bekräftad fosterinfektion är ej visad.

Nya antivirala medel (Letermovir, Maribavir) med effekt mot CMV-infektion vid transplantation/immunsuppression är ännu inte prövade för gravida. Letermovir har visats vara utan teratogen effekt i djurstudier och passerar över placenta i modellförsök. Kontrollerade studier med Letermovir för behandling av gravida är påbörjade.

Barnet

Eftersom kongenital CMV infektion leder till virusutsöndring under lång tid har det funnits förhoppningar om att en förlängd behandling med per oralt valganciclovir skulle kunna förhindra progressiv hörselskada. Ett visst stöd för hypotesen har erhållits via en amerikansk randomiserad studie där 6 veckors behandling har jämförts med 6 månaders behandling. De barn som fick 6 månaders behandling med valganciclovir hade större chans (73 % jfr med 57 % p< 0.01) att bibehålla normal hörsel eller fick förbättrad hörsel vid 12 månaders ålder jfr med barnen som fick 6 veckors behandling. Det gynnsamma resultatet kvarstod vid 24 månaders ålder. 

Behandling rekommenderas till barn med CNS-sjukdom (mikrocefali, förkalkningar, synhotande korioretinit, hörselskada, vit substansförändring eller annan MR-avvikelse förenlig med kongenital CMV) eller annan allvarlig manifestation (livshotande sjukdom eller singel/multi-organsvikt). Det finns inte konsensus att rekommendera behandling till barn med hörselnedsättning eller chorioretinit som enda symptom. Det finns inget stöd för att behandla barn med asymptomatisk CMV-infektion.

Rekommenderad behandlingsstrategi är per oralt valgancyklovir 16 mg/kg x 2 i sex månader (ordinationsstöd finns på ePed), med start under barnets första levnadsmånad. Intravenöst ganciklovir kan användas om barnet inte kan ta läkemedel per os eller har problem att absorbera via tarmen. En känd biverkan är neutropeni.

Monitorering bör göras i form av blodstatus, transaminaser, kreatinin och elektrolyter 1 gång/vecka första 4 veckorna, därefter 1 gång/månad. Vid neutropeni < 0,5 × 109 /L rekommenderas halverad dos. Behandlingen är ej studerad för barn <32 gv. Långtidseffekterna är inte kända.

Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data från andra befolkningsunderlag inte kan överföras till våra egna förhållanden. En stor prospektiv studie av kongenital CMV infektion utfördes i Malmö 1977-1986. Cirka 70 % av kvinnor i fertil ålder befanns ha antikroppar mot CMV som tecken på genomgången infektion. Samma siffra gäller för Stockholm under 1970-1980-talen samt i en senare studie från 2008. I Malmöstudien utsöndrade 0,5 % av alla nyfödda barn CMV i urin (virusisolering) under första levnadsveckan (=kongenital infektion). Under det första levnadsåret förvärvade ytterligare cirka 40 % av barnen CMV (=postnatal infektion). Sedan ökade antikroppsprevalensen i genomsnitt med 1 % per år fram till 50-60 års ålder, då 80-90 % hade CMV-antikroppar som tecken på genomgången infektion. Malmö-studien visade att cirka 0,5 % av de gravida fick en primär CMV infektion under graviditeten. Inga av dessa mödrar angav att de observerat några CMV lika symtom.

Av de studerade barnen utsöndrade alltså 0,5 % (76/16000) CMV i urin. Femton (20 %) av de smittade barnen föddes med lätta till måttliga infektionstecken såsom peteckier och hepato-splenomegali, sex var prematura, två var "small for gestational age" (SGA). Inget av de 76 barnen hade några uppenbara neurologiska störningar vid födelsen.

Barnen har hittills följts till 7-10 års ålder. Inget barn har avlidit. Fyra av de CMV- skadade barnen har ett symtom gemensamt: bilateral neurogen dövhet. Denna konstaterades redan vid 3-6 månaders ålder. Andra symtom uppdagades senare: redan före 1-2 års ålder var det uppenbart att 10 av barnen hade neurologisk störning. Totalt har tretton barn neurologiska skador av varierande svårighetsgrad från lätta pareser till svår psykomotorisk retardation. I två fall kan annan orsak möjligen bidra till symptomen. Längd-vikt utveckling var normal vid 7-10 års ålder.
Endast tre av de neurologiskt skadade barnen föddes med infektionssymptom (peteckier med mera), de övriga tio var vid födelsen till synes helt friska. Hälften av de skadade barnen visade sig vara födda av mödrar med primär infektion och lika många av mödrar som haft en sekundär infektion. Inget av 25 kontrollbarn som smittades vid eller ganska snart efter födelsen (troligen av modern!) har drabbats av neurologisk åkomma.
Ahlfors och medarbetare kunde också visa att kongenital CMV-infektion är en av de vanligaste orsakerna till bilateral sensorineural dövhet hos barn men däremot en ovanlig orsak till mikrocefali.

En mer begränsad prospektiv studie utförd i Stockholm 2004 - 06 (baserad på analys av CMV DNA i PKU-prov) visade att cirka 0,2 % (12/6060) av de undersökta barnen var kongenitalt infekterade, ett barn hade symtom i form av ensidig hörselnedsättning.
Fynden i prospektiva studier från andra europeiska länder, exempelvis England och nya prospektiva studier i USA (data från motsvarande befolkningsgrupper) stämmer väl med dessa svenska studier.

På 2010-talet rapporteras studier av hörselskador från Stockholm: 20% (18/91) av barnen med såväl lätt som svår hörselskada utan tidigare klarlagd etiologi till hörselskadan visade sig ha en kongenital CMV infektion (påvisad med retrospektiv CMV-PCR diagnostik på PKU-provet). I en annan studie visade sig 26 barn med medfödd CMV-infektion i hög utsträckning även ha andra funktionsnedsättningar så som balansproblem, koncentrationsproblem, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autismspektrumstörning samt synnedsättning. I kontrast till fynden hos barnen med kongenital CMV infektion hade kontrollgruppen av barn med hörselskada på basen av Connexin 26 mutation inga associerade funktionsnedsättningar. Resultaten av studien understryker betydelsen av CMV-provtagning av barn med neonatalt funnen hörselskada och multiprofessionell bedömning av barn med kongenital CMV-infektion.

Tre svenska studier finns av kongenital CMV hos SGA/prematura barn:

1980-talet Stockholm ett spektrum av olika virus inkl kongenital CMV
fynd: 0/116 prematurer, 1/59 barn SGA, 1/25 med klinisk ”infektion”bild: fulminant CID bild - avled.
Göteborg 2007-2009 (Å. Liljekvist och medarbetare): 0/88 prematurer vecka 23-31 hade kongenital infektion. 30 barn fick postnatal infektion via bröstmjölken och man fann CMV DNA i urin postnatalt. 2 CMV inf barn dog, ett i sannolik CMV pneumonit, ett i streptokocksepsis. Uppföljning 3 år ssk avseende hörseln – ingen hörselskada.
Stockholm 2015 (Fohlin L, Gentz J, von Sydow M, Forsgren M): kongenital CMV fanns hos 3/140 prematurer < 28 veckor, postnatal bröstmjölksöverförd infektion hos 5/70 oavsett om barnet endast fick bröstmjölk frusen >3 dygn eller inte. Däremot var frysbevarande gynnsam mot candidainfektion hos barnet.

En nationell kartläggning av diagnostiserade fall av symtomatisk kongenital CMV gjordes 2007-2016. Samtliga svenska barnkliniker tillfrågades om deltagande, och majoriteten deltog och kontaktades sedan aktivt varje kvartal. 47 fall rapporterades. De symtom som oftast föranledde provtagning avseende kongenital CMV-infektion var - i fallande ordning - petekier/trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali, ikterus, hypotonicitet samt SGA vilket är i linje med gällande rekommendationer om provtagning. SNQ registret omfattar under samma tidsperiod nästan dubbelt så många anmälda kongenitala CMV infektioner men innefattar inte endast symtomatiska fall. Men även detta högre antal är avsevärt lägre än beräknat antal barn med symtomatisk kongenital CMV (230-560 barn vid incidens kongenital CMV 0,2–0,5 %).
Slutsatsen av vår och likartade studier från flera andra länder är att lindriga, ofta okarakteristiska symtom på kongenital CMV förbises i den kliniska vardagen.  


Stora prospektiva studier i den egna befolkningen är enda möjligheten att få en rättvisande bild av betydelsen och riskfaktorer för kongenital CMV. 

Kan yrkesrelaterad risk påvisas?

En viktig fråga som ständigt skapar oro är riskerna vid den uppenbara CMV expositionen av gravida kvinnor inom vårdyrken och barnomsorg.

Om ordinär svensk sjukhushygien upprätthålls förefaller risken för smitta i arbetet vara obetydlig. 

Många utländska studier visar liknande resultat men motsägande uppgifter finns. Det är svårt att penetrera vilken roll olika sjukhusrutiner spelar därvidlag.

Spridning av CMV mellan daghemsbarn och från barn till gravida bland personal och mödrar ger på många ställen upphov till en ständig debatt. Även där har divergerande resultat erhållits från olika undersökningar:
klara smittkedjor till hemmen föreligger i vissa undersökningar under det att andra kommer till samma slutsats som i en Stockholmsstudie på 1980-talet -
risken för horisontell smitta bedömdes vara låg (Grillner L, Strangert K 1988).
De flesta barn bär en virusstam som överförts vertikalt från modern.
Observerade skillnader beror sannolikt på olikheter i barntäthet och hygienisk standard inom de studerade institutionerna.

Rekommendationerna om profylaktiska åtgärder i USA är dock de samma som här: instruktioner om noggrann hygien och ingen allmän provtagning.

Moderns infektion

Vid misstänkt primär CMV infektion (oklar febersjukdom med leverpåverkan och lymfocytos) hos gravid kvinna - rådgör med infektionsläkare. 

För diagnos tag serumprov (IgM och IgG-antikroppar) och plasmaprov för CMV PCR diagnostik.

Prov skickas snarast möjligt efter insjuknandet till Kliniskt virologiskt laboratorium med remissuppgifter inkluderande insjukningsdatum, symtomatologi och uppgift om graviditetslängd.

Vid säkerställd eller starkt misstänkt CMV infektion bör rådgivning,vidare utredning och ev behandling hänvisas till specialist med erfarenhet inom området. Riktad ultraljudsundersökning bör göras av ultraljudsspecialist på fostermedicinsk enhet.

Exposition för CMV: värdet av preventiva åtgärder, främst god handhygien bör inpräntas hos sjukvårds- och barnomsorgspersonal liksom hos alla kvinnor i fertil ålder.

Rutinmässig CMV testning skall inte göras.

I undantagsfall kan serologisk utredning bli aktuell. 

Klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat redan innan provet tas. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller barnomsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.

Infektion hos foster/nyfött barn

Fosterinfektion (vid t ex serokonversion hos modern eller ultraljudsfynd enligt ovan) kan konstateras genom: 

• CMV-DNA-undersökning av amnionvätska eller chorionvilli

• Tillägg av MR CNS (graviditetsvecka 20 eller senare) vid bekräftad infektion som komplement till specialistultraljudsundersökning för bästa kartläggning av eventuella fosterskador

Vid intrauterin fosterdöd kan det finnas anledning att utreda eventuell bakomliggande CMV-infektion. 

Utred modern serologiskt: 

• Ta blodprov.

• Försök spåra tidigt graviditetsserum. 

• Vid serologiska tecken på maternell CMV så undersöks placenta med CMV-DNA-analys eller immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa laboratorier - kan också göras av fostrets lever, lunga och eventuellt hjärna

Vid säkerställd infektion hos modern under graviditeten eller misstänkt kongenital CMV-sjukdom hos nyfött barn ta: 

• PCR i urin på barnet 

• Serologi på mor och barn

Ta reda på aktuella provtagningsrekommendationer från det laboratorium som anlitas.

 Misstänkt kongenital CMV- infektion hos barn efter 2-3 veckors ålder:

• PCR i urin på barnet

• Serologi på mor och barn

• Om CMV-infektion upptäcks kan vidare utredning med CMV-DNA-analys av barnets s k PKU-prov visa om barnets infektion är kongenital eller inte.

Barn med kongenital CMV-infektion bör ögonundersökas och hörselundersökas tidigt och sedan följas regelbundet avseende hörsel, syn och utveckling. Den neurologiska utvecklingen bör följas av intresserad barnläkare, förslagsvis vid åldrarna 2, 10, 18 månader och 4 år. Ögon- och hörselkontroller rekommenderas var 6:e -12 månad i småbarnsåren och sedan 1 gång per år till cirka 8 års ålder.

Allmän översikt

Britt W. Cytomegalovirus. In. Wilson Christopher B, Nizet Victor Maldonado Yvonne, Remington Jack S and Klein Jerome O. In Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds. Infectious diseases of the foetus and newborn infant 8th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia 2016 Chapter 24 pp 724-781

Svenska prospektiva undersökningar

Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457.
Sammanfattning av Ahlfors K. Epidemiological studies of congenital cytomegalovirus infection. Akademisk avhandling, Lunds Universitet 1982 och uppföljande studier  

Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, Uhlen I, Guthenberg C, Lewensohn-Fuchs I. Congenital CMV infection: prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis. 2008;40(11-12):935-42. doi: 10.1080/00365540802308431

CMV skada vid primär/sekundär maternal infektion

Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1232-9

Maltezou PG, Kourlaba G, Kourkouni Ε, Luck S, Blázquez-Gamero D, Ville Y, Lilleri D, Dimopoulou D, Karalexi M, Papaevangelou V. Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: Systematic review and meta-analysis.J Clin Virol. 2020 Aug;129:104518. doi: 10.1016/j.jcv.2020.104518. Epub 2020 Jun 27.PMID: 32622333

CMV skada vid primär infektion - tid i graviditeten

Chatzakis C, Ville Y, Makrydimas G, Dinas K, Zavlanos A, Sotiriadis A. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical transmission and fetal consequences. Am J Obstet Gynecol. 2020 Dec;223(6):870-883.e11. doi: 10.1016/j.ajog.2020.05.038. Epub 2020 May 24

Elkan Miller T, Weisz B, Yinon Y, Weissbach T, De Castro H, Avnet H, Hoffman C, Katorza E, Lipitz S. Congenital Cytomegalovirus Infection Following Second and Third Trimester Maternal Infection Is Associated With Mild Childhood Adverse Outcome Not Predicted by Prenatal Imaging. J Pediatric Infect Dis Soc. 2021 May 28;10(5):562-568. doi: 10.1093/jpids/piaa154. 

Hörselskada - riskfaktorer och behandlingseffekt

Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, Carlsson-Hansén E, Carlsson PI, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infection - a common cause of hearing loss of unknown aetiology. Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62.

De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A, De Leenheer EMR, Van Hoecke H, Padalko E, Boudewyns A, Gilles A, Muylle M, Kuhweide R, Royackers L, Desloovere C, Verstreken M, Schatteman I, Dhooge I. Risk Factors for Hearing Loss at Birth in Newborns With Congenital Cytomegalovirus Infection. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2023 Feb 1;149(2):122-130. doi: 10.1001/jamaoto.2022.4109.

De Cuyper E, Acke F, Keymeulen A, Dhooge I. The Effect of (Val)ganciclovir on Hearing in Congenital Cytomegalovirus: A Systematic Review. Laryngoscope. 2022 Nov;132(11):2241-2250. doi: 10.1002/lary.30027. Epub 2022 Jan 24.

Lanzieri TM, Caviness AC, Blum P, Demmler-Harrison G; Congenital Cytomegalovirus Longitudinal Study Group. Progressive, Long-Term Hearing Loss in Congenital CMV Disease After Ganciclovir Therapy. J Pediatric Infect Dis Soc. 2022 Jan 27;11(1):16-23. doi: 10.1093/jpids/piab095

Balansstörning

Karltorp E, Löfkvist U, Lewensohn-Fuchs I, Lindström K, Westblad ME, Fahnehjelm KT, Verrecchia L, Engman ML. Impaired balance and neurodevelopmental disabilities among children with congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2014 Nov;103(11):1165-73

Shears A, Yan G, Mortimer H, Cross E, Sapuan S, Kadambari S, Luck S, Heath PT, Walter S, Fidler KJ. Vestibular and balance dysfunction in children with congenital CMV: a systematic review. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2022 May 11;107(6):630-6. doi: 10.1136/archdischild-2021-323380. Online ahead of print.PMID: 35545420 Free PM

Dhondt C, Maes L, Martens S, Vanaudenaerde S, Rombaut L, Sucaet M, Keymeulen A, Van Hoecke H, De Leenheer E, Dhooge I. Predicting Early Vestibular and Motor Function in Congenital Cytomegalovirus Infection. Laryngoscope. 2022 Sep 2. doi: 10.1002/lary.30375. Epub ahead of print

Ögon

Teär Fahnehjelm K, Olsson M, Fahnehjelm C, Lewensohn-Fuchs I, Karltorp E. Chorioretinal scars and visual deprivation are common in children with cochlear implants after congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2015 Jul;104(7):693-700 

Provtagning för intrauterin diagnos av fetal infektion

Enders M, Daiminger A, Exler S, Ertan K, Enders G, Bald R. Prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus infection in 115 cases: a 5 years' single center experience. Prenat Diagn. 2017 Apr;37(4):389-398. doi: 10.1002/pd.5025. Epub 2017 

Faure-Bardon V, Fourgeaud J, Guilleminot T, Magny JF, Salomon LJ, Bernard JP, Leruez-Ville M, Ville Y. First-trimester diagnosis of congenital cytomegalovirus infection after maternal primary infection in early pregnancy: feasibility study of viral genome amplification by PCR on chorionic villi obtained by CVS. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Apr;57(4):568-572. doi: 10.1002/uog.23608. Epub 2021 Mar 9.

Prognosmarkörer

Leruez-Ville M, Ren S, Magny JF, Jacquemard F, Couderc S, Garcia P, Maillotte AM, Benard M, Pinquier D, Minodier P, Astruc D, Patural H, Ugolin M, Parat S, Guillois B, Garenne A, Parodi M, Bussières L, Stirnemann J, Sonigo P, Millischer AE, Ville Y. Accuracy of prenatal ultrasound screening to identify fetuses infected by cytomegalovirus which will develop severe long-term sequelae. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Jan;57(1):97-104. doi: 10.1002/uog.22056.

Faure-Bardon V, Millischer AE, Deloison B, Sonigo P, Grévent D, Salomon L, Stirnemann J, Nicloux M, Magny JF, Leruez-Ville M, Ville Y. Refining the prognosis of fetuses infected with Cytomegalovirus in the first trimester of pregnancy by serial prenatal assessment: a single-centre retrospective study. BJOG. 2020 Feb;127(3):355-362. doi: 10.1111/1471-0528.15935.

Keymeulen A, De Leenheer E, Casaer A, Cossey V, Herregods N, Laroche S, Mahieu L, Van Mol C, Vanhaesebrouck S, Walle CV, Smets K. Cranial ultrasound and RI: complementary or not in the diagnostic assessment of children with congenital CMV infection? Eur J Pediatr. 2022 Mar;181(3):911-920. doi: 10.1007/s00431-021-04273-y. 

Under vidare värdering

Vorontsov O, Levitt L, Lilleri D, Vainer GW, Kaplan O, Schreiber L, Arossa A, Spinillo A, Furione M, Alfi O, Oiknine-Djian E, Kupervaser M, Nevo Y, Elgavish S, Yassour M, Zavattoni M, Bdolah-Abram T, Baldanti F, Geal-Dor M, Zakay-Rones Z, Yanay N, Yagel S, Panet A, Wolf DG. Amniotic fluid biomarkers predict the severity of congenital cytomegalovirus infection. J Clin Invest. 2022 Jun 1;132(11):e157415. doi: 10.1172/JCI157415. 

Diagnostik barnet - felkälla vid CMV DNA fynd i saliv

Ross SA, Michaels MG, Ahmed A, et al. Contribution of Breastfeeding to False-Positive Saliva Polymerase Chain Reaction for Newborn Congenital Cytomegalovirus Screening. J Infect Dis. 2018 Apr 23;217(10):1612-1615.

Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, et al. Risk Factors for Congenital Cytomegalovirus Infection Following Primary and Nonprimary Maternal Infection: A Prospective Neonatal Screening Study Using Polymerase Chain Reaction in Saliva. Clin Infect Dis. 2017 Aug 1;65(3):398-404.

Retrospektiv diagnos CMV DNA i PKU prov

Johansson PJ, Jonsson M, Ahlfors K, et al. Retrospective diagnostics of congenital cytomegalovirus infection performed by polymerase chain reaction in blood stored on filter paper. Scand J Infect Dis 1997; 29:465-468

Pellegrinelli L, Alberti L, Pariani E, Barbi M, Binda S. Diagnosing congenital Cytomegalovirus infection: don't get rid of dried blood spots. BMC Infect Dis. 2020 Mar 12;20(1):217. doi: 10.1186/s12879-020-4941-z.

CMV överföring med bröstmjölk

Osterholm EA, Schleiss MR. Impact of breast milk-acquired cytomegalovirus infection in premature infants: Pathogenesis, prevention, and clinical consequences? Rev Med Virol. 2020 Nov;30(6):1-11. doi: 10.1002/rmv.2117. Epub 2020 Jul 13.

Omarsdottir S, Casper C, Navér L, Legnevall L, Gustafsson F, Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Söderberg-Nauclér C, Vanpée M.Pediatr Cytomegalovirus infection and neonatal outcome in extremely preterm infants after freezing of maternal milk Infect Dis J. 2015 May;34(5):482-9.

Översikt:  framställning av vaccin, överföringsfrekvens vid primär infektion, tillförlitlighet av intrauterin diagnostik, verktyg för prognos/riskbedömning: vid intrauterin infektion, möjlig strategi för att hindra/mildra CMV skada.

Pesch MH, Schleiss MR. Emerging Concepts in Congenital Cytomegalovirus. Pediatrics. 2022 Aug 1;150(2):e2021055896. doi:10.1542/peds.2021-055896.

Sartori, P.; Egloff, C.; Hcini, N.; Vauloup Fellous, C.; Périllaud-Dubois, C.; Picone, O.; Pomar, L. Primary, Secondary, and Tertiary Prevention of Congenital Cytomegalovirus Infection. Viruses 2023, 15, 819. https://doi.org/10.3390/v15040819

Kagan KO, Enders M, Hoopmann M, Geipel A, Simonini C, Berg C, Gottschalk I, Faschingbauer F, Schneider MO, Ganzenmueller T, Hamprecht K. Outcome of pregnancies with recent primary cytomegalovirus infection in first trimester treated with hyperimmunoglobulin: observational study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2021 Apr;57(4):560-567. doi: 10.1002/uog.23596. Epub 2021 Mar 17.

Nuvarande policy

Lazzarotto T, Blázquez-Gamero D, Delforge ML, Foulon I, Luck S, Modrow S, Leruez-Ville M. Congenital Cytomegalovirus Infection: A Narrative Review of the Issues in Screening and Management From a Panel of European Experts. Front Pediatr. 2020 Jan 31;8:13. doi: 10.3389/fped.2020.00013. eCollection 2020.

Kostnadsaspekt - CMV diagnostik av barn med hörselskada upptäckt i neonatalscreen

Gillespie AN, Dalziel K, Webb E, Wong J, Jones CA, Sung V; HearS-cCMV Project. Targeted screening for congenital cytomegalovirus: A micro-costing analysis. J Paediatr Child Health. 2023 Jan;59(1):64-71. doi: 10.1111/jpc.16239. Epub 2022 Oct 17. 

Enterovirus är enkelsträngade RNA-virus utan hölje som tillhör familjen Picornaviridae. Enterovirus som infekterar människan klassificeras i fyra olika arter, Enterovirus species A-D. Inom Enterovirus species A-D finns ca 110 olika genotyper. Sedan 1960-talet tilldelas nya genotyper namnet enterovirus (EV) följt av species-bokstaven och ett löpnummer, t.ex. EV-A71 eller EV-D68. Många genotyper har dock behållit sitt tidigare namn utifrån den tidigare indelningen i poliovirus (PV), coxsackievirus A (CVA), coxsackievirus B (CVB), echovirus (E), t.ex. PV1, CVA16, E30, osv. De ingående genotyperna är nära släkt men likheten är inte så stor att immunitet, som uppkommer efter genomgången infektion, skyddar mot annat än den aktuella typen av virus. Inom familjen Picornaviridae ingår även genus Parechovirus, där det för närvarande finns beskrivet 19 genotyper av Parechovirus species A (PeV-A) som orsakar sjukdom hos människa.

Enterovirusinfektioner är relativt vanliga i vårt land. I länder med sämre hygienisk standard är smittspridning med denna typ av infektioner ännu vanligare än hos oss, särskilt tidigt i livet. Virus utsöndras i feces, saliv och eventuella blåsor. Smittvägarna kan därför vara såväl fekal-oral, droppsmitta, som kontaktsmitta. Infektiöst enterovirus kan förekomma på ytor i flera dagar. Inkubationstiden anges mellan tre till sex dagar, och utsöndring sker en till tre veckor efter infektion från luftvägar och upp till flera månader efter infektion i mag-tarmkanalen.

I tempererade klimat såsom i vårt land sprids enterovirus framför allt på sensommar och höst men förekommer året runt. Vissa år dominerar enstaka virustyper, som kan få epidemisk spridning. Andra år förekommer en brokig blandning av ett flertal typer samtidigt.

Polio är inte beskrivet i vårt land sedan 1977 tack vare det mycket framgångsrika vaccinationsprogrammet som påbörjades 1957. WHO har som mål att helt utrota polio och WHO:s europaregion förklarades fri från polio 2002. Under senaste åren har fall av polio rapporterats från vissa länder i Asien och Afrika. Under 2021 rapporterades fall av vildtypspolio från Afghanistan och Pakistan samt ett fall i Malawi. Under 2022 rapporterades om ett fall av polio i New York, USA, och det påvisades även poliovirus i avloppsvatten i London, Storbritannien, i båda fallen var det så kallat vaccinderiverat poliovirus som kan uppstå från det levande försvagade orala vaccinet som fortfarande används i vissa delar av världen. I Sverige används endast det avdödade intramuskulära vaccinet.

Enterovirusinfektioner förlöper hos de flesta individer subkliniskt (uppskattningsvis 75 %) eller med lindriga okarakteristiska symtom (t ex halsont). I USA uppskattas 1-5 % av befolkningen årligen genomgå en EV-infektion. I Storbritannien hade mer än 75 % av vuxna antikroppar mot EV-A71 och CVA6, och i en finsk studie av gravida sågs antikroppar mot EV-D68 hos 100%. Motsvarande siffror saknas för Sverige.

Sjukdomsförloppet kan vara tvåfasigt med en okarakteristisk allmänpåverkan i första fasen och senare, efter ett fritt intervall, mer specifika symtom. Symtom kan även uppstå senare vare sig symtom har funnits i akutfasen eller inte (veckor efter exposition). Vid familjeinsjuknande kan sjukdomsbilden variera avsevärt mellan olika familjemedlemmar. När enterovirusinfektionen orsakar symtom så är allmänsymtom med feber och övre luftvägssymtom (ÖLI) med eller utan muskelvärk vanligast. Sjukdomsbilder med gastroenterit, bukbesvär, konjunktivit eller makulopapulösa exantem förekommer också. Enterovirus är i Sverige en av de vanligaste orsakerna till serös meningit och orsakas huvudsakligen av typer i Enterovirus species B, genotyp E30 är den

vanligaste genotypen. I enstaka fall ses även allvarlig encefalit. Myelit/pareser kan förekomma även när det inte rör sig om polio men är mycket sällsynta. Tillstånd med kraftig myalgi över bröstkorgen (sk ’Bornholmssjuka’, epidemisk myalgi) liksom perimyokardit är välkänt men ovanligt. Vid luftvägsinfektion är EV-D68 bland de vanligaste genotyperna.

Enterovirusinfektioner är vanligare hos barn än vuxna, det är också fler barn som får gastroenterit. En vanlig klinisk bild hos spädbarn är även hög feber utan andra symtom och det kan initialt vara svårt att avgöra om det rör sig om en virusinfektion eller bakteriell sepsis. Neonatala infektioner kan vara asymtomatiska, ospecifika febertillstånd eller allvarliga multisystem infektioner med potentiell dödligt utfall som ofta kallas för neonatal enterovirus-sepsis. Spädbarn kan uppvisa feber eller hypotermi, irritabilitet eller slöhet, apnéer, gastrointestinala symtom och uppfödningsbekymmer; förloppet vänder för de flesta barnen efter ungefär 3 dagar.

Svåra sjukdomsförlopp innefattar sepsis, meningoencefalit, myokardit, hepatit med koagulopati och pneumonit, som drabbar nyfödda oftast inom deras första två levnadsveckor. I rapporter om svåra förlopp anges oftast E11, CVB2-5 och PeV-A3 som orsakande agens. Neonatal myokardit är ofta associerad till en disseminerad infektion, mortaliteten är hög och anges till mellan 30-50 %. Barnen som överlever kan få sekvele i form av dilaterad kardiomyopati eller ventrikulära aneurysm. Vid meningoencefalit ses ofta slöhet, kramper och påverkat medvetande. Framtida resttillstånd som periventrikulär leukomalaci och vitsubstansförändringar med varierande långtidsprognos finns beskrivna. Hepatitbild med koagulopati kan förekomma utan myokardit eller meningoencefalit, efter en-två dagars ospecifika symtom debuterar en koagulationspåverkan med blödningar, anemi och förhöjda transaminaser. Svåra förlopp kan leda till akut levernekros med leversvikt och hög mortalitet.

Vissa virustyper framkallar svalginfektion med små diskreta blåsor (herpangina), andra blåsor i mun och på handflator och fotsulor, så kallad ”hand-foot and mouth disease”, på svenska även kallat höstblåsor. Genotyperna som orsakar dessa manifestationer finns huvudsakligen inom Enterovirus species A. EV-A71 har speciellt uppmärksammats i Sydostasien där det gett en elakartad bild med neurologisk påverkan och lungödem och ofta snabbt förlopp, där man inte kunnat rädda barnen. Under 2021 påvisades i Frankrike ett utbrott av höstblåsor orsakat av huvudsakligen CVA6 och CVA16 medan EV-A71 inte påvisades. Utslagen under detta utbrott var atypiska hos mer än tre femtedelar av patienterna, och en knapp femtedel av patienterna hade neurologiska symtom.

Några typer av parechovirus, företrädesvis PeV-A3, har under senare år beskrivits kunna orsaka en liknande klinisk bild som vid enterovirusinfektioner, så som neonatal sepsisliknande bild och meningit hos barn under 1 år.

Det finns inget material som tyder på att gravida kvinnor blir allvarligare sjuka i enterovirusinfektioner än icke gravida. Sjukdomsbilderna är annars desamma som hos icke gravida. Subkliniska eller okarakteriska infektioner är vanliga. Ofta uppmärksammas inte moderns infektion förrän barnet sjuknat.

Symtombilder, som domineras av feber och bukbesvär, kan i synnerhet i senare delen av en graviditet vålla differentialdiagnostiska svårigheter gentemot andra akuta bukåkommor t.ex. placentaavlossning, HELLP syndrom eller blindtarmsinflammation. Bedömningen kan vara svår men är viktig, då förlossning vid aktiv maternell enterovirusinfektion om möjligt bör undvikas till dess att skyddande antikroppar hunnits bildats och överförts till fostret, som skydd under nyföddhetsperioden. Tät fosterövervakning med CTG och obstetriskt ultraljud är indicerat vid maternell sjukdom, då fall av fosterdöd på grund av enterovirus rapporterats.

Någon ökning av fosterskador har inte beskrivits efter mycket omfattande epidemier av vissa typer enterovirus (t.ex. E6 och E9). Några rapporter visar däremot att fetala enterovirusinfektioner under 2:a och 3:e trimestern ligger bakom enstaka fall av intrauterin fosterdöd. Kunskapen om eventuell fosterinverkan vid infektioner under tidig graviditet är ofullständig. Möjligen kan det även föreligga ett visst samband mellan vissa enterovirusinfektioner och ökad risk för spontanabort och fosteranomalier, men eventuellt samband är inte klarlagt, vilket talar för att risken för fosterpåverkan vid de flesta av dessa vanliga infektioner är låg.

Infektioner hos barnet överförda från modern strax före, under eller efter partus kan däremot ge svår sjukdom hos det nyfödda barnet. Allvarligast sjuka blir barn, som smittas av en mor, som sjuknar vid eller dagarna före barnets födelse. Hennes antikroppssvar har inte kommit i gång vid tidpunkten för förlossningen och barnet får inget passivt skydd. Dessa barn kan insjukna inom den första levnadsveckan med svår sepsisliknande bild (pneumoni, myokardit, hepatit, meningoencefalit). Prematuritet liksom tidigt insjuknande (inom första levnadsveckan) ökar riskerna för allvarliga förlopp. Lindrigare sjukdom eller subklinisk infektion förekommer speciellt om ett fullgånget barn smittas postnatalt och sjuknar andra levnadsveckan eller senare.

Enstaka dödsfall vid neonatal sepsis-bild inträffar trots intensivvård. Neurologiska sekvele förekommer men det förefaller som om även flertalet svårt sjuka barn klarar sig utan framtida men. Systematiska långtidsuppföljning är emellertid ovanligt och fall med leverskada liksom senare inlärningssvårigheter, krampsjukdom och spasticitet efter encefalit finns rapporterade. Nyfödda barn som får enterovirusinfektion i CNS med neurologiska symtom löper risk för utveckling av vit substansskada och påföljande utveckling av periventrikulära cystor. På senare tid har detta beskrivits hos barn med neonatal meningoencefalit orsakad av både enterovirus och parechovirus. Noggrann utredning med ultraljud och MRT, liksom strukturerad neurologisk uppföljning bör utföras på dessa patienter.

Vid symtomgivande enterovirusinfektion hos kvinnan med viremi kan virus spridas via blodet och nå placenta. Överföring till foster kan ske, i synnerhet i sen graviditet.

1. Påvisande av enterovirus-RNA med PCR-teknik

- likvor, feces, svalg, nasofarynxaspirat, blåsinnehåll, serum, amnionvätska, placenta.

2. Typning vid positivt enterovirus-RNA.

-vid fynd i likvor och feces utförs alltid typning för att utesluta förekomst av poliovirus.

Vid fynd i övriga provmaterial kan typning utföras efter särskild överenskommelse.

Diagnostik av parechovirus-RNA med PCR-teknik utförs rutinmässigt vid beställning av enterovirus-RNA på ett par av de svenska mikrobiologiska laboratorierna, kontakta vid behov det virologiska laboratoriet för information om de lokala rutinerna.

Den okarakteristiska sjukdomsbilden hos modern gör att dessa infektioner kan vara svåra att känna igen. En noggrann genomgång av familje- och omgivningsanamnes är ofta av stort värde: sjukdomsfall med olika symtom såsom exantem, övre luftvägsinfektion, okarakteristiska buksymtom, herpangina, Bornholmssjuka, myokardit, meningit inom familjen eller i nära omgivning bör leda tanken till enterovirusinfektion hos den gravida kvinnan.

Vid oklar feber och buksmärta hos gravid kvinna där andra orsaker och vanligare agens uteslutits, kan infektion med enterovirus övervägas. Detta är särskilt viktigt i sen graviditet, så kongenital infektion i nyföddhetsperioden i vissa fall kan orsaka svår sjukdom hos det nyfödda barnet. Se avsnitt 5 i detta kapitel.

Om misstanken är väckt kan etiologisk diagnos fastställas genom att påvisa virus i serum, svalgsekret, nasofarynxaspirat och feces under akutskedet av infektionen. Virus återfinns ofta i likvor vid serös meningit och vid blåsformade utslag även i blåsinnehåll.

Analys av enterovirus-RNA med PCR-teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Ett virusfynd i likvor/svalg/blåsmaterial ger klarast samband med aktuell sjukdom. I feces kan enterovirus ofta påvisas flera veckor efter genomgången infektion. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn.

Barnets infektion i neonatalperioden kan förlöpa utan symtom, som lindrig febersjukdom eller måttlig till mycket svår sjukdom med sepsis-liknande symtom med eller utan myokardit, leverpåverkan, pneumoni, meningoencefalit. Vid sepsis-liknande bild eller oklara kramper utan positivt fynd i blododling eller likvor, tänk på möjligheten att det kan varaenterovirus/parechovirus-infektion.

Analys av enterovirus-RNA med PCR-teknik ger snabb diagnos med hög känslighet. Analys görs på likvor, feces, svalgsekret, nasofarynxaspirat och serum. Vid akut frågeställning kan svar erhållas inom ett dygn. Fördelen med snabb virusdiagnostik är att antibiotika kan minimeras och det har visats att sjukhusvistelsen kan förkortas. Parechovirus-infektion kan ge en liknande sjukdomsbild varför man bör fråga även efter detta virus vid enterovirus-frågeställning ifall laboratoriet inte rutinmässigt utför denna komplettering.

Vid positivt fynd av enterovirus kan bestämning av aktuell genotyp (se ovan punkt 7) vara av värde exempelvis för att utreda smittvägar och för att erhålla mer kunskap kring sjukdomsbild och långtidsprognos efter olika typer av enterovirusinfektioner.

Intrauterin infektion diagnostiseras genom att påvisa enterovirus-RNA från amnionvätska. Fostervattenprov för diagnostik av fosterinfektion är sällan indicerat vid påvisad maternell sjukdom, men kan övervägas att ingå som en utvidgad TORCH analys vid oklara fynd som exempelvis icke-immun hydrops.

Vid utredning av intrauterin fosterdöd utan tydlig orsak, bör PCR för enterovirus i placentavävnad övervägas.

Aktiv profylax
 

Poliovaccination har varit mycket framgångsrik och det är angeläget att gravida kvinnor (liksom övriga individer) som ska vistas i länder med endemisk poliosmitta har ett fullgott skydd mot polio.

Mot övriga enterovirustyper finns inte vaccin, med undantag av att det i Kina finns vaccin mot EV-A71.

Passiv profylax.
 

Enterovirus spridning ut i kroppen kan förhindras av neutraliserande antikroppar vilket ger en teoretisk möjlighet till passiv profylax.

I verkligheten är det svårt: enterovirus omfattar en mångfald enterovirustyper, standardiserade preparat finns inte att tillgå. Man har i stället försöksvis gett vanligt gammaglobulin i hopp om att förhindra sjukdom men någon säker effekt har aldrig visats.

Eventuell immunprofylax till kvinnan är oftast inte heller möjlig, eftersom smittsituationen som regel inte uppmärksammas i tid. Exponerade barn t.ex. vid nosokomial smitta har försöksvis getts gammaglobulin intramuskulärt. Till prematura och sköra barn har även intravenöst immunglobulin getts. Rapporter om förmodat gynnsam effekt föreligger men väl utvärderbara prospektiva studier saknas.

Hygieniska åtgärder
 

Kvinna med misstänkt eller säkerställd enterovirusinfektion ska isoleras från andra gravida kvinnor och nyfödda. Om modern insjuknat inom de sista veckorna före förlossningen bör man vara medveten om risken för intrauterin/perinatal infektion hos barnet och vara observant vad gäller symtom.

Om medicinska skäl finns för sjukhusvård bör mor och barn isoleras tillsammans på eget rum med egen toalett på barnavdelning eller infektionsklinik. Barnet får ammas.

Vid utbrott bland barn på neonatal- eller intensivvårdsavdelning är risken för nosokomial spridning stor. Misstanke på enteroviros (smittsam "sepsis", en del barn kan även få exantem) hos ett eller flera barn bör föranleda omedelbar provtagning. Basala hygienrutiner är av största vikt såväl för mor som personal.

Om barnets tillstånd kräver intensivvård ska det i mån av möjlighet isoleras från övriga barn genom vård i eget rum. Noggrann följsamhet till basala hygienrutiner är viktig. Kohortvård rekommenderas Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras.

Effektiv antiviral terapi finns ännu inte. I slutet av 1990-talet upptäcktes i USA en substans med god antiviral effekt mot picornavirus som fick namnet Pleconaril. Preparatet har sedan dess varit under utprövning för såväl enterovirus- som rhinovirusinfektioner men har hittills inte blivit godkänt av FDA pga bristande effekt och finns inte registrerat. Pleconaril har vid enstaka fall av mycket svår neonatal infektion använts som licenspreparat i några länder. Då inga placebo-kontroller har funnits vid dessa behandlingssituationer är den eventuella effekten svår att utvärdera men det har inte rapporterats om några svåra biverkningar. En dubbelblind, placebokontrollerad studie för behandling av neonatal enterovirus-sepsis har genomförts i USA under en 10-årsperiod. Viss effekt på överlevnad och virusutsöndring sågs men patientmaterialet var litet och fortsatta studier måste göras.

Intravenöst immunglobulin har på försök getts till barn med neonatal enterovirusinfektion inom de två första levnadsveckorna. Hög neutraliserande aktivitet mot infekterande enterovirustyp minskar snabbt virusförökningen. Preparat standardiserade med avseende på neutraliserande antikroppsaktivitet mot de vanligaste enterovirustyperna finns dock inte att tillgå varför direkt stöd för att ge immunglobulin saknas.'

Neonatala enterovirusinfektioner med risk för svår sjukdom är ett väl omvittnat problem. Trots intensivvård inträffar enstaka dödsfall.

Tillförlitlig statistik över antalet fall saknas. I det löpande diagnostiska arbetet har en mångfald enterovirustyper identifierats som orsak till neonatala infektioner, antalet varierar år från år.

De flesta utbrott inträffar under sensommar-höst men neonatala epidemier har förekommit även vintertid. Från Virologiska Avdelningen i Malmö rapporterades fyra fall av allvarlig neonatal enterovirusinfektion inom ett halvår: två i augusti, ett i september och ett i januari nästkommande år, alla orsakade av skilda enterovirustyper. Alla fyra kvinnorna förlöstes med kejsarsnitt på grund av oklara bukbesvär och misstanke på placentaavlossning, som dock endast förelåg i ett av fallen. Samtliga fyra barn blev svårt sjuka, tre av barnen överlevde och utvecklas normalt. Prematuritet och sectioförlossning under akutskedet av moderns infektion bidrog sannolikt till barnens svåra sjukdom. Akuta sectioförlossningar pga. misstänkt placentaavlossning där orsaken visat sig vara enterovirus har även rapporterats från andra delar av Sverige.

Ett mer systematiskt utnyttjande av enterovirusdiagnostik för handläggning av såväl infektion hos den höggravida kvinnan som de nyfödda har visat sig vara av stort värde.

Systematiska studier saknas men enligt hittillsvarande erfarenhet från Stockholm har även svårt sjuka barn - liksom de överlevande barnen i Malmö - på kort sikt klarat sig utan men. Detta stämmer också med efteruppföljning av barn med neonatal CVA14 meningit.

Den tidiga hemgång som nu praktiseras bör minska risken för nosokomiala infektioner på BB-avdelningar. Dock finns, liksom tidigare, en smittrisk från syskon och andra anhöriga i hemmet.

All personal inom mödravård, förlossningsvård, perinatalvård bör göras medvetna om riskerna med enterovirus-infektioner med stor benägenhet för nosokomiala infektioner. Årstiderna är vanligen, men inte uteslutande, sensommar-höst. Infektionsläkare och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet kan ge information om epidemiläget.

Modern

• Gravid kvinna med symtom såsom feber, buksmärta, muskelvärk, nackstelhet, huvudvärk, okarakteristiska gastroenteritsymtom, utslag, blåsor i mun eller händer-fötter:
  • tag prov för enterovirusdiagnostik (svalgprov, nasofarynxaspirat, fecesprov, likvor, blåsinnehåll, serumprov).

• Gravid kvinna med mer "allmänna viros symtom", penetrera epidemiologin, om fall med ovanstående enterovirus-misstänkta symtom uppträtt i den nära omgivningen eller trakten:
  • tag prov för enterovirusdiagnostik (se ovan).
  • provtagning på vidare indikationer ju närmare förlossningen insjuknandet inträffar.

• Kvinna med oklara bukbesvär i slutet av graviditeten:
  • fråga patienten om hon själv haft misstänkta enterovirusinfektionssymtom (se ovan).
  • eller om sådana fall uppträtt i omgivningen.

Rådgör med infektionsläkare, smittskyddsenheten och klinisk virolog vid det regionala viruslaboratoriet, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning och analysgång.

Elektiv förlossning under akutskedet av en enterovirusinfektion kan bidra till svår sjukdom hos barnet och bör undvikas. Den tidigarelagda förlossningen kan då innebära att maternellt producerade antikroppar inte hinner bildas och gå över till barnet.

• Kvinna med säkerställd eller starkt misstänkt enterovirusinfektion under den sista månaden som inkommer för förlossning:
  • Isoleras tillsammans med barnet.
    • Egen toalett
    • Barnet får ammas
    • Noggrann handhygien för modern och personalen

Barn

• Barn med misstanke på enterovirusinfektion: tag serum, feces, svalgprov, nasofarynxaspirat för enterovirusdiagnostik. Om kliniken talar för att lumbalpunktion ska göras skickas även likvor. Behandlingen är symtomatisk. I enstaka fall kan intensivvård av barnet behövas. - Isolera mor och barn. Skärpt handhygien hos mor och personal - Efterhör sjukdomssymtom hos modern eller i barnets nära omgivning - Rådgör med klinisk virolog vid regionalt viruslaboratorium, som känner det epidemiologiska läget och kan optimera provtagning och diagnostik

• Om spridning sker till andra barn:
  • Tänkbara smittvägar penetreras, smittutsatta mödrar och deras barn isoleras
  • Om flertal fall inträffar kan intagningsstopp övervägas.  
  • Om flera fall inträffar på en neonatalvårdsavdelning kan det bli aktuellt med kohortvård, där speciell personal sköter de smittade barnen medan friska barn tas om hand av en annan personalgrupp
  • Provtagning för enterovirusdiagnostik på vida indikationer

o    Taxonomi för Picornaviridae: http://www.picornaviridae.com

o    Cherry JD and Krogstad P. Enterovirus and Parechovirus infections. 2011. In: Remington JS. Klein JO, Wilson CB, Nizet V, Maldonado YA eds. Infectious diseases of the fetus and newborn infant, 7th ed. pp 756-799. Elsevier Saunders, Philadelphia.

o    Harvala H, Simmonds P. Human parechoviruses: Biology, epidemiology and clinical significance. J Clin Virol 2009;45:1-9

o    Piralla A, Mariani B, Stronati M, Marone P, Baldanti F. Human enterovirus and parechovirus infections in newborns with sepsis-like illness and neurological disorders. Early Hum Dev 2014;90 Suppl1:S75-7

o    Tebruegge M, Curtis N. Enterovirus infections in neonates. Seminars in fetal and neonatal medicine 2009;14(4):222-7

o    Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, Fleer A, van Loon TM. Clinical and epidemiologic characteristics of viral infections in a neonatal intensive care unit during a 12-year period. Pediatr Infect Dis J 2005;24:901-4

o    Verma NA, Zheng XT, Harris MU, Cadichon SB, Melin-Aldana H, Khetsuriani N, Oberste SM, Shulman ST. Outbreak of life-threatening coxsackievirus B1 myocarditis in neonates. Clin Infect Dis 2009;49:759-63

o    Van den Veyver IB, Ni J, Bowles N, Carpenter RJ Jr, Weiner CP, Yankowitz J, Moise KJ Jr, Henderson J, Towbin JA. Detection of intrauterine viral infection using the polymerase chain reaction. Mol Genet Metab 1998;63:85-95

o    Petrikovsky BM, Lipson SM, Kaplan MH. Viral studies on amniotic fluid from fetuses with and without abnormalities detected by prenatal sonography. J Reprod Med 2003;48:230-2

o    Axelsson C, Bondestam K, Frisk G, Bergstrom S, Diderholm H. Coxsackie B virus infections in women with miscarriage. J Med Virol 1993;39:282-5

o    Yu W, Tellier R, Wright JR Jr. Coxsackie virus A16 infection of placenta with massive perivillous fibrin deposition leading to intrauterine fetal demise at 36 weeks gestation. Pediatr Dev Pathol 2015;18(4):331-4

o    Elving M, Svensson J, Oikarinen S, Jonsson B, Olofsson P, Sundkvist G, Lindberg B, Lernmark Å, Hyöty H, Ivarsson S-A. Maternal enterovirus infection during pregnancy as a risk factor in offspring diagnosed with type 1 diabetes between 15 and 30 years of age. Exp Diabetes Res 2008;2008: 271958

o    Dahlquist G, Forsberg J, Hagenfeldt L, Boman J, Juto P. Increased prevalence of enteroviral RNA in blood spots from newborn children who later developed type 1 diabetes. Diabetes Care 2004;27:285-6

o    Resic Lindehammer S, Honkanen H, Nix W A et al. Seroconversion to islet autoantibodies after enterovirus infection in early pregnancy. Vir Immunol 2012;25:254-61

o    Liu L, Zeng L, Sang D, Lu Z, Shen J. Recent findings on fulminant type 1 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2017; Aug 17

o    Morioka I, Matsumoto M, Miwa A, Yokota T et.al. Dried umbilical cord is a potential material for retrospective diagnosis of intrauterine enterovirus infection. J Matern Fetal Neonatal Med 2014;27(17):1820-2

o    Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Cowan F, Govaert P, van Loon AM, de Vries LS. White matter damage in neonatal enterovirus meningoencephalitis. Neurology 2006;66:1267-9

o    Gupta S, Fernandez D, Siddiqui A, Tong WCY, Pohl K, Jungbluth H. Extensive white matter abnormalities with neonatal parechovirus (HPeV) infection. Eur J Pediatr Neurol 2010;14:531-4

o    Wu T, Fan X, Wang W, Yuan T. Enterovirus infections are associated with white matter damage in neonates. J Paediatr Child Health 2014;50:817-22

o    Tang JW, Bendig JW, Ossuetta I. Vertical transmission of human echovirus 11 at the time of Bornholm disease in late pregnancy. Pediatr Infect Dis J 2005;24:88-9

o    Rittichier KR, Bryan PA, Bassett KE, Taggart EW, Enriquez FR, Hillyard DR, Byington CL. Diagnosis and outcomes of enterovirus infections in young infants. Pediatr Infect Dis J 2005;24:546-50

o    Freund MW, Kleinveld G, Krediet TG, van Loon AM, Verboon-Malciolek MA. Prognosis for neonates with enterovirus myocarditis. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2010;95:F206-12

o    Adams LL, Gungor S, Turan S, Kopelman JN, Harman CR, Baschat AA. When are amniotic fluid viral PCR studies indicated in prenatal diagnosis? Prenat Diagn 2012 Jan;32(1):88-93

o    Abzug MJ. The enteroviruses: Problems in need of treatments. J Infect 2014;68 Suppl1:S108-14

o    Pasic S, JanKovic B, Abinun M, Kanjuh B. Intravenous immunglobulin prophylaxis in an echovirus 6 and echovirus 4 outbreak. Pediatr Infect Dis J 1997;16:718-9

o    Galama JMD, Vogels MTE, Jansen GH, Gielen M, Haessen FWA. Antibodies against enteroviruses in intravenous Ig preparations; Great variation in titres and poor correlation with the incidence of circulating serotypes. J Med Virol 1997;53:273-6

o    Abzug MJ. Presentation, diagnosis and management of infections in neonates. Pedriatr Drugs 2004;6(1): 1-10

o    Bauer S, Gottesman G, Sirota L, Limanovitz I, Ashkenazi S, Levi I. Severe coxsackie virus B infection in preterm newborns treated with pleconaril. Eur J Pediatr 2002; 161: 491-3

o    Abzug MJ, Michaels MG, Wald E, Jacobs RF, Romero JR, Sanchez PJ, et.al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pleconaril for the treatment of neonates with enterovirus sepsis. J Pediatr Infect Dis Soc 2016;5(1):53-62

o    Rentz AC, Libbey JE, Fujinami RS, Whitby FG, Byington CL. Investigation of treatment failure in neonatal echovirus 7 infection. Pediatr Infect Dis J 2006;25:259-62

o    Eilard T, Kyllerman M, Wennerblom I, Eeg-Olofsson O, Lycke E. An outbreeak of coxsackie virus type B 2 among neonates in an obstetrical ward. Acta Paediatr Scand 1974;63:103-7

o    Helin I, Widell A, Borulf S, Walder M, Ulmsten U. Outbreak of coxsackievirus A-14 meningitis among newborns in a maternity hospital ward. Acta Paediatr Scand 1987; 76:234-8

o    Smitta i förskola. Socialstyrelsen Kunskapsöversikt.
 https://www.folkhalsomyndigheten.se/publikationer-och-material/publikationsarkiv/s/smitta-i-forskolan-en-kunskapsoversikt/

o    Austin BJ, Croxson MC, Powell KFP, Grunn TR. the successful containment of coxsackie B4 infection in a neonatal unit. J Pediatr Child Health 1999;35:102-4

o    Kusuhara K, Saito M, Sasaki Y, Hikino S, Taguchi T, Suita S, Hayashi J, Wakatsuki K, Hara T. An echovirus type 18 outbreak in a neonatal intensive care unit. Eur J Pediatr 2008;167:587-9

o    Mirand Audrey, Cohen Robert, Bisseux Maxime, Tomba Stéphanie, Sellem Fabienne Cahn, Gelbert Nathalie, Béchet Stéphane, Frandji Bruno, Archimbaud Christine, Brebion Amélie, Chabrolles Hélène, Regagnon Christel, Levy Corinne, Bailly Jean-Luc, Henquell Cécile. A large-scale outbreak of hand, foot and mouth disease, France, as at 28 September 2021. Euro Surveill. 2021;26(43)

o    Chuang YY, Huang YC. Enteroviral infection in neonates. J Microbiol Immunol Infect. 2019;52(6):851-857

o    Kamau E, Nguyen D, Celma C, et al. Seroprevalence and Virologic Surveillance of Enterovirus 71 and Coxsackievirus A6, United Kingdom, 2006-2017. Emerg Infect Dis. 2021;27(9):2261-2268

o    Smura T, Ylipaasto P, Klemola P, et al. Cellular tropism of human enterovirus D species serotypes EV-94, EV-70, and EV-68 in vitro: implications for pathogenesis. J Med Virol. 2010;82(11):1940-1949

o    Dereymaeker A, Vanhaesebrouck S, Jansen K, Lagae L, de Vries L, Naulaers G. Transient hypothyroidism associated with viral Human Parechovirus encephalitis in a newborn. Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(6):706-710

o    Harik N, DeBiasi RL. Neonatal nonpolio enterovirus and parechovirus infections. Semin Perinatol. 2018;42(3):191-197

o    Lin TY, Kao HT, Hsieh SH, et al. Neonatal enterovirus infections: emphasis on risk factors of severe and fatal infections. Pediatr Infect Dis J. 2003;22(10):889-894

Gonokocken är en gram-negativ diplokock med människa som enda värd.

Gonokockinfektion smittar sexuellt samt vertikalt (smitta mor till barn i samband med förlossning).

Sedan mitten av 1990-talet har antalet rapporterade gonorréfall i Sverige ökat från 211 fall 1996 till 3245 fall 2019. En påtaglig årlig ökning har setts sedan 2009. Störst ökning har observerats bland män som har sex med män (MSM), men en signifikant ökning har också observerats bland yngre heterosexuella män och kvinnor. Majoriteten är smittade i Sverige. Cirka 75 procent av fallen utgörs av män. Gruppen MSM utgör hälften av alla rapporterade fall. Under pandemiåren 2020 och 2021 minskade antalet anmälda fall av gonorré (2692 respektive 2736 fall).
 

För mer detaljerade epidemiologiska data se Folkhälsomyndigheten. Inga aktuella undersökningar av gonorréförekomst hos gravida finns.
 

Den kliniska betydelsen av graviditetskomplikationer förorsakade av gonorré är ändå fortfarande negligerbar med den rådande relativt låga prevalensen. Ett stort problem är den ökande antibiotikaresistensen som ses globalt.

Gonorré har en relativt kort inkubationstid (2–10 dagar).
 

Män får vanligtvis uretrit men spridning till prostata och epididymis kan ske.
Kvinnan får uretrit och cervicit med purulent flytning men kan även få salpingit med risk för extrauterin graviditet och infertilitet.
 

Omkring hälften av icke-gravida kvinnor och 5–10% av män med urogenital infektion har inga symtom. Rektal och pharyngeal gonorré, oftast symtomfri, förekommer relativt frekvent hos både kvinnor och MSM. Septikemi förekommer sällan. Dessa patienter får febertoppar, ofta ledengagemang och hudmanifestationer i form av pustler med eller utan hemorrhagiskt inslag.

Gravida kvinnor med gonorré kan vara utan symtom minst lika frekvent som icke gravida.
Infektion i lilla bäckenet med gonorré under graviditet är extremt sällsynt men har beskrivits. I övrigt är symtomen som hos icke gravida.
 

Flera studier har associerat gonorré under graviditet med chorioamnionit, för tidig vattenavgång och prematuritet. Materialen har dock varit små och retrospektiva och det har inte tagits hänsyn till andra patogener. I en prospektiv undersökning av 282 gravida med asymtomatisk gonorré fann man ingen ökad risk för prematuritet (Minkhoff 1983).
Kvinnor som har gonorré vid förlossningen har ökad risk för postpartumendometrit.

Förutom en misstänkt ökad risk för prematuritet (se ovan), ses hos det nyfödda infekterade barnet konjunktivit och keratit med risk för blindhet. Disseminerad sjukdom är ovanligt.

Smittoöverföring från en infekterad kvinna till fostret/barnet kan ske in utero (efter vattenavgång) samt under passagen i förlossningskanalen. I litteraturen anges att ca 30–35% av barnen som föds vaginalt av gonokock-infekterad moder får gonokock-konjunktivit.

Molekylärbiologisk diagnostik med genetisk amplifiering av bakteriens nukleinsyra (DNA eller RNA) har hög känslighet och specificitet. Om den molekylärbiologiska testen är positiv eller om patienten har symtom rekommenderas även prov för odling, med efterföljande antibiotikaresistensbestämning.
 

En del molekylärbiologiska tester har specificitetsproblem, resulterande i lågt positivt prediktivt värde vid låg prevalens, vilket gör att ett positivt provsvar behöver konfirmeras med odling eller verifierande genetisk metod med annan målsekvens (Tabrizi et al 2011, 2012; Golparian et al 2015; Unemo et al 2020). Odling är mycket viktig då det är den enda diagnostiska metoden som tillåter antibiotikaresistensbestämning som ska göras rutinmässigt.

Vid screening med molekylärbiologisk metod rekommenderas vaginalprov vilket kvinnan själv kan ta. När anamnes, sexuell praxis eller symtom indikerar annan möjlig smittad lokal tas även prov därifrån såsom från rektum och svalg. För odling tas prov från cervix och uretra och, när indikerat, även från rektum och svalg (lägre känslighet med odling). Blododling vid misstanke på disseminerad sjukdom.

Molekylärbiologisk metod och odling av konjunktivalsekret, svalgsekret, blod och ledvätska med ledning av den kliniska bilden. Direktmikroskopi av konjunktivalsekret kan ge snabb diagnos men har lägre sensitivitet och ger inte möjlighet till resistensbestämning.

Upptäckt och behandling av den gravida kvinnan med gonorré är det mest effektiva sättet att förhindra neonatal gonokockinfektion.

Förr gavs i Sverige den så kallade Credé-profylaxen (okulärt givet silvernitrat) till alla nyfödda. Denna gav dock upphov till irritation av konjunktivan och med tanke på att gonorré var mycket ovanlig i vårt land togs denna generella profylax bort. Silvernitrat är dessutom inte tillräcklig som behandling av manifest gonokockkonjunktivit.

Känsligheten för antibiotika hos aktuellt isolat är direkt vägledande för val av behandling. På grund av den alltmer tilltagande antibiotikaresistensen hos N. gonorrhoeae rekommenderas att val av antibiotikabehandling görs i samråd med venereolog som också ger råd om smittskyddsanmälan och utredning av smittvägen (Unemo & Shafer 2014; Golparian et al 2014; Fifer et al 2016). Gonorré som upptäcks under graviditet ska behandlas med intramuskulärt ceftriaxon 1 g (med lidokain), engångsdos. Intramuskulärt spectinomycin 2 g, engångsdos (licenspreparat), är ett alternativ om svalginfektion uteslutits med laboratorietest.

Nyfött barn till moder med obehandlad gonorré och barn med tecken till gonokockinfektion behandlas med antibiotika som bakterien är känslig för, ett förstahandsalternativ kan vara intravenöst eller intramuskulärt ceftriaxon. Vid gonokock-konjunktivit kan sekretionen från ögat kan vara mycket ymnig och det är bra att tvätta och skölja ögat med koksaltlösning tills ögonsekretet är klart.

Incidensen av gonorré under graviditet i Sverige är med all sannolikhet mycket låg. Inga aktuella undersökningar finns.

Fall av gonorré ska anmälas och handläggas enligt Smittskyddslagen och i samråd med venereolog.

1. Edwards LE, Barrada MI, Hamann AA, Hakanson EY. (1978). Gonorrhea in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 132; 637-641.
    
2. Gravett MG, Holmes KK. (1983). Pregnancy outcome and maternal infection; The need for comprehensive studies. JAMA 250; 1751-1752.
    
3. Minkoff H. (1983). Prematurity, Infection as an etiologic factor. Obstet Gynecol 62; 137-144.
    
4. Minkoff H, Grunebaum AN, Schwartz RH, Feldman J, Cummings M, Crobleholme W, Clark L, Pringle G, McCormack WM (1984). Risk factors for prematurity and premature rupture of the membranes; A prospective study of the vaginal flora in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 150; 965-972.
    
5. Hoyme UB, Kiviat N, Eschenbach DA. (1986). Microbiology and treatment of late endometritis. Obstet Gynecol 68; 226-232.
    
6. Yip L, Sweeney PJ, Bock BF. (1993). Acute suppurative salpingitis with concomitant intrauterine pregnancy. Am J Emerg Med 11: 476-479.
    
7. Remington JS, Klein JO eds. Gonorrhea. Infectious Diseases of the Fetus and the Newborn Infant, 4th ed. 1995. Philadelphia, WB Saunders Company. 1087-1100.
    
8. Ament LA, Whalen E. (1996). Sexually transmitted diseases in pregnancy: diagnosis, impact and prevention. JOGNN 25; 657-666.
    
9. Velicko I, Unemo M. (2012). Recent trends in gonorrhoea and syphilis in Sweden: 2007-2011. Euro Surveill 17; 10-15.
    
10. Tabrizi SN, Unemo M, Limnios A, Hogan TR, Hjelmevoll SO, Garland SM, Tapsall J. (2011). Evaluation of six commercial nucleic acid amplification tests for detection of Neisseria gonorrhoeae and other Neisseria species. J Clin Microbiol 49; 3610-3615.
     
11. Tabrizi SN, Hjelmovoll SO, Garland SM, Unemo M. (2012). Reply to "Routine confirmation of positive nucleic acid amplification test results for Neisseria gonorrhoeaeis not necessary". J Clin Microbiol 50; 209-210.
     
12. Golparian D, Boräng S, Sundqvist M, Unemo (2015). Evaluation of the new BD MAX GC real time PCR assay, analytically and clinically as a supplementary test to the BD ProbeTec GC Qx Amplified DNA assay, for molecular detection of Neisseria gonorrhoeae. J Clin Microbiol 53; 3935-3937.
     
13. Ramus RM,　Sheffield　JS, Mayfield JA, Wendel GD Jr. (2001). A randomized trial that compared oral cefixime and intramuscular ceftriaxone for the treatment of gonorrhoea in pregnancy. Am J Obstet Gynecol 185; 629-632.
     
14. Unemo M, Shafer WM. (2014). Antimicrobial resistance in　Neisseria gonorrhoeae in the 21st Century: past, evolution, and future. Clin Microbiol Rev 27:587-613.
     
15. Golparian D, Ohlsson A, Janson H, Lidbrink P, Richtner T, Ekelund O, Fredlund H, Unemo (2014). Four treatment failures of pharyngeal gonorrhoea with ceftriaxone (500 mg) or cefotaxime (500 mg), Sweden, 2013 and 2014. Euro Surveill 19(30).
     
16. Fifer H, Natarajan U, Jones L, Alexander S, Hughes G, Golparian D, Unemo (2016). Failure of dual antimicrobial therapy in treatment of gonorrhea. N Engl J Med 374; 2504-2506.
     
17. Harris SR, Cole MJ, Spiteri G, Sánchez-Busó L, Golparian D, Jacobsson S, Goater R, Abudahab K, Yeats CA, Bercot B, Borrego MJ, Crowley B, Stefanelli P, Tripodo F, Abad R, Aanensen DM, Unemo M; Euro-GASP study group. (2015). Public health surveillance of multidrug-resistant clones of　Neisseria gonorrhoeae in Europe: a genomic survey. Lancet Infect Dis 18; 758-768.
     
18. Rekommendationer GC 2022.docx (ssdv.se)
     
19. Unemo M, Ross JDC, Serwin AB, Gomberg M, Cusini M, Jensen JS. (2020). 2020 European guideline for the diagnosis and treatment of gonorrhoea in adults. Int J STD AIDS.

Grupp A Streptokocker (GAS, Streptococcus pyogenes) är grampositiva kocker. Eftersom de på en blodagarplatta hemolyserar erytrocyter kallas de betahemolytiska.
GAS växer både aerobt och anaerobt och är fortfarande alltid känsliga för vanligt penicillin.
Med hjälp av proteiner på bakteriens yta (s.k. M- och T-antigen) kan GAS sub-grupperas, vilket man använder sig av i epidemiologiska undersökningar. M-proteinet är en viktig virulensfaktor som ger upphov till ett typspecifikt immunsvar. På senare tid har man visat att T-proteinet utgör en pilus-struktur (Mora 2005). De traditionella serologiska T- och M-typningen av bakterien har idag ersatts av s.k. emm-typning som innebär sekvensering av delar av emm-genen, vilken kodar för M-proteinet. Antalet beskrivna emm-typer är över 150.

GAS är vanligt förekommande och koloniserar framför allt svalget. Spridning sker främst hos småbarn och skolbarn där 10-20 % eller flera kan vara asymtomatiska bärare. Bland vuxna är bärarfrekvensen som regel lägre. Allvarliga infektioner är ovanliga.
 

I västvärlden har man sedan mitten av 1980 registrerat ett ökande antal fall av invasiva GAS-infektioner. Folkhälsomyndigheten publicerar nationell statistik över invasiv GAS-infektion på sin hemsida. År 2012 inträffade i Sverige 13 eller 14 rapporterade fall av barnsängsfeber (invasiv GAS-infektion hos nyförlöst kvinna), och omkring 25 fall 2013 (årsrapporter från Folkhälsomyndigheten). Under 2012 noterades en markant ökning av antalet fall av invasiv GAS-sjukdom jämfört med tidigare år, med en ytterligare ökning under 2013. Andelen emm1/T1 isolat ökade då återigen och utgjorde under 2012 ca 30 % av de typade isolaten, följt av emm89 (16 %) och emm28 (14 %). 2013 ökade emm1 ytterligare och utgjorde 28 % av de typade isolaten (Darenberg 2013; Folkhälsomyndighetens årsrapporter).
 

I Sverige var i slutet av 80-talet 70 % av alla typade GAS-isolat av typ 1, men under 2003-2004 utgjorde de endast 10% (invasiva isolat 12 % och icke-invasiva 8 %). De ’nya’ emm-typerna 89 och 81 var då de vanligaste och utgjorde nästan hälften av alla svenska GAS-isolat (invasiva isolat 30 % och icke-invasiva 19 %) (Darenberg 2007).
 

En europeisk studie visar bland annat också att invasiv GAS-typfördelning kan vara olika mellan länder under samma tidsperiod (StrepEuro 2003-2004, Luca-Harari 2009).

GAS orsakar fr.a. lindriga infektioner som impetigo (svinkoppor) hos mindre barn och tonsillit/faryngit hos skolbarn och vuxna, samt ytliga sårinfektioner. Dessa tillstånd brukar klassificeras som icke-invasiva eftersom infektionen inte invaderar underliggande vävnad.
Invasiva infektioner är betydligt ovanligare. Vanligast är hudinfektioner, t.ex erysipelas (rosfeber). Om infektionen sitter djupare ner mot fascia och muskel talar man om nekrotiserande fasciit och myosit, som är allvarliga och ofta livshotande (”flesh-eating disease”; se Christensson 2014).
Andra invasiva infektioner är bl.a pneumoni, septisk artrit och meningit. Sepsis (blod-förgiftning) uppkommer oftast från en infektion i hud-och mjukdelar, sällan från svalginfektion.
 

Invasiva infektioner utvecklas ibland till livshotande tillstånd med septisk chock och svikt av vitala organ, som kallas för Streptococcal Toxic Shock Syndrome (STSS). Mortaliteten vid STSS är hög, varierande mellan ca 30 % och 80 % i olika undersökningar. Streptokockerna behöver inte finnas i blodet utan kan växa i t.ex. en lokal mjukdelsinfektion.
 

Puerperalsepsis är en sedan länge välkänd sjukdom och noterades i ökande omfattning efter att förlossning på sjukhus blivit vanligare (se historisk översikt av Charles och Larsen 1986). Sambandet med smitta överförd via sjukvårdspersonal upptäcktes av Ignaz Semmelweis i Wien under 1840-talet i klassiska undersökningar.
Uppåtstigande infektion ger endometrit, ibland endomyometrit och ibland spridning av infektionen till peritoneum och blod. Komplikationer i form av septisk tromboflebit (i bäckenvener), peritonit, bäckenabscess eller cellulit/erysipelas i bäcken- eller bukvägg kan inträffa.
Den kliniska bilden vid GAS-infektion beror på huruvida infektionen är lokaliserad eller generellt spridd i form av en sepsis, samt om komplikationer har uppstått. Vid GAS-infektion kan allvarlig sjukdom utvecklas, såsom STSS med hög mortalitet även vid adekvat behandling.
 

Typiska symptom vid endometrit är:
 

• Buksmärtor, ofta diffusa och varierande
• Ömhet över livmodern (en klinisk observation är att en GAS-endometrit ofta är något mindre öm än endometrit orsakad av andra agens)
• Feber
• Ev. illaluktande avslag (en klinisk observation är att en GAS-endometrit ofta har mindre illaluktande avslag än endometrit orsakad av andra agens)
   

Sällsynta fall av allvarliga GAS-infektioner tidigare under graviditeten, i form av bl.a nekrotiserande fasciit med STSS och hög mortalitet, finns beskrivna under senare år.
Även sällsynta fall med misstänkt hematogen spridning av GAS till uterus och foster finns beskrivet, med död hos mor och foster som följd. Några instruktiva fall ur litteraturen finns samlade i tabellen.
 

Tabell 1. Fall av allvarlig GAS-infektion hos mödrar under graviditet och puerperium.
Exemplen visar hur diffusa de initiala symtomen är och vikten av snabb och intensiv terapi med antibiotika, intensivvård och kirurgi.

PN=partus normalis; ABX=antibiotika; STSS= streptococcal toxic shock syndrome.

I de flesta fall av postpartum-endometrit hos modern sker ingen transmission av infektionen till det nyfödda barnet. I vissa fall kan dock barnet smittas, ofta i form av kolonisering av GAS i naveln eller tecken till omphalit. I sällsynta fall får barnet en allvarlig sjukdom med livshotande sepsis.
I Tabell 2 visas förekomsten av neonatal sepsis/meningit orsakad av GAS:
 

Tabell 2. Förekomst av GAS-sepsis/meningit hos nyfödda barn
 

Från tabellens data kan man uppskatta förväntad incidens av neonatal GAS-sepsis i Sverige till 2-3 fall/år, inkluderande 7-10 dödsfall per årtionde. I fattiga länder är incidensen betydligt högre.
 

I en studie från 2004 (Miyairi et al) hittades följande allmänna symptom på neonatal sepsis hos 39 patienter:
 

Ofta fanns en fokal GAS-härd (Miyairi 2004):

Mortaliteten var 31% (12/39). Vid ”early onset cases” (<5 dagars ålder) hade oftast även mödrarna GAS-sepsis (62%; 15/24), ibland med moderns död som följd. Invasiv GAS-infektion hos mor eller barn ska därför medföra noggrann observation av både barnet och mamman och man bör överväga att behandla båda med antibiotika.
 

Ett fall av utbredd men icke invasiv GAS-infektion finns beskrivet från Tyskland: En flicka med partus normalis hade vid födelsen utbredda hudförändringar. Flera odlingar visade GAS. Okomplicerad utläkning med PcG. Inga tecken på invasiv infektion. Hög feber hos mor gick över med antibiotika (Ruggeberg 2006).
 

Sammanfattnigsvis är invasiva, neonatala GAS-infektioner sällsynta, orsakar en vanligen typisk klinisk sepsisbild, och GAS alltid är känslig för vanliga kombinationer av antibiotika. Prevalensen av GAS i vagina eller rectum hos kvinnor i sen graviditet var endast 0.03% i en studie i USA medan grupp B streptokocker (GBS) förekom hos 20.1 % av kvinnorna (Mead 2000). Screening för GAS är inte aktuell.
 

GAS-infektion i familjen medför av allt att döma en försumbar risk för den nyfödde, om man iakttar god handhygien (Luby 2005).

Smittspridning kan ske dels vertikalt från mor till barn, dels från smittsam nyförlöst kvinna, nyfött barn eller smittsam personal (med sår-, svalg- eller näsinfektion/kolonisering).
Smitta till andra mödrar och barn sker vanligen via händer.
 

Spridning via duschmunstycken på bidéduschar och liknande finns beskrivet.
 

Vid upptäckt av ett eller flera fall av GAS-infektion på BB-avdelning kan en betydande spridning av bakterierna redan ha skett.

Isolering av GAS sker med konventionella bakteriologiska metoder

Alla isolat bör analyseras vidare med T- eller M-typning och molekylärbiologiska metoder (t.ex. emm-typning eller pulsfältgelelektrofores, PFGE), jämför ovan under 1

Serologi har inget värde.

Snabbtester för GAS (Strep A) visar utmärkt överensstämmelse med odling när man testat prover från perineum (rectum, vagina och penis) hos barn. Vi känner inte till motsvarande studie hos vuxna.

Definition av ett postpartum-fall av GAS-infektion är fynd av GAS i odling tagen inom en vecka efter förlossningen. Hos nyförlösta kvinnor bör infektionen misstänkas vid:
 

alla fall av feber
oklar allmänpåverkan
eller tecken till endometrit (se ovan)
 

Snar verifiering bör ske kliniskt med gynekologisk undersökning och odling (inte snabbtest) från:
 

cervix/avslag
blod
urin
operationsssår efter kejsarsnitt eller annan hudskada.
Överväg svalgodling.
 

Ta alltid cervixodling vid misstänkt endometrit. Man kan dessutom testa sekret med Strep-A eller annat snabbtest för GAS för att få ett preliminärt besked om förekomst av GAS (ett undantag från regeln ovan om att undvika snabbtest).



Sjukvårdspersonal bör vara observanta på tänkbar GAS-infektion i form av t.ex tonsillit, scharlakansfeber, impetigo, erysipelas etc. hos alla kvinnor och familjemedlemmar som kommer till förlossningsavdelningen, liksom all personal i patientnära arbete.
 

Om man misstänker GAS-infektion (inte bara chorioamnionit eller endometrit) hos gravida och nyförlösta kvinnor bör man odla från:
 

cervix, avslag, urin, blod (även vid feber utan frossa)
svalg (vid kliniska tecken på halsinfektion)
främre näsöppningar,
operationssår efter kejsarsnitt eller andra sår.
 

Mödrar till koloniserade barn bör odlas från främre näsöppningarna, svalg och cervix.

Vid allvarlig sjukdom odlas från blod och likvor, ev. urin.

Ytlig odling (inte snabbtest) kan tas från navel, främre näsöppningar, hörselgång och eventuell hudskada. Ytliga odlingar påverkar sällan behandlingen men kan vara av visst värde för hygienåtgärder (se avsnitt 13). Vid misstänkt nekrotiserande fasciit kan man dock testa sekret med Strep-A eller annat snabbtest för GAS för att få ett preliminärt besked om förekomst av GAS.

Noggrann hygien och hygienrond. 

Post partum-vård vid misstänkt GAS-infektion bör ges på enkelrum.

Specifik förebyggande behandling i form av t.ex. immunglobulin eller vaccin saknas.

Däremot avråds från att leta efter asymptomatiska bärare av GAS bland patienter och personal för behandling med penicillin.

Behandling inleds med bredspektrumantibiotika till dess odlingsresultat föreligger.
När GAS framodlats kan penicillin insättas.
Oralt penicillin V kan vara tillräckligt för en nyförlöst kvinna som är opåverkad men vid misstanke om invasiv infektion ska man inte avvakta utan ge penicillin G + klindamycin intravenöst. Nyfödda ska behandlas med antibiotika i.v. på grund av osäkert upptag p.o.
 

Är patienten svårt sjuk med tecken till chock och/eller multiorgansvikt bör intensivvård inledas snarast.
 

Nekrotiserande fasciit (NF) sitter hos nyfödda oftast vid naveln men kan också utgå från balanit, mammit eller skalpelektroder. Den viktigaste framgångsfaktorn för överlevnad vid NF är snabb debridering (kirurgen skär bort död vävnad tills man kommer in i frisk, blödande vävnad) [Jamal 2011]. I en studie av barn med NF (citerad av Jamal 2011) fanns alla dödsfall bland de som inte fick tidig debridering. Vid NF orsakad av GAS bör behandlas med pc + klindamycin som är effektivare än enbart pc. Man måste från början också ge antibiotika med effekt på stafylokocker och anaeroba bakterie eftersom NF hos barn ofta innehåller flera bakteriearter.
 

Tryckkammarbehandling (hyperbar syrgas) har använts vid NF. Det finns dock inga kontrollerade studier till stöd för detta.

Svenska studier, som visar storleksordningen på GAS problemen:
 

Under 11 dagar hösten 1996 på BB, Danderyds sjukhus, fann man GAS i 4 fall av endometrit, 1 fall av mastit och 1 fall av sårinfektion efter sectio. Bland dessa mödrars barn var naveln i 3 fall koloniserad med GAS och 2 barnmorskor hade GAS i svalget. (Gonzales-Rey et al.2003)
 

I en nationell studie under 12 månader 1996/97 noterades 144 patienter med iGAS-infektion varav 16 (11 %) hade puerperalsepsis, 1 fall med dödlig utgång (Eriksson et al, 2003).
 

Folkhälsomynrighetens (fd Smittskyddsinsitutets) statistik: Se avsnitt 2.

Handläggning på förlossningsavdelningen och BB
 

Se avsnitt 8. På indexpatient med invasiv GAS-infektion bör prov tas från svalg, främre näsöppningar, operationssår efter kejsarsnitt eller andra sår, cervix, avslag, urin, blod (vid kliniska tecken på sepsis).


Ett enda fall av GAS-infektion hos en nyförlöst kvinna eller barn på BB bör föranleda vårdhygienisk utredning.
Följande förslag till riktlinjer kan lämnas. Med odling menas just odling – inte snabbtest.
 

• Postpartum-vård bör ske i enkelrum.
• Rekommendera familjemedlemmar att ta svalgodling och ev. sårodling på vårdcentralen.
• Alla ska vara noga med att tvätta händer efter toalettbesök och när barnet sköts.
   

Nyfödda: Alla barn bör odlas från främre näsöppningarna, naveln, yttre hörselgången och eventuell hudskada.
Mödrar till koloniserade barn bör odlas från främre näsöppningarna, svalg och cervix.
 

Personal: All förlossningspersonal, inklusive läkare, undersöks avseende anamnes på GAS infektion samt eventuella sår, impetigo eller annan möjlig smittkälla. Odling bör tas från främre näsöppningarna, svalg samt eventuella eksem eller andra hudlesioner. Om inga fynd av GAS görs bör möjligheten av analt bärarskap övervägas.
Vid fynd av GAS i odling avstängs vederbörande från patientvårdande uppgifter och antibiotikabehandling inleds. Återgång i arbete sker först efter 2-3 dagars antibiotika.
 

Utrustning. Smitta via duschmunstycken, i synnerhet om bidé-duschar används, bör hållas i åtanke. Odling bör tas såväl ifrån handtag som ut- och insidan av duschmunstycket. Glöm inte att skruva bort kransen på duschmunstycket för att komma åt under!
 

Hygienåtgärder. Basala hygienrutiner med handdesinfektion med 70 % sprit eller motsvarande ska tillämpas av all vårdpersonal och föräldrar.
Navlar kan gnidas in med 4 % klorhexidin två gånger dagligen under minst 5 dygn.


Personal med infekterade sår på händer, underarmar och/eller ansikte ska inte delta i vårdarbete eller livsmedelshantering.


Utrustning, t.ex. bord, leksaker, duschmunstycken etc. bör desinfekteras med ett alkoholinnehållande desinfektionsmedel.
Mjuka gosedjur bör undvikas i gemensamma utrymmen.


Bidéduschar bör, om möjligt, avlägsnas från de förlossnings-/ vårdavdelningar för nyförlösta kvinnor och ersättas med duschar av traditionell modell.


Tvätt och sopor behandlas som vanlig, inte smittförande tvätt/sopor. Tvättsäck och soppåse tillsluts inne på rummet.


Använd ytsprit för punktdesinfektion av ytor som förorenats av kroppsvätskor.


Vid omfattande smitta bör man överväga stängning av vårdavdelningen.

PubMed söktes i februari 2015 med söktermerna "Streptococcus pyogenes/pathogenicity"[Mesh] Limits: Newborn: birth-1 month, Humans’ (24 träffar) respektive "Streptococcus pyogenes/pathogenicity"[Mesh] AND pregnancy” (20 träffar).
The Cochrane Library har sökts med sökordet ‘streptococc*’.
 

1. Alnaes-Katjavivi P, Kahn J. Postnatal group A Streptococcal infection in the upper genital tract. Acta Obstet Gynecol Scandinavia 2005;84:1212-1213.
2. Axelsson I. Cochrane-översikt om att förebygga navelinfektioner: Antiseptisk lösning är onödig i i-länder, men livräddande i u-länder. Läkartidningen 2002;99(14):1563-1566.
3. Barnham MRD, Weightman NC. Bacteraemic Streptococcus pyogenes infection in the peri-partum period: Now a rare disease and prior carriage by the patient may be important. J Infect 2001;43:173-176.
4. Belfrage E, Anzen B, Jorbeck H, Sterner G, Marland M. Streptococcal infections in late pregnancy and labor. Scand J Infect Dis Suppl 1990; 71: 79-85.
5. Charles D, Larsen B. Streptococcal puerperal sepsis and obstetric infections: a historical perspective. Rev Infect Dis 1986; 8: 411-22.
6. Christensson B. Erysipelas – rosfeber. Internetmedicin.se 2014. www.internetmedicin.se
7. Claesson BE, Claesson UL. An outbreak of endometritis in a maternity unit caused by spread of group A streptococci from a showerhead. J Hosp Infect 1985; 6: 304-11.
8. Crum NF, Chun HM, Gaylord TG, Hale BR. Group A streptococcal toxic shock syndrome developing in the third trimester of pregnancy. Infect Dis Obstet Gynecol 2002;10:209-216.
9. Darenberg J, Henriques-Normark B, Lepp T, Tegmark-Wisell K, Tegnell A, Widgren K. Increased incidence of invasive group A streptococcal infections in Sweden, January 2012-February 2013. Euro Surveill. 2013 Apr 4;18(14):20443.
10. Darenberg J, Luca-Harari B, Jasir A, Sandgren A, Pettersson H, Schalén C, Norgren M, Romanus V, Norrby-Teglund A, Normark BH. Molecular and clinical characteristics of invasive group A streptococcal infection in Sweden. Clin Infect Dis. 2007 Aug 15;45(4):450-8.
11. Davey C, Moore AM. Necrotizing fasciitis of the scalp in a newborn. Obstet Gynecol 2006;107:461-463.
12. Davies HD, McGeer A, Schwartz B et al. Invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada. N Engl J Med 1996;335:547-554.
13. Ekelund K, Darenberg J, Norrby-Teglund A, Hoffmann S, Bang D, Skinhøj P, Bossen Konradsen H. Variations in emm Type among Group A Streptococcal Isolates Causing Invasive or Noninvasive Infections in a Nationwide Study. J Clin Microbiol 2005;43:3101-3109.
14. Eriksson BKG, Norgren M, McGregor K, Spratt BG, Normark BH. Group A streptococcal infections in Sweden: A comparative study of invasive and noninvasive infections and analysis of dominant T28 emm28 isolates. Clin Infect Dis 2003;37:1189-1193.
15. Folkhälsomyndigheten. Invasiva grupp A streptokocker – årsrapport 2013. Stockholm 2015.
16. Gaïni S, Juvonen PO. Neonatal meningitis og sepsis med hæmolytiske streptokokker gruppe A. Ugeskrift for Læger · 21. juni 2004, nr. 26-31
17. Gaworzewska E, Colman G. Changes in the pattern of infection caused by Streptococcus pyogenes. Epidemiol Infect 1988; 100: 257-69.
18. Gonzales-Rey C, Belin AM, Jörbäck H et al. RAPD-PCR and PFGE as tools in the investigation of an outbreak of beta-haematolytic Streptococcus group A in a Swedish hospital. Comp Immun Microbial Infect Dis 2003;26:25-35.
19. Gordon G, Dale BA, Lochhead D. An outbreak of group A haemolytic streptococcal puerperal sepsis spread by the communal use of bidets. Br J Obstet Gynaecol 1994; 10: 447-8.
20. Greitz Y, Hedin G, Sjögren A. Utredning och vård av nyförlöst kvinna med endometrit orsakad av β-hemolyserande streptokocker grupp A (GAS). Vårdhygien Stockholms län, Karolinska Universitetssjukhuset 2006.
21. Griffiths AN, Sudhahar AA, Ashraf M. Neonatal necrotising fasciitis and late maternal pelvic abscess formation. A late complication of group A Streptococcus. Journal of Obstetrics & Gynaecology 2005;25(2):197 – 198.
22. Helmig RB, Arpi M. Life-threatening puerperal sepsis caused by group A streptococci [Article in Danish]. Ugeskr Laeger 2000;162:2891-2892.
23. Jamal N, Teach SJ. Necrotizing fasciitis. Pediatr Emerg Care. 2011 Dec;27(12):1195-9.
24. Jasir A, Schalén C, Strep-ERUO study group. Strep-EURO: progress in analysis and research into severe streptococcal disease in Europe, 2003-2004. Euro Surveill. 2005;10(5):pii=2635
25. Luby SP, Agboatwalla M, Feikin DR, Painter J, Billhimer W, Altaf A, Hoekstra RM Effect of handwashing on child health: a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:225-233.
26. Luca-Harari B, Darenberg J, Neal S, Siljander T, Strakova L, Tanna A, Creti R, Ekelund K, Koliou M, Tassios PT, van der Linden M, Straut M, Vuopio-Varkila J, Bouvet A, Efstratiou A, Schalén C, Henriques-Normark B; Strep-EURO Study Group, Jasir A. Clinical and microbiological characteristics of severe Streptococcus pyogenes disease in Europe. J Clin Microbiol. 2009 Apr;47(4):1155-65.
27. McHenry CR, Azar T, Ramahi AJ, Collins PL. Monomicrobial necrotizing fasciitis complicating pregnancy and puerperium. Obstet Gynecol 1996; 87: 823-6.
28. McIntyre DM. An epidemic of Streptococcus pyogenes puerperal and postoperative sepsis with an unusual carrier site-the anus. Am J Obstet Gynecol 1968; 101: 308-14.
29. Mead PB, Winn WC. Vaginal-Rectal Colonization With Group A Streptococci in Late Pregnancy. Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 8:217-219, 2000.
30. Miyairi I, Berlingieri D, Protic J, Belko J. Neonatal invasive group A streptococcal disease: case report and review of the literature. Pediatr Infect Dis J 2004;23:161-165.
31. Mora M, Bensi G, Capo S, Falugi F, Zingaretti C, Manetti AG, Maggi T, Taddei AR, Grandi G, Telford JL. Group A Streptococcus produce pilus-like structures containing protective antigens and Lancefield T antigens. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 Oct 25;102(43): 15641-6.
32. Nathan L, Peters MT, Ahmed AM, Leveno KJ. The return of life-threatening puerperal sepsis caused by group A streptococci. Am J Obstet Gynecol 1993; 169: 571-2.
33. O´Loughlin RE, Roberson A, Cieslak PR et al. The epidemiology of invasive group A streptococcal infection and potential vaccine implications: United States, 2000-2004. Clin Infect Dis.2007 Oct 1;45(7):853-62.
34. Ruga EM, Farina F, D’Elia R. Neonatal invasive Streptococcus pyogenes disease: Case report. ESPID annual meeting, Basel 2006, abstract 302. www.espid.org
35. Ruggeberg JU, Hadzik B, Tenenbaum T, Mayatepek E, Schroten H, Hoehn T. Group A streptococcal infection at birth: Extensive skin disease without systemic signs of illness. ESPID annual meeting, Basel 2006, abstract 303. www.espid.org
36. Schummer W, Schummer C. Two cases of delayed diagnosis of postpartal streptococcal toxic shock syndrome. Infect Dis Obstet Gynecol 2002;10:217-222.
37. Smittskyddsinstitutet (SMI): Epidemiologisk årsrapport 2012. SMI 2013.
     
38. Stevens DL, Tanner MH, Winship J, et al. Severe group A streptococcal infections associated with a toxic shock-like syndrome and scarlet fever toxin A. N Engl J Med 1989; 321: 1-7.
39. Stevens DL. Streptococcal toxic-shock syndrome: spectrum of disease, pathogenesis, and new concepts in treatment. Emerg Infect Dis 1995; 1: 69-78.
40. Strömberg A, Romanus V, Burman LG. Outbreak of group A streptococcal bacteremia in Sweden: an epidemiologic and clinical study. J Infect Dis 1991; 164: 595-8.
41. Yamada T, Yamada T, Yamamura MK,et al. Invasive group A streptococcal infection in pregnancy..J Infect. 2010 Jun;60(6):417-24.

42. Clegg HW, Dallas SD, Roddey OF, Martin ES, Swetenburg RL, Koonce EW, Felkner MB, Ryan AG; Presbyterian Pediatric Research Group. Extrapharyngeal group A Streptococcus infection: diagnostic accuracy and utility of rapid antigen testing. Pediatr Infect Dis J. 2003 Aug;22(8):726-31.

43. Reimer M. Perianal/vulvovaginal/penil streptokockinfektion: Stjärtfluss – en barnsjukdom där diagnos blir lätt med snabbtest. Läkartidningen. 2004 Oct 21;101(43):3327-8.

GBS är en grampositiv kock som växer under aeroba och anaeroba förhållanden. Grupptillhörigheten definieras av ett cellväggsantigen av polysackarid – grupp B-antigen. Ett flertal proteinantigen i cellväggen har också identifierats. GBS omges av en polysackaridkapsel som definierar bakteriens serotyp och antikroppar mot kapselantigen skyddar mot infektion. Hittills har tio olika serotyper kunnat särskiljas, benämnda Ia, Ib, II – IX.   De vanligaste serotyperna som orsakar neonatala infektioner är Ia, III och V, men serotyperna Ib och II förekommer också. Typerna IV, VI och VII orsakar mer sällan klinisk infektion. Typ VIII förekommer främst i Japan.
 

GBS anses vara generellt känsliga för penicillin och cefalosporinpreparat. Under den senaste 10-årsperioden har man sett en ökande resistensutveckling mot makrolider, särskilt erythromycin. I olika material är 15 - 20 % av isolaten numera resistenta mot detta antibiotikum, ett något mindre andel stammar har utvecklat resistens mot klindamycin. GBS är i regel resistenta mot aminoglykosider, men en viss synergistisk effekt kan uppnås med en kombinationsbehandling med penicillinpreparat, särskilt i form av ampicillin och gentamicin.
 

För att optimera möjligheten att isolera GBS från en komplex bakterieflora i t.ex. vagina eller rektum används selektiva odlingsmetoder. Laboratoriet måste därför få uppgift om den specifika frågeställningen och inte bara en begäran om ”Allmän odling”.

GBS finns huvudsakligen hos människa i tarmfloran, ofta med samtidig kolonisering av urogenital slemhinna. Både män och kvinnor är koloniserade med GBS och överföring mellan individer kan ske genom sexuell kontakt.

Omkring 30 % av gravida kvinnor är koloniserade med GBS i slidan/rektum och koloniseringen hos en individ kan variera över tid. Prevalensen av GBS-kolonisering varierar vilket kan ha sin bakgrund i geografiska skillnader mellan populationer och/eller varierande metodik för att påvisa bakterierna.
Ett optimalt odlingsresultat för att fastställa GBS-kolonisering under graviditet kräver att odling tas både från rektum och nedre delen av vagina (ej cervix).
 

Cirka 70 % av barnen till kvinnor som är bärare av GBS genitalt blir koloniserade i samband med vaginal förlossning.

Risken för en individ att drabbas av en bakteriell infektion sammanhänger direkt med expositionsgrad och specifika virulensfaktorer hos bakterierna, och indirekt med individens infektionsförsvar. Situationen rörande neonatala GBS-infektioner illustrerar dessa samband särskilt tydligt.
 

GBS kolonisering är som regel inte förenad med några symtom men kan ge upphov till urinvägsinfektion (UVI) hos den koloniserade individen.

Den gravida kvinnan får inga symtom av att hon är koloniserad med GBS förutom om hon drabbas av UVI. Även asymtomatisk bakteriuri med GBS förekommer.
 

Vid långvarig vattenavgång kan den födande kvinnan drabbas av peripartal GBS-infektion i form av intra-amniotisk infektion, endometrit eller sepsis, men detta är ovanligt.

GBS utgör idag den vanligaste orsaken till allvarliga bakteriella infektioner hos nyfödda.
 

GBS kan överföras till fostret före partus, även utan föregående värkarbete eller vattenavgång, och orsaka intrauterin infektion och fosterdöd.
 

Vanligast är dock att överföringen sker under förlossningen. Omkring 30 % av alla gravida kvinnor är koloniserade vaginalt/rektalt med GBS. Knappt 70 % av barn till kvinnor som är bärare av GBS blir koloniserade under förlossningen. Bakterier i förlossningskanalen sprids till barnet sedan förlossningen startat. Bakterierna kan infektera barnet via andningsvägarna med eventuell spridning till blodbanan som kan ge upphov till sepsis och meningit.
 

Incidensen av GBS-sepsis i olika studier varierar mellan 0,2 till 2 fall/1000 levande födda. Tidigt debuterande neonatal GBS-infektion inträffar enligt definitionen inom första levnadsveckan, oftast i form av pneumoni och/eller sepsis.
Omkring 90% av fallen insjuknar dock inom de första 24 timmarna. Mortaliteten bland nyfödda är idag cirka 5 %, och är väsentligt högre bland för tidigt födda än bland fullgångna barn.
 

Symtombilden vid neonatal GBS-infektion kan initialt vara svårtolkad. De första symptomen vid tidigt debuterande infektion kommer ofta från luftvägarna på grund av bakomliggande pneumoni efter aspiration av koloniserat fostervatten. Det kan resultera i ökad andningsfrekvens och kvidande exspirium - ”grunting”. Den kan mycket snabbt progrediera till en fulminant sepsisbild och chock som kräver kvalificerad neonatal intensivvård med stöd av vitala funktioner. Spridningen av bakterier kan också leda till meningit, osteomyelit eller arthrit. I fall med långvarig vattenavgång kan barnet vara allvarligt sjukt omgående efter födelsen.
 

Sent debuterande GBS-sepsis (debut dag 7-90) har inte samma uppenbara koppling till vaginal kolonisering.  Infektionen anses kunna överföras genom kontaktsmitta mellan mor och barn eller via kontakt med vårdpersonal. Överföring via bröstmjölk finns också dokumenterad. Vid sent debuterande infektion dominerar serotyp III starkt och det är vanligt att denna typ av infektion kompliceras med meningit.

Hos en GBS-koloniserad kvinna medför obstetriska komplikationer en ökad risk för infektion hos barnet, särskilt

  - förtidsbörd (<37 veckor),
  - långvarig vattenavgång (>18 timmar) och
  - maternell feber intrapartum (>38C).

Ett tidigare barn med allvarlig GBS-infektion eller bakteriuri/UVI orsakad av GBS under aktuell graviditet innebär också en ökad risk för barnet.
 

Av de barn som drabbas har drygt hälften en identifierbar riskfaktor enligt ovan, medan övriga insjuknar utan att några sådana omständigheter föreligger.
 

Grundförutsättningen för att barnet skall exponeras för GBS vid förlossningen är att den gravida kvinnan är koloniserad. Höggradig vaginal kolonisering ökar risken för barnet ytterligare.
 

Omfattande epidemiologiska studier har visat att obstetriska komplikationer, som ökar den tid barnet är exponerat, sammanhänger med ökad risk för neonatal GBS infektion.
Vid förlossning genom kejsarsnitt elimineras i praktiken risken för neonatal infektion om ingreppet sker före påbörjat värkarbete och hinnbristning. I sällsynta fall kan dock bakterierna penetrera intakta fosterhinnor innan värkarbete påbörjats och ge upphov till intrauterin fosterdöd.
 

Förtidsbörd ökar risken för GBS-infektion hos barnet. Risken ökar i omvänd proportion till graviditetslängden. Här samverkar obstetriska faktorer som långvarig vattenavgång och chorioamnionit. Därtill är det för tidigt födda barnets infektionsförsvar dåligt utvecklat, både avseende cellulära och humorala mekanismer. Överföringen av antikroppar mot GBS från mor till barn över placenta accelererar under den tredje trimestern och många för tidigt födda barn har av fysiologiska skäl generellt låga antikroppsnivåer.
 

 Långvarig vattenavgång är en viktig enskild faktor som ökar risken för neonatal GBS-infektion. Redan efter 12 timmar kan en statistisk riskökning konstateras i observationsstudier. Risken ökar därefter i direkt proportion till vattenavgångens längd.
 

Maternell feber intrapartum (≥38°C) är en annan vedertagen riskfaktor som är förknippad med ökad risk för GBS-infektion. Febern sammanhänger i vissa fall med utvecklingen av chorioamnionit. Även den födande kvinnan kan drabbas av peripartal GBS-infektion i form av intra-amniotisk infektion, endometrit eller sepsis, men detta är ovanligt
 

Fynd av GBS i urinen under graviditet, oavsett bakterietal, är ett tecken på höggradig vaginal kolonisering, vilket i sig medför en ökad risk för att barnet skall drabbas av infektion. UVI och asymtomatisk bakteriuri behandlas enligt gällande rutiner för dessa tillstånd. För övrigt finns inga belägg för att asymtomatisk GBS-kolonisering under graviditet skall behandlas. Peroral antibiotikabehandling eliminerar inte vaginal/rektal GBS-kolonisering och behandlingen kan ge upphov till ogynnsamma ekologiska störningar av vaginalfloran.

På den gravida kvinnan
 

Odling     - vagina
               - uretra
               - rektum
               - urin
 

På nyfödd med misstänkt infektion
 

               - blod
               - ev. likvor
               - ev. nasopharynx  
               - ev öron
 

För att optimera möjligheterna att isolera GBS från en komplex bakterieflora i t.ex. vagina eller rektum används selektiva odlingsmetoder. Laboratoriet måste därför få uppgift om den specifika frågeställningen och inte bara en begäran om "Allmän odling".
 

PCR-teknik för att identifiera GBS bed-side finns och en fransk studie har visat att tekniken är i det närmaste lika säker som konventionell odling. En svensk studie har också visat att den skulle kunna användas på svenska förlossningsavdelningarna.

Tidpunkten liksom odlingslokalen är viktiga för förutsägbarheten av GBS-kolonisering vid partus.
 

Ett optimalt odlingsresultat för att fastställa GBS-kolonisering under graviditet kräver att odling tas både från rektum och i nedre delen av vagina (inte cervix).
 

Vid odling från vagina, uretra och rektum 2-4 veckor före förlossningen kvarstår en positiv odling hos ungefär 85%. Av de GBS-negativa kvinnorna blir ca 5% positiva vid partus. Vid längre intervall mellan odling och partus försämras prediktionen.

Vid misstänkt infektion hos det nyfödda barnet tas odling från blod och ev. likvor.
Odling från munslemhinna, ventrikelaspirat, hörselgång, navel eller ljumske kan ibland ge stöd för misstanken om GBS-infektion men är inte konklusivt.
Förekomst av GBS-antigen i urinen kan också ge visst stöd för diagnosen. Provet bör tas med genom blåspunktion för att minska risken för ett falskt positivt svar.
 

Barnet undersöks av barnläkare efter förlossningen och behovet av särskild observation på neonatalavdelning får bedömas från fall till fall.
 

Positiva laboratorieprover kan stödja misstanken om neonatal infektion, men negativa prover kan aldrig utesluta diagnosen. Upprepade prover är av värde för att se förändringar över tid.
 

Stöd för diagnosen i det akuta skedet är:
 

    * stigande CRP, leukopeni (<5x109/L) med ökad andel omogna granulocyter, s.k. bandformer (>20 %) i perifert blod,
 

    * trombocytopeni (<100 x 109/L) och
 

    * påvisande av GBS-antigen i steril kroppsvätska, vanligen urin.
 

    * blododling kan bekräfta diagnosen, men också detta prov, vanligen taget vid ett tillfälle och med en mindre blodmängd än vad som  brukar tas från större barn och vuxna, har en förhållandevis låg sensitivitet.
 

    * hos nyfödda kan positiv odling eller snabbdiagnostik från aspirerat ventrikelinnehåll ge stöd för misstanke om infektion.
 

    * lumbalpunktion med sedvanlig likvor-diagnostik och odling kan vara indicerad då 5-10 % av fall med tidigt debuterande GBS-sepsis också anges ha meningit.
 

Det är väsentligt att specifik diagnostik bedrivs så långt som möjligt eftersom tidigt debuterande GBS-infektion hos barnet påverkar handläggningen av nästkommande graviditet.

Den vertikala spridningen av GBS från modern till barnet under förlossningen, och barnets insjuknande, kan i hög grad förhindras genom att den födande kvinnan behandlas med intrapartal antibiotika profylax (IAP).
 

Olika strategier har utvecklats för att försöka identifiera de kvinnor vars barn löper ökad risk att insjukna och genom IAP minska förekomsten av neonatala GBS-infektioner.
 

   * Den riskbaserade strategin förordar behandling med IAP till kvinnor med utvalda riskfaktorer för GBS sepsis hos barnet oavsett mammans GBS-status.
 

   * Screening-baserad strategi innebär behandling med IAP till alla gravida som är GBS-koloniserade i slutet av graviditeten (35-37) samt till dem som föder för tidigt, före screening. 
 

I USA är den officiella policyn från 2002 att ”screena” för GBS under slutet av graviditeten och behandla alla kvinnor med positiv odling i vecka 35-36 med antibiotika under förlossningen.
 

I England/Irland har man nyligen genomfört en nationell studie om förekomsten av neonatala GBS-infektioner, och med ledning av denna undersökning valt att bibehålla den riskbaserade profylaxmodellen.
 

Socialstyrelsen tillsatte en expertgrupp 2004 som arbetat fram ett underlag för nationella riktlinjer som senare Socialstyrelsen antog och lade fram våren 2008. Den strategi som man rekommenderar baseras på identifierade riskfaktorer enligt den dokumentation som hänvisas till i referensförteckningen.
 

Den ”screening”-baserade profylaxstrategin, med behandling av alla GBS-positiva kvinnor, anses kunna förhindra fler fall av neonatal infektion än den riskbaserade. Underlaget för denna slutsats bygger dock på retrospektiva data, vilket inte har högt evidensvärde. Man har i USA med ”screening”-baserad strategi lyckats komma ner till samma nivå av neonatala infektioner som vi har i Sverige. Dock har man inte sett någon ytterligare minskning av antal neonatala GBS-fall under den senaste 5-årsperioden då screeningbaserad profylax konsekvent förordats. Man måste också beakta riskerna med ett omfattande antibiotikabruk intrapartum och att ett stort antal kvinnor (250-300) måste behandlas för att förebygga ett fall av neonatal GBS-infektion. Det finns också farhågor för att en omfattande tillämpning av IAP kan öka risken för neonatala infektioner som orsakas av andra bakterier än GBS och för utveckling av antibiotikaresistens. För närvarande bedöms det inte aktuellt att införa allmän screening för GBS i Sverige.
 

För att spridningen av bakterier från mor till barn skall kunna förhindras påbörjas behandlingen vid förlossningens början och pågår med intermittent dosering tills förlossningen är avslutad.
 

Behandlingen skall, för att vara effektiv, ha påbörjats minst två och helst fyra timmar innan barnet föds.
 

Kunskapen om att neonatal GBS-infektion kan förhindras med antibiotika intrapartum (IAP) utgör basen för utformningen av förebyggande behandling.
 

Den riskbaserade profylaxstrategin baseras på följande riskkriterier:
 

a) Förtidsbörd (<37 fullgångna graviditetsveckor)
 

b) Långvarig vattenavgång (>18 timmar)
 

c) Feber intrapartum (>38°C)
 

d) Barn från tidigare graviditet som drabbats av neonatal GBS-infektion.
 

e) Bakteriuri/UVI orsakad av GBS under aktuell graviditet 
 

a, b, c)  Enligt internationella erfarenheter skall IAP ges om en eller flera av dessa riskfaktorer finns i samband med förlossningen, också i de fall där kvinnans koloniseringsstatus är okänt.
 

d) Om tidigare barn drabbats av allvarlig GBS-infektion anses det indicerat att ge IAP vid efterkommande förlossning oavsett om kvinnan under den aktuella graviditeten är GBS-koloniserad eller ej.
 

e) Alla fynd av GBS i urin (oavsett bakterietal) under den aktuella graviditeten motiverar behandling med IAP. UVI orsakad av GBS behandlas enligt gängse principer.

 

    * När indikation för IAP föreligger ges i första hand PcG, 3 gram IV initialt och därefter 3 g IV var 6:e timme fram till förlossning   Vid Pc-allergi kan klindamycin eller erthromycin användas. Man ger då klindamycin 900mg var 8:e timma fram till förlossning eller erythromycin 1 g var 8 timme.
 

    * Behandlingen påbörjas vid förlossningens början och för att ha avsedd effekt (förhindra överföring av bakterier till barnet) 2-4 timmar före partus. Om behandlingen skett under kortare tid är behandlingen otillräcklig, vilket bör beaktas vid handläggningen avseende barnet efter födelsen. Om förlossningen börjar med PROM påbörjas IAP när värkarna är så kraftiga att man bedömmer att den aktiva förlossningen har börjat.
 

    * Om maternella riskfaktorer föreligger finns anledning till extra vaksamhet och eventuell antibiotikabehandling till barnet. Detta gäller särskilt vid kombinationen av prematuritet och ytterligare riskfaktorer.
 

    * Överväg diagnostisk provtagning och antibiotikabehandling till de barn vars mödrar av olika anledningar inte fått adekvat IAP trots att det hade varit indicerat.
 

    * Om ett av barnen i en flerbörd drabbas av tidigt debuterande GBS-infektion skall samliga barn i börden behandlas.

GBS är känsliga för bensylpenicillin och cefalosporinpreparat.
 

Vid överkänslighet kan klindamycin eller erytromycin ges.
 

    * Om maternella riskfaktorer föreligger finns anledning till extra vaksamhet. Detta gäller särskilt vid kombinationen av förtidsbörd och ytterligare riskfaktorer.
 

    * Överväg diagnostisk provtagning och antibiotikabehandling till de barn vars mödrar av olika anledningar inte fått adekvat AIP trots att det hade varit indicerat.
 

    * Om ett av barnen i en flerbörd drabbas av tidigt debuterande GBS-infektion skall samliga barn i börden behandlas.

I en studie som baserades på nationella registerdata (Medicinska födelseregistret) inventerades alla fall med diagnosen neonatal GBS-sepsis under perioden 1973 – 85. Under perioden såg man en ökande incidens motsvarande omkring 0,7/1000 under det sista undersökta året 1985. Mortaliteten i detta material var totalt 15 %. Bland barn med födelsevikt <2500 g var mortaliteten 29 %. För barn med födelsevikt >2500 g var motsvarande siffra 9%.
 

Man gjorde om en liknande studie 1997-2001 och incidensen av verifierad GBS sepsis var 0,40, klinisk sepsis var 0,33 och pneumoni 0,41 per 1000 levande födda. Mortaliteten var 7,5%, 0,7% respektive 2,2% i respektive grupp. Alla barn som dog hade åtminstone en riskfaktor för neonatal GBS sepsis enligt ovan.
 

I en prospektiv studie under perioden 1981-1985 i Stockholmsregionen var incidensen av neonatal GBS-sepsis 1,4/1000. I Västsverige har man nyligen studerat förekomsten av GBS-infektioner i befolkningen och fann en incidens av neonatal sepsis på drygt 0,9/1000.
 

I internationella rapporter varierar incidensen av neonatala GBS-infektioner mellan 0,2 och 2/1000. Mortaliteten är i senare undersökningar i genomsnitt omkring 5 %. För tidigt födda barn har väsentligt högre mortalitet än fullgångna.
 

Aktuella registerdata från Sverige talar för att mortaliteten har sjunkit och idag ligger på motsvarande nivå.
 

År 2004 tillsatte Socialstyrelsen en expertgrupp för att utarbeta ett underlag och förslag till svenska rekommendationer. Gruppen levererade sina rekommendationer under 2007 och Socialstyrelsen antog dem våren 2008. Hela texten kan läsas på "Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos nyfödda – Rekommendationer för riskbaserad profylax baserade på underlag från experter"
 

Som ett led i arbetet att ta fram underlaget till riktlinjerna gjorde gruppen tillsammans med landets alla förlossningsenheter en koloniseringsstudie hösten 2005. Man odlade alla patienter och barn som föddes under en vecka.
Det visade sig att cirka 30% av alla födande kvinnor i landet var koloniserade med GBS.
Hos GBS positiva mammor som inte fått IAP koloniserades 68% av barnen som föddes vaginalt med GBS. 
30% av barnen som föddes med akut kejsarsnitt och 0% av barnen som föddes med elektivt kejsarsnitt.
Man såg inga regionala skillnader i koloniseringsfrekvens.
 

Man planerar också starta en prospektiv registrering av alla GBS-sepsis/-pneumonifall i landet. Dessutom planeras en undersökning om antibiotika-använding under graviditet.
En multicenter studie pågår också där man undersöker om PCR-baserad bed-side teknik kan minska användandet av IAP hos patienter med riskfaktorer för neonatal sepsis.

Socialstyrelsen har initierat en översyn över gällande rekommendationer och en utsedd grupp arbetar med frågan kring om nuvarande handläggning skall användas fortsättningsvis alt om screening med PCR ism förlossningsstart kan leda till färre fall av allvarlig GBS-infektion hos nyfödda.

Profylax
 

Indikationer för antibiotika intrapartum:
 

1.  Hotande förtidsbörd (<37 v)

2.  Långvarig vattenavgång (> 18 tim)

3.  Feber intrapartum (> 38 o C)

4.  Tidigare barn drabbat av en allvarig GBS-infektion eller intrauterin fosterdöd orsakad av GBS (även om odlingsprov för GBS under aktuell graviditet är negativ): Ge IAP

5.  Bakteriuri / UVI med växt av GBS under aktuell graviditet: Ge IAP
 

IAP          
                                     

IAP intrapartum ges om en eller riskfaktor föreligger. Om flera riskfaktorer ökar risken för neonatal infektion.
 

  Som Intrapartal Antibiotika Profylax ges i första hand
 

    * PcG, 3 gram IV initialt och därefter 3 g IV var 6:e timme fram till förlossning

       Vid Pc-allergi ges klindamycin 900 mg IV var 8:e timme fram till förlossningen eller erythromycin 1 g  var 8:e timme.        
                 

För handläggning och behandling av barnet se ovan under punkterna 9-11

1.     Håkansson S, Axemo P, Bremme K, Bryngelsson AL, Wallin MC, Ekström CM, Granlund M, Jacobsson B, Källén K, Spetz E, Tessin I; Swedish Working Group For The Prevention of Perinatal Group B Streptococcal Infections.Group B streptococcal carriage in Sweden: a national study on risk factors for mother and infant colonisation. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008;87:50-8
 

2.     Håkansson S, Källén K. Impact and risk factors for early-onset group B streptococcal morbidity: analysis of a national, population-based cohort in 1997-2001. BJOG. 2006;113:1452-8
 

3.     Socialstyrelsens rekommendationer rörande GBS profylax: Prevention av tidiga infektioner med grupp B-streptokocker (GBS) hos nyfödda. Rekommendationer för riskbaserad profylax baserade på underlag från experter https://www.socialstyrelsen.se/globalassets/sharepoint-dokument/artikelkatalog/ovrigt/2008-130-7_20081307.pdf
 

4.     Prevention of perinatal group B streptococcal disease. Revised Guidelines from CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51(RR-11):1-22  www.cdc.gov/mmwr/PDF/RR/RR5111.pdf
 

5.     Baker C J., Edwards M S. Group B streptococcal infections. In: Remington J, Klein JO, (eds). lnfectious Diseases of the Fetus and Newborn lnfant. 5:th ed. pp. 1091-1156. W B Saunders, Philadelphia 2001. ISBN 0-7216-7976-5.
 

6.     Benitz WE, Gould JB, Druzin ML. Risk factors for early-onset group B streptococcal sepsis: Estimation of odds ratios by critical literature review. Pediatrics 1999;103 (6):e78.
 

7.     Heath PT, Balfour G, Weisner A, et al. Group B streptococcal disease in UK and Irish infants younger than 90 days. Lancet 2004;363:292-4.
 

8.     Schrag SJ, Zell ER, Lynfield R et al. A population-based comparison of strategies to prevent early-onset group B streptococcal disease in neonates. N Engl J Med 2002;347:233-9.
 

9.     Schrag SJ, Zywicki S, Farley M, et al. Group B streptococcal disease in the era of intrapartum antibiotic prophylaxis.N Engl J Med 2000;342:15-20.
 

10.  El Helali N, Nguyen JC, Ly A, et al. Diagnostic Accuracy of a Rapid Real-Time Chain Reaction Assay for Uneiversal Intrapartum Group B Streptococcus Screening. Clin Infect Dis 2009;49:417-23.läs här
 

11.  Taminato , Dayana Fram, Maria Regina Torloni, Angélica Gonçalves Silva Belasco, Humberto Saconato, Dulce Aparecida Barbosa. Screening for group B Streptococcus in pregnant women: a systematic review and meta-analysis. Rev Lat Am Enfermagem. Nov-Dec 2011;19(6):1470-8.
 

12.  Hasperhoven^, S Al-Nasiry, V Bekker, E Villamor, Bww Kramer^. Universal screening versus risk-based protocols for antibiotic prophylaxis during childbirth to prevent early-onset group B streptococcal disease: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2020;127(6):680-691.
 

13.  Kurz E, Davis D. Routine culture-based screening versus risk-based management for the prevention of early-onset group B streptococcus disease in the neonate: a systematic review. JBI Database System Rev Implement Rep. 2015 Apr 17;13(3):206-46.

Hepatit A-virus (HAV) är ett RNA-baserat picornavirus som upptäcktes 1973.

Hepatit A-virus sprids fekalt-oralt från person till person oftast via kontaminerad mat där musslor eller bär och grönsaker som sköljts eller vattnats med kontaminerat vatten. Viruset förs från mag-tarmkanalen via blodbanan till levern där det replikerar inuti hepatocyter och Kupfferceller för att sedan via gallvägarna utsöndras med avföringen. Ovanliga smittvägar är blod-blodsmitta bland personer som injicerar droger och sexuell smitta bland män som har sex med män. Handhygien vid toalettbesök och mathantering är grundläggande för att förhindra smittspridning.

Inkubationstiden är 2 - 6 veckor. Smittsamhetsperioden är 2 veckor före samt 2 veckor efter debut av gulsot (ikterus). Andra vanliga symtom är illamående, kräkningar, diarré, feber samt buksmärta.

Hepatit A-virus finns över hela världen, men sprids huvudsakligen i låg- och medelinkomstländer med dåliga sanitära förhållanden och hygieniska rutiner. I dessa länder har de flesta barn (90%) smittats av hepatit A-virus före 10 års ålder, oftast utan symtom. Infektionsfrekvensen är låg i höginkomstländer med goda sanitära och hygieniska förhållanden.

Hepatit A klassas enligt smittskyddslagen i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är anmälningspliktig och smittspårningspliktig.

De senaste fem åren har det rapporterats 57 - 123 fall/år av akut hepatit A. Fördelningen mellan utlands- respektive inhemsk smitta varierar olika år. Ovaccinerade barn som besöker släktingar i länder utanför Europa är en särskild riskgrupp att identifiera för att förhindra smittspridning inom förskola/skola. Livsmedelsrelaterade utbrott kopplade till konsumtion av dadlar respektive frysta utländska bär har under vissa år givit ett större antal inhemska fall.

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Det är omöjligt att på den kliniska bilden skilja akut hepatit A från andra akuta virushepatiter.

Akut hepatit A är ofta symtomfri hos barn som är yngre än fem år men

tenderar att bli mer symtomgivande ju äldre man blir (cirka 75% av vuxna har symtom). Sjukdomen börjar vanligen med en kort fas med influensaliknande symtom. Perioden med gulsot (ikterus) varar 1-3 veckor. Levervärdena normaliseras oftast inom 3 månader, men i enstaka fall kan man drabbas av ett andra sjukdomsskov med stigande levervärden och påvisbart virus i avföringen alternativt ett utdraget förlopp med påtaglig sjukdomskänsla. Fulminant akut hepatit A är sällsynt men allvarlig och drabbar färre än 1%, men risken ökar med stigande ålder och underliggande sjukdomar.

Akut hepatit A leder aldrig till kronisk sjukdom och genomgången sjukdom ger livslång immunitet.

Risk för spontanabort, prematurbörd och låg födelsevikt kan öka vid akut hepatit A-infektion. Fallrapporter med fulminant leverpåverkan finns. Man har i övrigt inte noterat något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit A.

Mor-barn överförd smitta under graviditet har ej kunnat påvisas i större studier och smitta vid förlossning är mycket ovanligt. Akut hepatit A hos barn yngre än fem år är oftast asymtomatisk. Asymtomatiska barn sprider dock smitta i samma utsträckning som vuxna.

Risk för smittöverföring finns endast om modern befinner sig i smittsam fas av akut hepatit A i samband med förlossningen. Det finns idag inga belägg för att en nyförlöst kvinna med akut hepatit A behöver avrådas från att amma.

För att påvisa aktuell HAV-infektion utförs följande analyser:

Antikroppar:

1) Anti-HAV IgM, oftast positivt vid akut hepatit A 2) Anti-HAV IgG, positivt efter genomgången infektion eller vaccination

Virusgenom:

PCR för HAV-RNA kan analyseras både i serum och faeces vid misstanke på akut hepatit A.

I vissa fall kan det vara svårt att skilja äkta IgM-reaktivitet vid akut hepatit A från ospecifik reaktivitet eller reaktivitet efter vaccination. I sådana fall kan PCR för HAV-RNA vara av värde. Vid undersökning av utbrott görs sekvensering av HAV-RNA för att undersöka släktskap mellan virusstammar.

Akut hepatit A diagnostiseras genom påvisande av anti-HAV IgM och konfirmeras med PCR för HAV-RNA.

Akut infektion hos barnet diagnosticeras genom påvisande av anti-HAV IgM som konfirmeras med PCR för HAV-RNA. Intrauterin smitta är sannolikt extremt ovanlig, men enstaka fallrapporter finns.

Vaccin mot hepatit A är ett avdödat virusvaccin som introducerades i början av 1990-talet och som nu har använts i så stor omfattning att risken med vaccinering under graviditet måste betraktas som försumbar. En dos vaccin ger efter 2-4 veckor skydd mot HAV-infektion under cirka ett år. När boosterdosen ges efter 6-12 månader har man skydd under minst 20 år, sannolikt betydligt längre.

Vaccin mot hepatit A kan användas som postexpositionsprofylax om det ges inom 14 dagar efter exponering. Immunoglobulin ges om vaccin mot hepatit A av någon anledning inte kan administreras.

Om den gravida kvinnan har akut hepatit A och bedöms som smittsam i samband med förlossningen ska gammaglobulin ges till barnet. Gravida som inte har haft kontakt med hepatit A-virus och som löper risk för att exponeras eller som utsatts för smitta bör vaccineras. Om reell smittrisk med hepatit B samtidigt föreligger kan kombinationsvaccin mot hepatit A och B ges. Vid längre tids vistelse i endemiskt område bör både hepatit A och hepatit B-vaccin ges även till gravida kvinnor. Om man inte kan ge vaccin mot hepatit A till den gravida kvinnan kan hon ges ett temporärt skydd under några månader med gammaglobulin.

Infektionsspecialist bör kontaktas då behov av postexpositionsprofylax uppstår.

Symtomatisk. Riktad antiviral behandling saknas.

Se punkt 2. För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Vid diagnos av akut hepatit A ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande/diagnostiserande läkare enligt smittskyddslagen. Kliniskt omhändertagande sker oftast via infektionsklinik. Kontakta närmaste infektionsklinik vid behov av klinisk bedömning och om ytterligare råd behövs. Se lokala hygienanvisningar för fekal-oral smitta om modern är i smittsam fas i samband med förlossning.

Se även Smittskyddsläkarnas informationsblad

Aktuella länkar:

Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad (www.slf.se)

Folkhälsomyndigheten (Folkhälsomyndigheten)

Koff RS. Hepatitis A. Seminar. Lancet 1998;351:1643-49.

Craig AS, Schafner W. Prevention of hepatitis A with the Hepatitis A Vaccine. N Engl J Med 2004;350:476-81.

Lemon SM, Margolis H eds. Viral hepatitis and liver disease. Baltimore:Wiliams &Wilkins, 1991:76-8.

Vento S, Garofano T, Renzini C. Fulminant hepatitis associated with hepatitis A virus superinfection in patients with chronic hepatitis C. NEJM 1998;338:286-90. Läs abstrakt (PubMed).

Erkan T, Kutlu T, Cullu F, Tumay GT. A case of vertical tranmsmision of hepatitis A virus infection. Acta Pediatr 1998; 87:1008-9.

Prevention of hepatitis A through active or passive immunization: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep (United States) 1999;48:1-37.

Update on prevention and treatment of viral hepatitis in children. Curr Opin Pediatr (United States) 1999;11:384-389.

Victor JC, Monto AS, Surdina TY, Suleimenova SZ, Vaughan G, Nainan OV, Favorov MO, Margolis HS, Bell BP. Hepatitis A Vaccine versus Immune Globuline for postexposure prophylaxis NEJM 2007;357:1685-94Moro PL, Museru OI, Niu M, Lewis P, Broder K. Reports to the Vaccine Adverse Event Reporting System after hepatitis A and hepatitis B vaccines in pregnant women. Am J Obstet Gynecol 2014, e-publ.

Jeong S.-H· Lee H.-S.Hepatitis A: Clinical Manifestation and Management. Intervirology 2010;53:15–19

Hepatit B virus (HBV) är ett DNA-baserat hepadnavirus som upptäcktes 1968. Ett flertal olika genotyper är identifierade. Genotyp kan ha betydelse avseende risken att utveckla hepatocellulär cancer och hur bra man svarar på olika typer av behandling.

Hepatit B virus smittar både via sexuell och blod-blodkontakt. I Asien dominerar mor-barnsmitta medan i andra delar av världen dominerar smitta via blod och slemhinnekontakt som t.ex. oskyddade sexuella kontakter och injektionsmissbruk. Smittspridning kan även ske vid vårdingrepp, tatuering, akupunktur och liknande vid bristande hygienrutiner. Inkubationstiden är 2 till 6 månader. Virusproduktionen hos olika personer varierar mycket beroende på sjukdomsfas och individuellt förlopp av sjukdomen.

Smittsamhetsperioden vid akut HBV-infektion varar från 4 till 6 veckor före ikterusdebut upp till 3 till 4 månader därefter. Vid kronisk infektion är smittsamheten varierande beroende på vilken virusmängd den smittade individen har i blodet.

HBeAg påverkar immunförsvaret och korrelerar även till hög virusmängd varför HBeAg-positiva är mer smittsamma än HBeAg-negativa. Dock förekommer högsmittsamma individer bland HBeAg-negativa och analys av HBV-DNA nivåer behövs alltid för att bedöma smittsamhetsgraden. Globalt räknar man med att cirka 220 miljoner har en kroniskt aktiv HBV-infektion och betydligt fler har någon gång varit i kontakt med viruset (WHO 2023). Prevalensen varierar i olika delar av världen. De högsta siffrorna (över 6 procent) noteras i östra Asien, Afrika och i en del östeuropeiska länder. I Sverige är prevalensen totalt sett låg, 0.05-0.1%, men den är högre i grupper med ursprung i länder med högre prevalens. Sedan allmän vaccination mot hepatit B införts i de flesta länder skiljer sig prevalensen mellan generationerna inom många länder. Antalet nydiagnostiserade fall av hepatit B i Sverige utgörs till cirka 95% av personer som är smittade före ankomst till landet och nivåerna styrs helt av det aktuella migrationsläget. Akut hepatit B utgör mindre än 5% av alla hepatit B infektioner som nydiagnostiseras varje år.

Enligt smittskyddslagen klassas hepatit B i Sverige som en allmänfarlig sjukdom som är anmälnings- och smittspårningspliktig. För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Det är omöjligt på den kliniska bilden att skilja akut hepatit B från andra akuta virushepatiter. Ungefär hälften av all akut hepatit B är subklinisk utan behov av någon kontakt med sjukvården. Mellan 1 – 10% upplever symtom såsom feber, urticaria och ledvärk. Risken för utveckling av fulminant hepatit är mindre än 1%. Immunförsvarets mognadsgrad avgör hur stor risken för utveckling av kronisk hepatit B är. För nyfödda är risken mer än 90%, under småbarnsåren sjunker risken till 20 - 40% och för vuxna, immunfriska personer är risken mindre än 5% att utveckla kronisk HBV-infektion.

Sjukdomsförloppet vid kronisk hepatit B indelas i fem olika immunologiska faser som inte nödvändigtvis kommer i ordning:

1. HBeAg-positiv kronisk infektion.

Även kallad immuntoleransfas, där virusnivåerna är höga i kombination med normala leverprover.

2. HBeAg-positiv kronisk hepatit.

Även kallad immunaktiverings-/reaktiveringsfas, där virusnivåerna är sjunkande eller fluktuerande och risk för utveckling av ärrbildning finns om inflammationen blir utdragen.

3. HBeAg-negativ kronisk infektion.

Även kallad övervakningsfas eller inaktivt bärarskap, där virusnivåerna är låga och leverproverna normala.

4. HBeAg-negativ kronisk hepatit.

Även kallad immunaktiverings-/reaktiveringsfas, där personer efter en kortare eller längre tid med lugn sjukdom kan få en högre sjukdomsaktivitet som på sikt kan innebära en ökad risk för utveckling av skrumplever och/eller hepatocellulär cancer.

5. HBsAg-negativitet.

Även kallad resolutionsfas, där personen bedöms som inte längre smittsam och med tiden oftast får detekterbart anti-HBs. Men det finns kvar virusgenom (cccDNA) i många leverceller vilket innebär en risk för reaktivering till aktiv hepatit B infektion om immunförsvaret försämras i framtiden.

Man använder i första hand virusnivåer (HBV-DNA i kombination med HBeAg-status) och levervärden (ALAT) som surrogatmarkörer för att bedöma vilken fas man befinner sig i, men för att få en säkrare bedömning kan man behöva genomföra en leverbiopsi.

Risk för spontanabort, prematurbörd och låg födelsevikt kan öka vid akut infektion liksom vid andra akuta infektionssjukdomar. I övrigt noteras inte något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit B. Fall med fulminant förlopp finns beskrivet.

Vid kronisk hepatit B brukar graviditetsförloppet som regel inte påverkas. HBV-infektionen förefaller inte heller påverkas under själva graviditeten. Kvinnor som på grund av hepatit B utvecklat levercirros har dock ökad risk för komplikationer under graviditeten. Kvinnor i reproduktiv ålder med levercirros bör erbjudas rådgivning inför eventuell graviditet. Det finns fall beskrivet med aktivering av kronisk HBV-infektion under graviditet och därmed följande risk för fulminant hepatit, men detta är ovanligt.

Efter förlossningen kan leverinflammationen öka, varför kvinnan bör följas upp i efterförloppet för att kartlägga eventuellt behov av behandling. Se även nationella riktlinjer (Referensgruppen för antiviral terapi, RAV).

Patienter med allvarlig leverskada till följd av kronisk HBV-infektion riskerar ett svårare förlopp om de drabbas av hepatit A jämfört med leverfriska personer. Av denna anledning rekommenderas hepatit A vaccination till dessa individer om indikation finns. Se även Läkemedelsverkets rekommendationer. Avseende eventuell vaccination mot hepatit A under graviditet, se INFPREG-sektionen ”Vaccinationer”.

Hepatit B under graviditeten är inte förenat med ökad risk för missbildningar. Barn som smittats med hepatit B intrauterint eller i samband med förlossningen är som regel asymtomatiska, men har stor risk att utveckla kronisk HBV-infektion.

Utan profylaktisk åtgärd är överföringsrisken till barnet vid kronisk hepatit B upp till 90 % beroende på moderns smittsamhetsgrad. Den vanligaste transmissionstidpunkten är i samband med förlossning, men intrauterin smitta kan förekomma. Med rätt vald profylax kan infektionsrisken reduceras till mindre än 1%. Insatser för att hindra mor-barn smitta är således avgörande för att minska både individuell och global sjuklighet i kronisk HBV-infektion.

Numera ses endast något enstaka fall av mor-barn smitta per år i Sverige. Den totala mängden virus som överförs är av betydelse för infektionsrisken.

Antiviral behandling under tredje trimestern är aktuell för utvalda grupper med hög virusbörda. Mätning av mängden virus i blod har betydelse för val av profylax som ska ges till barnet direkt efter förlossningen (se punkt 13 - Handläggning). Teoretiskt finns också en risk för smittoöverföring vid invasiva ingrepp t.ex. chorionvillibiopsi, amniocentes och yttre vändning framförallt hos mödrar med hög smittsamhet. Risken för mikrotransfusion tycks vara ökad om ett ingrepp sker genom placenta. Den vanligaste transmissionstidpunkten är dock i samband med förlossningen. Hos kvinna med hög smittsamhet tyder studier på ökad risk för smittoöverföring vid långvarig vattenavgång innan partus samt invasiv fosterövervakning. Rutinmässigt kejsarsnitt av mödrar med högsmittsam hepatit B verkar inte minska överföringsrisken.

Vid akut hepatit B under graviditet, speciellt under den tredje trimestern, föreligger en betydande risk för överföring till barnet om inte adekvat postexpositionsprofylax ges.

För att påvisa aktuell HBV infektion analyseras antigen och antikroppar i serum. Laboratorium som utför analys ger en tolkningsbedömning i svaret. Analys av HBsAg ingår i den allmänna infektionsscreeningen av gravida.
 

Antigen

1)  HBsAg (hepatitis B surface antigen)

2)  HBeAg (hepatitis B e antigen). Positivt fynd talar för hög smittsamhet.

 

Antikroppar

1)  Anti-HBs, IgG-antikroppar mot hepatit B s-antigen (surface, HBsAg)

2)  Anti-HBc, IgG- och/eller IgM-antikroppar mot hepatit B core-antigen

3)  Anti-HBe, IgG-antikroppar mot hepatit B e-antigen (HBeAg)

Om IgG eller IgM inte specificeras avses alltid IgG.

Virusgenom:

HBV-DNA analyseras med kvantitativa metoder och är numera ett rutintest.

Tolkning av hepatit-B markörer 

Analys av HBsAg ingår i den rutinmässiga mödravårdsscreeningen i Sverige och erbjuds till alla gravida för att påvisa aktuell infektion med hepatit B. Vid positivt HBsAg gör laboratoriet ytterligare analyser för att säkerställa och stadieindela infektionen.

Vid nyupptäckt HBsAg-positivitet analyseras anti-HBc IgM för att utreda om akut hepatit B föreligger. Man kan dock emellanåt påvisa anti-HBc IgM vid kraftig immunaktivering av en kronisk HBV-infektion varför anamnes och information från tidigare provtagningar kan behövas för att avgöra om infektionen är akut eller kronisk.

Personer med positivt HBeAg eller höga HBV-DNA nivåer (> 200 000 IU/mL) betraktas som högsmittsamma.

Vid genomgången hepatit B har HBsAg försvunnit, anti-HBc IgG kvarstår och i de flesta fall detekteras även anti-HBs. Dessa individer är skyddade mot andra personers hepatit B virus, men kan reaktivera sin egen HBV- infektion vid framtida immunnedsättning.

Vid kronisk hepatit B kvarstår definitionsmässigt HBsAg under mer än 6 månader och anti-HBc IgG är påvisbart.

Efter vaccination påvisas positivt anti-HBs, men inte anti-HBc IgG eller HBsAg. Personer med anti-HBs över 10 IU/L efter tre doser av vaccination mot hepatit B anses ha ett fullgott skydd och behöver inga ytterligare vaccinationer vid exponering för hepatit B virus.

Det finns genetiska varianter med muterat virus, framför allt i Medelhavsområdet och i Sydostasien, som inte kan bilda HBeAg. Dessa personer kan ha höga virusnivåer trots avsaknad av HBeAg och därmed vara högsmittsamma (pre core- eller core promotor-mutationer).

För bedömning av smittsamhet utförs analys av HBeAg, anti-HBe och HBV-DNA och är obligat för en korrekt riskvärdering under graviditeten.

Vid 18 månaders ålder tas prov för anti-HBs (utvärdera vaccineffekt) och HBsAg och anti-HBc IgG (påvisa aktiv eller genomgången infektion). Vill man undersöka förekomst av infektion vid en lägre ålder kan man kontrollera venöst HBsAg på barnet (inte navelsträngsblod).

Passivt överfört anti-HBc IgG från modern kvarstår till 12 - 15 månaders ålder.

Andelen av den yngre befolkningen i Sverige som är vaccinerad mot hepatit B varierar. Från 2005 vaccineras alla barn som har minst en förälder med ursprung från högendemiskt område. Hepatit B-vaccin ingår fortfarande inte i det allmänna svenska barnvaccinationsprogrammet men redan 2011 började regionerna lokalt att införa vaccinet och sedan 2016 vaccineras alla barn mot hepatit B om de deltar i det allmänna barnvaccinationsprogrammet.

Postpartumprofylaxen till nyfödda barn till kvinnor med kronisk hepatit B presenteras i punkt 13 – Handläggning.

Flera studier på barn till HBeAg-positiva mammor med hög virusmängd visar på hög överföringsrisk trots adekvat genomförd postexpositionsprofylax. Antiviral behandling som påbörjas från graviditetsvecka 28 - 32 har i flera studier visat reducerad risk för att utveckla HBV-infektion hos barnet. Kvinnans behandling avslutas 0-3 månader efter förlossningen. Om modern kan bedömas ha en stabil HBeAg-positiv infektion (toleransfas, se punkt 3 – Klinisk Bild) kan behandlingen avslutas direkt efter förlossningen, annars fortsätter man upp till 3 månader innan behandlingen sätts ut för att skydda mot reaktivering. Bedömning görs av infektionsläkare. Indikation för att påbörja behandling under graviditeten föreligger hos kvinnor med HBV-DNA nivå över 200 000 IU/mL. Vid dessa fall rekommenderas tidig kontakt med den enhet som ska sköta kvinnans behandling under graviditeten. I nuläget används uteslutande tenofovir disoproxil fumarat (TDF), 245 mg x 1 vid behandling av gravida kvinnor.

Kronisk HBV-infektion påverkar inte ställningstagande till amning utan bedöms säkert för alla som så önskar. Amning går också bra under pågående antiviral behandling hos högsmittsamma.

Vuxna och barn: För allmänna rekommendationer hänvisas till de svenska riktlinjerna från 2019 (Behandling av kronisk HBV-infektion hos vuxna och barn) som återfinns på hemsidan för Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).

Inför graviditet: Socialstyrelsen har i riktlinjer (SOSFS 2009:32) beslutat att assisterad befruktning kan erbjudas de par där risken för transmission av blodsmitta till barnet är ”osannolik”, vilket har inneburit att många kvinnor med kronisk hepatit B nekats assisterad befruktning. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi tog 2019 fram nationella riktlinjer där man godtyckligt valt nivån på HBV-DNA till 3 000 IU/mL som övre gräns för att erbjuda assisterad befruktning (se referens). De kvinnor som har högre virusnivå bör snarast remitteras till infektionsspecialist för virussänkande behandling så att assisterad befruktning kan erbjudas.

Den gravida kvinnan: Patientflödet för HBsAg-positiva gravida kvinnor kan skilja sig i olika regioner. Alla kvinnor med HBV-DNA nivå >200 000 IU/mL och i synnerhet HBeAg-positiva gravida kvinnor, som oftast har hög virusmängd, bör i början av graviditeten remitteras till infektionsspecialist för ställningstagande till antiviral terapi från graviditetsvecka 28 - 32 (se punkt 10 - Profylax). Vid behandling under graviditet måste även infektionsspecialist göra ett aktivt ställningstagande angående kvinnans fortsatta behov och typ av antiviral behandling efter förlossningen. Oavsett virusnivå under graviditeten finns en risk för reaktivering av hepatiten under de första 6 månaderna efter förlossningen.

Se punkt 2, 6 och 10 där svenska erfarenheter redovisas.

Sedan 2004 gäller Socialstyrelsens föreskrift om hepatit B screening av alla gravida (SOSFS 2004:13). Föreskriften kan läsas på Socialstyrelsens hemsida.

Modern: Vid hepatit B-diagnos ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande/diagnostiserande läkare enligt smittskyddslagen. För detaljer se instruktioner från respektive smittskyddsläkare.

Gravid kvinna med smittsam hepatit B tas omhand i samråd mellan mödrahälsovård, infektionsklinik och förlossningsenhet. Kvinnan skall under varje graviditet remitteras till enhet med adekvat kompetens för planering av korrekt profylax till både kvinnan och barnet. Analys av virusnivå skall göras för bedömning av smittsamhet, se punkt 10 – Profylax. Remittera till närmaste infektionsklinik för hjälp med klinisk bedömning.

Ingrepp under graviditet: Rutinmässig transplacentär amniocentes liksom andra ingrepp som innebär risk för feto-maternell blodöverföring bör undvikas hos gravid kvinna med hög smittsamhet, dvs HBeAg-positiv eller hög HBV-DNA nivå. Vid diskussion angående eventuell invasiv fosterdiagnostik får nytta vägas mot risk, möjliga alternativ med icke invasiv fosterdiagnostik lyftas fram och ett informativt samtal föras med den gravida kvinnan för att möjliggöra ett välgrundat val.

Förlossningssätt: Vaginal förlossning rekommenderas med hänsyn taget till hepatit B. Det finns idag inget vetenskapligt stöd för att rutinmässigt kejsarsnitt minskar risken för överföring.

Vid hög virusmängd bör följande beaktas: Vid vattenavgång utan värkar i fullgången tid rekommenderas att förlossning startas. Försiktighet bör om möjligt iakttas avseende invasiva åtgärder under förlossning. Detta med tanke på att man ser en ökad smittsamhet från mor till barn vid hög virusbörda, trots att adekvat postexpositionsprofylax har administrerats. Vid misstanke om hotande asfyxi skall alltid asfyxiövervakning prioriteras.

Profylax till barnet: Vaccination mot hepatit B och eventuellt immunglobulin skall ges så snart som möjligt efter förlossningen och i olika extremiteter. Alla enheter som förlöser kvinnor med kronisk hepatit B skall ha rutiner för korrekta preparatval och dosering av profylaxen.

De svenska riktlinjerna rekommenderar nedanstående profylaktisk behandling baserad på smittsamhetsnivå:

Specialfall när både vaccin och immunglobulin skall ges oavsett moderns HBeAg-status och nivå HBV-DNA:

·         Om barnet föds före graviditetssvecka 34+0 eller har en födelsevikt under 2 kg. Om barnet föds vecka 24 eller tidigare rekommenderas en andra dos immunglobulin vid en månads ålder.
 

·         Om kvinnan har någon medfödd eller förvärvad immunbrist. Dessa kvinnor ska före graviditeten ha varit föremål för bedömning avseende antiviral profylax.

·         Om kvinnan tidigare fött ett barn som smittats med hepatit B i samband med förlossningen.
 

·         Om kvinnan har co-infektion med hepatit D-virus.
 

·         Om modern har akut hepatit B under förlossning.

·         Om det finns någon annan omständighet som gör att risken för smittöverföring bedöms som ökad.

I majoriteten av världens höginkomstländer rekommenderas behandling med immunglobulin till alla barn som föds av kvinnor med hepatit B varför det är etiskt oproblematiskt att ordinera immunglobulin till enskilda barn där man gör bedömningen att smittorisken är större än vad enskilda provsvar indikerar.

Alla barn till mödrar med kronisk HBV-infektion ska remitteras från BB till rätt enhet i respektive region (barnmottagning, infektionsmottagning eller liknande) för uppföljning och serologisk provtagning.

Amning:  Kronisk HBV-infektion påverkar inte ställningstagande till amning utan bedöms säkert för alla som så önskar. Amning går också bra under pågående antiviral behandling hos modern. 
 

Aktuella länkar:

o    Smittskyddsläkarföreningens smittskyddsblad (www.slf.se/Foreningarnas-startsidor/Intresseforening/Smittskyddslakarforeningen/)

o    Folkhälsomyndigheten (www.folkhalsomyndigheten.se)

o    Referensgruppen för AntiViral terapi (Rav)

o    Antiretroviral Pregnancy Register APR apregistry.com

Eriksson M, Jarmar K, Weiland O, Westgren M Blodexponering i samband med förlossningsverksamhet. Vanlig smittrisk som lätt kan minskas. Läkartidningen 1997;94:1302-4.
 

Hawkins AE, Gilson RJC, Beath SV et al. Novel application of a point mutation assay: Evidence for transmission of hepatitis B virus with precore mutation and their detection in infants with fulminate hepatitis B. J Med Virol 1994;44:13-21.
 

Sangfelt P, Reichard O, Lidman K, von Sydow M, Forsgren M. Prevention of hepatitis B by immunization of the newborn infant - a long-term follow-up study in Stockholm, Sweden. Scand J Dis 1995;27:3-7. [GA1] 
 

Implementation of Newborn Hepatitis B Vaccination --- Worldwide, 2006 November 21, MMWR Morb Mortal Wkly Rep.  2008 / 57(46);1249-1252 
 

Xu DZYan YP, Choi BC et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: A case-control study. J Med Virol 2002;67:20-6.
 

Yang J, Zeng XM, Men YL, Zhao LS. Elective caesarean section versus vaginal delivery for preventing mother to child transmission of hepatitis B virus-a systematic review Virol J 2008 Aug 28;5. 

Söderström A, Norkrans G, Lindh M. Hepatitis B virus DNA during pregnancy and post partum- aspects on vertical transmission Scand J infect Dis  2003;35:814-19 [GA2] 
 

Lee Chuangfang et al. Effect of hepatitis B immunisation in newborn infants of mothers positive for hepatitis B surface antigen: systemic review and meta-analysis. BMJ 2006;332:328-336
 

Bortolotti F, Cuido M, Bartolacci S et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance : Final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006;43:556-62.
 

Borg MJ ter et al Exacerbation of chronic hepatitis B after delivery J Viral hepatitis 2008;15: 37-41

SafirA, et al. Maternal hepatitis B virus or hepatitis C virus carrier status as an independent risk factor for adverse perinatal outcome. Liver international 2010:765-70.
 

Cheung KW, et al. Towards complete eradication of hepatitis B infection from perinatal transmission: review of the mechanisms of in utero infection and the use of antiviral treatment during pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2013 e-publ.
 

Borgia G, Carleo MA, Gaeta GO, Gentile I. Hepatits B in pregnancy. World J Gastroenterol 2012 September 14; 18(34): 4677-4683
 

Song YM, Sung J, Yang S, et al. Factors associated with immunoprophylaxis failure against vertical transmission of hepatitis B virus. European Journal of Pediatrics 2007;166:813–8.

Insulander M, Hökeberg I, Lind G, von Sydow M, Lindgren S, Petersson I, Fischler B.  Evaluation of a new vaccination program for infants born to HBsAg-positive mothers in Stockholm County. Vaccine 2013;31:4284-6.

CALVIN Q. PAN, HUAI-BIN ZOU, YU CHEN, XIAOHUI ZHANG, HUA ZHANG, JIE LI,k and ZHONGPING DUAN Cesarean Section Reduces Perinatal Transmission of Hepatitis B Virus Infection From Hepatitis B Surface Antigen–Positive Women to Their Infants CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2013;11:1349–1355

Yali Hu1,5†, Jie Chen1†, Jian Wen2, Chenyu Xu2, Shu Zhang1, Biyun Xu3 and Yi-Hua Zhou4,5*Effect of elective cesarean section on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. BMC Pregnancy and Childbirth 2013, 13:119-23
 

Greenrup AJ, Tan PK, Nguyen V, Glass A, Davison S, Chatterje U, Holdaway S, Samarasinghe D, JacksonK, Locarnini SA, Levy MT. Efficacy and safety of tenofovir disoproxil fumarate in pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus. J Hepatol 2014 Sep;61(3):502-7

Stephan Ehrhardt, Chan Xie, Nan Guo, Kenrad Nelson, and Chloe L. Thio Breastfeeding While Taking Lamivudine or Tenofovir Disoproxil Fumarate: A Review of the Evidence VIRAL HEPATITIS • CID 2015:60:275-78

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Jounal of Hepatology 2017;67:370-398

Jourdain C et al Tenofovir versus Placebo to Prevent Perinatal Transmission of Hepatitis B tN Engl J Med 2018;378:911-23. DOI: 10.1056/NEJMoa1708131

Reproduktionsmedicin. Arbets- och Referensgruppen för Ofrivillig barnlöshet.  Rapport nr 81, 2019. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. www.sfog.se.

Hepatit C-virus (HCV) är ett RNA-baserat flavivirus som upptäcktes 1989. Idag är 7 olika genotyper (1-7) kända. Genotypen styr valet av antiviral behandling och har även viss betydelse för sjukdomsutvecklingen vid obehandlad sjukdom.

Hepatit C-virus smittar via blod-blod kontakt, i Sverige framför allt via intravenöst missbruk. Mindre vanliga smittvägar är vårdingrepp såsom injektioner, tatueringar, akupunktur; därutöver sexuell kontakt samt mor-barn smitta i samband med graviditet/förlossning (vertikalsmitta). Individer som fått blod- eller blodprodukter i Sverige före 1992, då allt blod började screenas, kan ha utsatts för hepatit C smitta. Smitta via blodtransfusion förekommer fortfarande i vissa utvecklingsländer med bristfällig blodgivarscreening och kan därför utgöra smittväg vid importfall i Sverige.

Den genomsnittliga inkubationstiden för hepatit C är 6 - 8 veckor, men kan variera så mycket som mellan 2 veckor till 6 månader. Virusmängden i blod varierar både mellan infekterade individer och hos den enskilda individen över tid. Virusmängden i sig samt co-faktorer såsom pågående menstruation, hematuri, annan sexuellt överförbar sjukdom, pågående annan hepatit eller samtidig hivinfektion påverkar smittsamheten. Risken för sexuell smitta via vaginala samlag betraktas som mycket låg, men sexuell aktivitet med slemhinneskada ökar risken och man har sett sexuellt överförd smitta hos män som har sex med män.

Hepatit C förekommer över hela världen. Globalt uppskattas antalet med pågående kronisk infektion till cirka 58 miljoner och prevalensen varierar från 0,5% till 2,3%, med de högsta siffrorna i mellanöstern och Östeuropa.

Hepatit C klassas enligt smittskyddslagen i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är anmälningspliktig och smittspårningspliktig.

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Akut hepatit C är oftast subklinisk utan att personen kontaktar sjukvården, varför det finns en påtaglig underrapportering av antalet fall med akut hepatit C. Tidigare ansåg man att akut hepatit C utvecklades till kronisk infektion i cirka 70 - 80% av fallen. Det har dock visat sig att vissa patientgrupper, exempelvis barn och missbrukare har bättre förmåga (30 - 50%) att läka ut sin infektion. Den kroniska infektionen är oftast asymtomatisk under många år. Först vid avancerad leverskada ses kliniska symptom/tecken.

Man uppskattar att cirka 20 procent av personer med kronisk hepatit C utvecklar skrumplever på 20 års sikt vid obehandlad infektion. I avsaknad av riskfaktorer kan leverskadan progrediera mycket långsamt, medan förekomst av riskfaktorer, såsom alkohol, manligt kön eller co-infektion med hiv eller hepatit B oftast medför betydligt snabbare progress. Vid förekomst av levercirros ökar risken för utveckling av hepatocellulär cancer (primär levercancer). Graden av ärrbildning kan bedömas både med invasiva (leverbiopsi) och icke-invasiva (elastografi, ARFI etc.) metoder.

Barn har generellt milda eller inga symtom. Individer som smittats av modern i samband med graviditet och förlossning kan utveckla levercirros i 20-årsåldern och ett fåtal redan under sena tonåren. Barn med andra riskfaktorer såsom annan allvarlig sjukdom eller immunosuppressiv behandling löper högre risk att utveckla levercirros tidigt i livet.

Man har inte noterat något allvarligare sjukdomsförlopp hos gravida kvinnor med akut hepatit C. Vid en kronisk HCV-infektion brukar graviditetsförloppet som regel inte påverkas. Virusnivån förefaller inte heller öka under graviditet. Kvinnor som utvecklat levercirros på grund av hepatit C har ökad risk för komplikationer under graviditet. Det är försämrad leverfunktion och inte hepatitviruset i sig som orsakar detta. Kvinnor med levercirros bör ha rådgivning inför eventuell graviditet.

Det har rapporterats att intrahepatisk kolestas (ICP) under graviditet förefaller vanligare hos patienter med kronisk HCV-infektion. Vid ICP och okänt hepatit C-status rekommenderas därför kontroll av anti-HCV. Epidemiologiska data antyder att gravida med hepatit C kan ha en viss riskökning för att utveckla graviditetsdiabetes, föda för tidigt samt föda barn med låg födelsevikt. Dessa fynd tycks inte vara beroende av förekomsten av intravenöst missbruk, men socioekonomiska faktorer kan ha betydelse. Oral sockerbelastning (OGTT) och fetal tillväxtkontroll kan övervägas under graviditeten.

Vaccination mot hepatit A och hepatit B under graviditet avhandlas i INFPREG -sektionen ”Vaccinationer”. Patienter med kronisk HCV-infektion riskerar allvarligare förlopp om de drabbas av akut hepatit A eller B jämfört med leverfriska personer. Av denna anledning rekommenderas hepatit A- och hepatit B-vaccination till dessa individer även under graviditet om indikation finns.

Det finns inte noterat någon ökad risk för fosterskada hos kvinna med hepatit C.

Risk för fosterdöd finns dock om modern insjuknar i fulminant hepatit C under tredje trimestern.

Flera internationella studier har visat att risken för mor-barn smitta är cirka 5 procent. De svenska erfarenheterna är att överföringsrisken sannolikt är lägre. Risken för överföring till barnet ökar till cirka 15 procent om modern har en obehandlad samtidig hivinfektion. Vidare är överföringsrisken ökad om modern har en akut HCV-infektion under slutet av graviditeten eller om modern har kronisk HCV-infektion med en hög HCV-RNA i blodet vid förlossningen.

Man har hos cirka 30 procent av de smittade barnen kunnat påvisa HCV RNA i serum direkt vid födseln, vilket innebär att smittöverföring kan förekomma före födelsen. Det finns också risk för smittoöverföring vid invasiva ingrepp t.ex. chorionvillibiopsi, amniocentes; framförallt hos mödrar med hög virusmängd.

Sammantaget tycks dock den vanligaste överföringstidpunkten vara i samband med förlossningen. Kliniska studier tyder på viss ökad risk för smittöverföring vid långvarig vattenavgång innan partus samt invasiv fosterövervakning. Trots detta verkar kejsarsnitt av mödrar med hepatit C inte minska överföringsrisken. Studier har visat att smittöverföring via bröstmjölk är osannolik, barnet kan ammas.

Anti-HCV används som generellt screeningtest för att påvisa tidigare kontakt med hepatit C virus och förekomst av aktiv infektion bedöms med PCR för HCV-RNA. Det finns ingen analys som säkert kan skilja akut från kronisk HCV-infektion.

Antikroppar: Anti-HCV

Virusgenom: PCR för HCV-RNA, analyseras med kvantitativ metod och är ett rutintest.

Vid ny smitta blir HCV-RNA positivt tidigare än anti-HCV varför det är indicerat som screeningtest om exponering för hepatit C skett nyligen. PCR för HCV-RNA används för att bedöma effekten av antiviral behandling av hepatit C, d.v.s. om infektionen läkt ut efter genomförd behandling.

Genomgången infektion ger ingen kvarstående immunitet mot ny smitta med hepatit C-virus trots att anti-HCV oftast kvarstår livslångt. Vid misstanke om reinfektion krävs därför analys av HCV-RNA.

Var god se under laboratoriemetoder samt under handläggning. Analys av anti-HCV ingår inte i den allmänna mödravårdsscreeningen i Sverige. Sedan 2022 har Sverige antagit en nationell elimineringsplan för hepatit C där det anges att kostnadsfri HCV-provtagning bör finnas inom Mödrahälsovården för personer i riskgrupper och enstaka län har därefter infört generell screening av hepatit C hos gravida.

Var god se under laboratoriemetoder samt under handläggning.

Inget förebyggande vaccin finns idag tillgängligt. Det finns ingen tillgänglig behandling för att minska risken för smittoöverföring under graviditeten.

Allmänt: Alla patienter med konstaterad kronisk infektion ska bedömas av infektionsspecialist för möjlighet till behandling. V.g. se Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).

Inför graviditet: Modern antiviral behandling mot hepatit C är inget hinder inför en planerad graviditet, men man bör undvika ribavirin då detta är fosterskadande och kräver längre karenstid inför graviditet än övriga läkemedel. Socialstyrelsen har i riktlinjer (SOSFS 2009:32) beslutat att assisterad befruktning bara får erbjudas de par där risken för transmission av blodsmitta till barnet är ”osannolik”. Svensk förening för Obstetrik och Gynekologi tog 2019 fram nationella riktlinjer där man rekommenderar behandling av kvinnan med konstaterad utläkning innan man påbörjar assisterad befruktning (se referens). Kronisk hepatit C infektion hos mannen är inget hinder för assisterad befruktning.

Under graviditet: Antiviral behandling mot hepatit C är för närvarande inte godkänd under graviditet.

Barn: Behandling med direktverkande antivirala medel är godkänd för barn från 3 års ålder. V.g. se Referensgruppen för antiviral terapi (RAV).

Se punkt 2, 4 och 6.   

I Sverige har allmän mödravårdsscreening hittills inte ansetts vara indicerad ur barnets synpunkt eftersom någon etablerad behandling för att minska smittöverföring inte är tillgänglig. Däremot kan graviditetsscreening vara lämplig för att identifiera unga människor med hepatit C som kan komma ifråga för den numera mycket effektiva antivirala behandlingen.

För närvarande gäller en rekommendation för riktad screening av gravida kvinnor via mödrahälsovården, vilket innebär att kostnadsfri provtagning bör erbjudas personer i följande riskgrupper enligt Nationellt Programområde för infektionssjukdomar:

·         Personer som någon gång injicerat droger eller dopingpreparat * 

·         Personer som söker vård med alkohol eller substansrelaterad problematik (inklusive intoxikationer).  

·         Personer som piercat/tatuerat sig under icke sterila förhållanden * 

·         Migranter från länder där HCV-infektion är vanligt (se t.ex. Smittskydd Stockholms lista)* 

·         Personer som är eller har varit intagna inom Kriminalvården * 

·         Personer som säljer sex mot ersättning * 

·         Personer med förhöjda transaminaser (ASAT, ALAT) samt personer med gulsot, leverfibros/cirros, levercancer 

·         Person som har fått blodprodukter före 1992 i Sverige och övriga Västeuropa, Nordamerika, Japan, Nya Zeeland, Australien. För övriga  länder, alla som fått blodprodukter oavsett tidpunkt.  

·         Sexpartners till personer med HCV-infektion  

·         Mödrar till barn med HCV-infektion  

·         Personer med HBV-infektion eller hiv 

·         Personer som önskar testa sig, utan angiven orsak 

*= Dessa personer bör samtidigt erbjudas provtagning för hiv och hepatit B  

Modern: När diagnosen hepatit C upptäcks och säkerställts ska anmälan, smittspårning och hygieninformation utföras av behandlande läkare enligt smittskyddslagen.
 

Remittera nyupptäckt patient till infektionsklinik för klinisk bedömning. Se även smittskyddsläkarnas informationsblad.
 

Gravid kvinna med hepatit C bör tas om hand i samråd mellan mödrahälsovård, infektionsklinik och förlossningsenhet.
 

Vid diskussion angående invasiv fosterdiagnostik får nytta vägas mot risk, möjliga alternativ med icke invasiv fosterdiagnostik lyftas fram och ett informativt samtal föras med den gravida kvinnan så att ett så välgrundat val som möjligt kan göras.
 

Angående eventuell övervakning under själva graviditeten; v.g. se ovan under ”Infektion hos den gravida kvinnan”.
 

Förlossningssätt: Det finns för närvarande inget som stöder rutinmässigt planerat kejsarsnitt vid hepatit C. Vid vattenavgång utan värkar i fullgången tid rekommenderas att förlossning startas. Försiktighet bör iakttas avseende invasiva åtgärder under förlossning. Applikation av skalpelektrod eller blodprovstagning på barnet bör ske på snäv obstetrisk indikation. Övervägande om användning av sugklocka/tång under förlossningens slutskede får anpassas till situationen men skiljer sig i princip inte från övriga förlossningssituationer. Vid misstanke om hotande asfyxi skall adekvat asfyxiövervakning alltid prioriteras.
 

Vid co-infektion med HIV förlöses kvinnan enligt rekommendationer avseende HIV-status (se INFPREG-sektionen HIV).
 

Amning: Trots att HCV-RNA kan påvisas i bröstmjölk tycks detta inte påverka överföringsrisken. Studier av stora kohorter barn till HCV-infekterade mödrar visar ingen skillnad i överföringsfrekvens mellan ammade och flaskuppfödda barn. Sammantaget rekommenderas att barnet kan ammas om modern inte har samtidig hivinfektion.
 

Uppföljning av barnet

Alla barn till mödrar med kronisk hepatit C ska redan från BB remitteras till rätt enhet i respektive region (barnmottagning, infektionsmottagning eller liknande) för provtagning vid 18 månaders ålder.

1) Antikroppstestning (anti-HCV) vid 18 månaders ålder är tillförlitligt och enkelt genomförbart. Negativt prov i den åldern utesluter mor-barn smitta. Positivt prov talar för infektion, men behöver bekräftas med PCR för HCV-RNA. Passivt överförda antikroppar (anti-HCV) från modern förekommer fram till 12-15 månaders ålder.
 

2) PCR för HCV-RNA: Görs om anti-HCV påvisas för att bedöma förekomst av aktiv infektion. Görs ibland när det bedöms motiverat att före 18 månaders ålder utreda om barnet smittats (anti-HCV är då svårbedömt eftersom maternella antikroppar kan finnas kvar): Notera att enstaka negativt HCV-RNA inte säkert utesluter infektion.

 

Aktuella länkar:

1.      Smittskyddsläkarföreningen smittskyddsblad (Smittskyddsläkarföreningen)

2.      Folkhälsomyndigheten (www.folkhalsomyndigheten.se)

3.      Referensgruppen för AntiViral terapi (RAV) 

Takano S, Yokosuka O, Imazeki F, Tagawa M, Omata M. Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B and C: a prospective study of 251 patients. Hepatology 1995; 21:650-5. 
 

European paediatric hepatitis C network. Effects of mode of delivery and infant feeding on the risk of mother-to-child transmission of hepatitis C virus. Br J Obstetr Gynaecol  2001;108:371-7.
 

Polywka S, SchroterM, Feucht HH, Zollner B, Laufs R. Low risk of vertical transmission of hepatitis C virus by breastmilk Clin Infect dis 1999;29:1327-9.
 

Steininger C, Kundi M, Jatzko G, Kiss H, Lischka A, Holzmann H. Increased risk of mother-to-infant transmission of hepatitis C virus by intrapartum infantile exposure to maternal blood.  J Infect Dis. 2003;187:345-51
 

Mizerski J. Amniocentesis as a possible risk factor for mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001;33:1341-2.
 

Jara P, Resti M, Hierro L et al. Chronic hepatitis C virus infection in childhood: Clinical patterns and evolution in 224 white children. Clin Infect Dis 2003;36:275-80. 

European Paediatric Hepatitis C Virus Network. When does mother-to-child transmission of hepatitis C virus occur? Arch Dis Child 2005;90:F156-F160.

Pembrey L et al The management of HCV infected pregnant women and their children Journal of Hepatology 43 (2005) 515–525
 

Bortolotti, F. et al. Long-term course of chronic hepatitis C in children: from viral clearance to end-stage liver disease. Gastroenterology 134, 1900–1907 (2008).
 

Pergam SA, Wang CC, Gardella CM, et al. Pregnancy complications associated with hepatitis C: data from a 2003-2005 Washington state birth cohort. Am J Obstet Gynecol 2008;199:38.e1-38.e9.
 

Jabeen T, et al. Pregnancy and pregnancy outcome in hepatitis C type 1b. QJM. 2000 Sep;93(9):597-601.

Mast EE, Hwang LY, Seto DS, et al. Risk factors for perinatal transmission of hepatitis C virus (HCV) and the natural history of HCV infection acquired in infancy. J Infect Dis 2005;192: 1880–1889

Prasad MR, Honegger JR. Hepatitis C Virus in Pregnancy. Am J Perinatol 2013;30:149–160.

Global Hepatitis Report 2017, Geneva, World Health Organization 2017.pdf

Benova L, Mohamoud YA, Calvert C, Abu-Raddad LJ. Vertical transmission of hepatitis C virus: systematic review and metaanalysis. Clin Infect Dis 2014;59:765-773.

Huang QT, Huang Q, Zhong M, Wei SS, Luo W, Li F, et al. Chronic hepatitis C virus infection is associated with increased risk of preterm birth: a meta-analysis of observational studies. J Viral Hepat 2015;22:1033-1042.

Wijarnpreecha K, Thongprayoon C, Sanguankeo A, Upala S, Ungprasert P, Cheungpasitporn W. Hepatitis C infection and intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and meta-analysis. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2017;41:39-45.

Reproduktionsmedicin. Arbets- och Referensgruppen för Ofrivillig barnlöshet.  Rapport nr 81, 2019. Svensk Förening för Obstetrik och Gynekologi. www.sfog.se.

Hepatit D-virus (HDV) är ett RNA baserat inkomplett virus som upptäcktes 1977 och som kräver närvaro av hepatit B-virus för att kunna föröka sig.

Smittvägarna för HDV-infektion är desamma som för hepatit B (se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”). Inkubationstiden är 3-12 veckor. Hepatit D förekommer över hela världen och är vanligt i medelhavsområdet. Man uppskattar att ungefär 5% av alla med HBV-infektion också har en HDV-infektion.

Hepatit D klassas enligt smittskyddslagen i Sverige som en allmänfarlig sjukdom och är anmälningspliktig och smittspårningspliktig. Under åren 2018-2022 har 31 - 74 fall/år diagnosticerats i Sverige, nästan alla med annat smittland än Sverige.

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Om HDV överförs samtidigt som HBV (dubbelinfektion) utvecklas i regel akut hepatit varefter båda infektionerna läker ut. Risken för fulminant hepatit är högre än vid akut hepatit med endast HBV. Om HDV smittar en person med kronisk HBV-infektion (superinfektion) blir ofta även HDV-infektionen kronisk.

Kronisk hepatit D innebär en påtagligt ökad risk för utveckling av skrumplever och/eller hepatocellulär cancer jämfört med infektion med endast HBV.

HDV-infektion som förvärras under graviditet tycks inte allvarligare än infektion vid annan tidpunkt. Vid kronisk infektion bör man ta ställning till om levercirros (skrumplever) föreligger eftersom hepatit D innebär en ökad risk för att levercirros utvecklas. Kvinnor med levercirros bör få rådgivning inför eventuell graviditet eftersom tillståndet innebär risk för komplikationer under graviditet.

Aktivering av kronisk HBV/HDV-infektion under graviditet medför risk för utveckling av fulminant hepatit i något högre omfattning än vid infektion med enbart HBV, men det är fortfarande ovanligt.

Det tycks inte föreligga ökad risk för fostret vid co-infektion med HBV och HDV jämfört med isolerad HBV-infektion (se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”).

Överföringsrisken och profylax vid HDV-infektion styrs helt av HBV- infektionen. Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B”

Vid otillräcklig hepatit B-profylax kan dubbelinfektion med HBV och HDV överföras till barnet.

Påvisande i serum av:

Antikroppar:

Anti-HDV, IgG-antikroppar mot hepatit D

Virusgenom: 

HDV-RNA, analyseras med kvantitativ PCR-metod.

Individer som med hepatit B-infektion skall även screenas för HDV-infektion med anti-HDV. Vid positivt anti-HDV görs kvantifiering med PCR för HDV-RNA för att avgöra om infektionen är aktiv. Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för övrig provtagning vid co-infektion.

Om hepatit B upptäcks under graviditeten ska diagnostik avseende hepatit D göras. Se under laboratoriemetoder samt INFPREG-sektionen ”Hepatit B”.

Mor-barn-smitta med HDV hos barn som smittats med HBV i samband med förlossningen utreds med anti-HDV och PCR för HDV-RNA.

Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för profylax mot hepatit B-komponenten.

Om kvinnan är co-infekterad med HDV och HBV ska alla barn erhålla både vaccin och immunglobulin i samband med födseln oavsett moderns HBeAg-status.

Se de svenska behandlingsrekommendationer, Referensgruppen för antiviral terapi (RAV, https://www.sls.se/rav/). Det finns två aktuella behandlingar för hepatit D, pegylerat Interferon och sedan 2022 även Bulevertid, en receptorblockerare som hindrar upptag av HBV och HDV i levercellerna. Bulevertid är inte studerat på gravida och därför rekommenderas inte behandling under graviditet. Djurstudier har inte påvisat teratogena effekter.” Interferon och Bulevertid är kontraindicerat under graviditet.

Se punkt 2 och Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) https://www.sls.se/rav/

Alla individer som diagnosticeras med hepatit B-infektion skall även screenas för hepatit D-infektion med anti-HDV. Se INFPREG-sektionen ”Hepatit B” för handläggning under graviditet och förlossning samt profylax mot hepatit B-komponenten.

Om kvinnan är co-infekterad med HDV och HBV ska alla barn erhålla både vaccin och immunglobulin i samband med födseln oavsett moderns HBeAg-status.

Alla barn till mödrar med kronisk hepatit B- och D-infektion ska remitteras från BB till rätt enhet i respektive region (barnmottagning, infektionsmottagning eller liknande) för uppföljning och serologisk provtagning.

Zannetti AR, Ferroni P, Magliano EM, Privano P, Lavarini C, Masso AL, Gavinelli R, Fabris C, Rizzetto M. Perinatal transmission of the hepatitis B virus and of the HBV-associated delta agent from mothers to offspring in northern Italy. J Med Virol 1982; :139-148

Rizzetto M. Hepatitis D: the comeback? Liver Int. 2009 Suppl 1:140-2.

Børresen M, et al. Hepatitis D outbreak among children in a hepatitis B hyper-endemic settlement in Greenland. J Med Virol 2010:17:162–70

Heidrich B et al.Virological and clinical characteristics of delta hepatitis in Central Europe. J Viral Hepatitis 2009;16:883–94

Rac MF,Sheffield JS Prevention and Management of ViralHepatitis in Pregnancy Obstet Gynecol Clin North Am 2014 Dec;41(4):573-92. doi: 10.1016/j.ogc.2014.08.004

Rapti IN, Hadziyannis SJ Treatment of special populations chronic hepatit B infection. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 5(3), 323–339 (2011)

EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection Jounal of Hepatology 2017;67:370-398

Hepatit E-virus (HEV) upptäcktes 1983 från ett stort utbrott i Afghanistan och är nu klassificerat till familjen Hepeviridae . Det saknar hölje och har en 27-34 nm viruskapsid som omfattar ett RNA genom. Virus i denna familj infekterar såväl däggdjur, som fåglar och fiskar. Bland de som infekterar däggdjur har hittills 8 genotyper identifierats, 4 av dessa infekterar människor (HEV1-HEV4). HEV1 och HEV2 infekterar endast människa medan HEV3 och HEV4 överförs till människa oftast zoonotiskt. De har gris som främsta värd, men är även vanliga hos hjortdjur och kaniner. Även hepatit E-virus som infekterar råttor har visats kunna överföras och infektera människa.

Smittoöverföring sker huvudsakligen fekalt-oralt, men transfusionssmitta kan även förekomma. Frågan om HEV-RNA testning av blod- och plasmaprodukter är för närvarande under diskussion.

Person-person smitta är lägre än vid hepatit A. Inkubationstiden är 2-9 veckor. Akuta infektioner – ofta vattenburna utbrott - är vanliga i Sydostasien, Mellanöstern, No/Vä Afrika och Mexiko och förekomsten är ofta relaterad till hygienisk standard. Dessa utbrott orsakas av HEV1 eller HEV2. På senare år har infektioner med framför allt HEV3 uppmärksammats i flera europeiska länder, där smittkällorna tycks utgöras av inte fullständigt upphettad leverkorv, fläsk eller vildsvinskött respektive vissa former av skaldjur, som musslor eller ostron som filtrerat orent vatten. I Sverige har det visats att 17% av blodgivare har antikroppar mot HEV och att olika HEV3 virusstammar sprids i Sverige, främst från fläsk och vildsvin.

Hepatit E är i Sverige en anmälningspliktig sjukdom enligt Smittskyddslag. I Sverige är det troligtvis en stor underdiagnostik, med endast ett fåtal rapporterade fall per år. Mellan åren 2017-2022 har 23 till 46 fall anmälts årligen.

För aktuell statistik se www.folkhalsomyndigheten.se

Den kliniska bilden liknar hepatit A, men risken för fulminant hepatit är högre, framförallt hos gravida smittade med HEV1 eller HEV2. Mekanismen bakom detta är oklar.

Infektionen är oftast mild, men kan ge ett brett spektrum av symptom från de vanligaste vid klinisk hepatit till svåra buksmärtor, pankreatit eller neurologiska symptom. Patienter med HEV-infektion har ofta kraftig kolestas som kan feldiagnosticeras som gallsten. Infektionen läker oftast ut inom 4-8 veckor, men HEV3-infektion kan bli kronisk, främst hos immunsupprimerade, med snabbt försämrad leverstatus med risk för levercirros.

Gravida under andra eller främst tredje trimestern som insjuknar i akut HEV1 eller HEV2-infektion har högre risk för att utveckla fulminant hepatit och leversvikt (20-30 %) än icke-gravida. Det förefaller även finnas en tendens att gravida med fulminant hepatit har svårare leverpåverkan än icke-gravida med fulminant E hepatit. Vid infektion under tidig graviditet ökar risken för spontanabort. Vissa data talar för att gravida har en högre virusbörda än icke-gravida. Placentan kan möjligen fungera som en virusreservoir. HEV1 och HEV2-infektion under graviditet har sämre fetalt, obstetriskt och maternellt utfall jämfört med övriga akuta virala hepatiter. HEV3-infektion under graviditet utvecklas oftast till en akut hepatit som sällan blir fulminant. Det är i dag okänt om även HEV3-infektion under tidig graviditet ökar risken för spontanabort.

Risken för intrauterin överföring från hepatit E-infekterad gravid kvinna till fostret/barnet kan vara hög, åtminstone om modern har akut HEV1 eller HEV2-infektion under tredje trimestern. I en indisk studie smittades 15 av 19 sådana barn, varav 6 avled i bilden av akut neonatal leversvikt. De barn som överlevde hade inget påvisbart virus efter en månad och ingen av dem utvecklade kronisk hepatit eller cirros. HEV1-infektion under graviditet har visats associerad med låg födelsevikt, för tidig födsel och intrauterin fosterdöd. Det är i dag okänt om även HEV3-infektion under graviditet kan orsaka fosterpåverkan.

Studier från högendemiska områden för HEV, där HEV1 eller HEV2 sprids, talar för 50 - 100 % överföringsrisk till fostret och nyfödda om kvinnan insjuknar under tredje trimestern.

Analys av antikroppar mot HEV (anti-HEV IgG och anti-HEV IgM) utförs för att diagnosticera genomgången eller akut infektion. Vid misstanke om akut infektion bör även förekomst av HEV-RNA undersökas med PCR teknik. Detta kan göras i det serum som används för serologisk antikroppstestning. Då HEV utsöndras längre tid i faeces kan även detta undersökas för HEV-RNA om misstanke för akut infektion föreligger. Indikation för testning är akut hepatit med negativa hepatitmarkörer för hepatit A, B och C, eller förhöjda levertransaminaser utan känd etiologi. Samtliga virus från prov med HEV-RNA bör typas för att bestämma genotyp och undersöka för smittväg. För en smittad gravid kvinna är det av vikt att veta om hon är smittad med HEV1 eller HEV2, då ökad försiktighet och tätare övervakning bör ske.

Se under laboratoriemetoder.

Se under laboratoriemetoder. Prov bör tas direkt på barnet, endast navelsträngsprov utgör inte fullständig diagnostisk för barnet.

Ett kinesiskt vaccin har prövats i en mycket stor randomiserad studie med över 100,000 friska vuxna icke-gravida personer. Antikroppssvaret liksom skyddet mot infektion var bra. Detta vaccin är dock enbart registrerat i Kina och inte testat på gravida eller patienter med nedsatt immunförsvar.

Antiviral behandling i samband med akut infektion, vare sig hos gravida eller andra patienter, är inte studerat. Eftersom immunsupprimerade organtransplanterade patienter kan utveckla kronisk hepatit E, med påföljande risk för försämrad leverfunktion har behandling prövats i sådana situationer. Om dessa patienter inte svarar på minskad immunosuppression, alternativt om sådan inte är tillämplig, verkar behandling med ribavirin vara effektiv. Denna behandling är dock kontraindicerat för gravida då ribavirin är ett känt teratogen.

Svenska kliniska erfarenheter är förhållandevis få eftersom diagnostik för HEV-infektion sällan utförs på patienter med förhöjda levervärden eller kolestas utan känd etiologi. Det är av vikt att komma ihåg att HEV-infektionen är endemisk i Sverige och sprids antingen direkt eller via matprodukter från grisar och vildsvin och även från kontaminerade bär. Det är i dag oftare en inhemsk smitta än en importerad med smittade utlandsresenär eller nyanländ flykting/asylsökande. Med tanke på den snabba förändring i befolkningssammansättning som även sker i vårt land kan nya genotyper introduceras. Därför bör virus från samtliga som diagnosticeras med HEV genotypas. I dag typas alla prov med påvisbart HEV-RNA i tillräckligt hög mängd. Det har då visats att HEV3 är den dominerande svenska genotypen med subtyperna HEV3f och HEV3c/i. Den förra subtypen sprids från svenska grisar och vildsvin, den senare (HEV3c/i) sprids främst från importerade livsmedel från andra europeiska länder. Bägge sutyperna har även återfunnits i svenskt dricksvatten, vilket kan tyda på att även HEV3 kan spridas via vatten som HEV1 och HEV2.

Säkerställd Hepatit E ska anmälas, smittspårning och hygieninformation ske av behandlande/diagnostiserande läkare enligt Smittskyddslag.

Kliniskt omhändertagande bör ske via infektionsklinik. Vid fulminant hepatit E med risk för leversvikt hos en gravid kvinna måste ett interdisciplinärt samarbete ske för bästa omhändertagande av kvinnan och det väntade barnet.

Hygienanvisningar för fekal/oral smitta måste beaktas om patienten är i smittsam fas. Se Smittskyddsläkarnas informationsblad

Folkhälsomyndigheten årsstatistik hepatit (www.folkhalsomyndigheten.se)

Khuroo MS, Kamili S, Khuroo MS. Clinical course and duration of viremia in vertically transmitted hepatitis E virus (HEV) infection in babies born to HEV-infected mothers. J Viral Hepat 2009;16:519-23.

Kamar N, Dalton HR, Abravanel F et al. Hepatitis E virus infection Clin Microbiol Rev 2014;27:116-38.

Jaiswal SP, Jain AK, Naik G, Soni N, Chitnis DS Viral hepatitis during pregnancy Int J Gyneacol Obstet 2001;72:103-8.

Caron M, Bouscaillou J, Kazanji M. Acute risk for hepatitis E virus infection among HIV-1-positive pregnant women in central Africa. Virology Journal 2012, 9:254.

Borkakoti J, Hazam RK, Mohammad A, Kumar A, Kar P. Does high viral load of hepatitis E virus influence the severity and prognosis of acute liver failure during pregancy? J Med Virol.2013 85:620-626

Wedemeyer H, Pischke S, Manns MP. Pathogenesis and treatment of hepatitis e virus infection. Gastroenterology 2012;142:1388-1397

Verghese VP, Robinson JL. A systematic review of hepatitis E virus infection in children. Clin Infect Dis 2014;59:689-97.

Hewitt PE, Ijaz S, Brailsford SR, et al. Hepatitis E virus in blood components: a prevalence and transmission study in southeast England. Lancet 2014;384:1766-73.Zhang J, Zhang XF, Huang SJ, et al. Long-term efficacy of a hepatitis E vaccine. N Engl J Med 2015;372:914-22.

Bigna JJ, Modiyinji AF, Nansseu JR, et al. Burden of hepatitis E virus infection in pregnancy and maternofoetal outcomes: a systematic review and meta-analysis. BMC Pregnancy Childbirth. 2020;20(1):426. Published 2020 Jul 28. doi:10.1186/s12884-020-03116-2

Khuroo MS, Khuroo MS, Khuroo NS. Transmission of Hepatitis E Virus in Developing Countries. Viruses. 2016;8(9):253. Published 2016 Sep 20. doi:10.3390/v8090253

Smith DB, Izopet J, Nicot F, Simmonds P, Jameel S, Meng XJ, Norder H, Okamoto H, van der Poel WHM, Reuter G, Purdy MA. Update: proposed reference sequences for subtypes of hepatitis E virus (species <i>Orthohepevirus A</i>). J Gen Virol. 2020 Jul;101(7):692-698. doi: 10.1099/jgv.0.001435. PMID: 32469300; PMCID: PMC7660235.

Wang H, Kjellberg I, Sikora P, Rydberg H, Lindh M, Bergstedt O, Norder H. Hepatitis E virus genotype 3 strains and a plethora of other viruses detected in raw and still in tap water. Water Res. 2020 Jan 1;168:115141. doi: 10.1016/j.watres.2019.115141. Epub 2019 Sep 30. PMID: 31590036.

Karlsson M, Norder H, Bergström M, Park PO, Karlsson M, Wejstål R, Alsiö Å, Rosemar A, Lagging M, Mellgren Å. Hepatitis E virus genotype 3 is associated with gallstone-related disease. Scand J Gastroenterol. 2019 Oct;54(10):1269-1273. doi: 10.1080/00365521.2019.1666163. Epub 2019 Sep 25. PMID: 31553628.

Wang H, Karlsson M, Lindberg M, Nyström K, Norder H. Hepatitis E virus strains infecting Swedish domestic pigs are unique for each pig farm and remain in the farm for at least 2 years. Transbound Emerg Dis. 2019 May;66(3):1314-1323. doi: 10.1111/tbed.13153. Epub 2019 Mar 19. PMID: 30784199; PMCID: PMC6850098.

Roth A, Lin J, Magnius L, Karlsson M, Belák S, Widén F, Norder H. Markers for Ongoing or Previous Hepatitis E Virus Infection Are as Common in Wild Ungulates as in Humans in Sweden. Viruses. 2016 Sep 19;8(9):259. doi: 10.3390/v8090259. PMID: 27657108; PMCID: PMC5035973.

Norder H, Karlsson M, Mellgren Å, Konar J, Sandberg E, Lasson A, Castedal M, Magnius L, Lagging M. Diagnostic Performance of Five Assays for Anti-Hepatitis E Virus IgG and IgM in a Large Cohort Study. J Clin Microbiol. 2016 Mar;54(3):549-55. doi: 10.1128/JCM.02343-15. Epub 2015 Dec 9. PMID: 26659210; PMCID: PMC4767966.

Widén F, Sundqvist L, Matyi-Toth A, Metreveli G, Belák S, Hallgren G, Norder H. Molecular epidemiology of hepatitis E virus in humans, pigs and wild boars in Sweden. Epidemiol Infect. 2011 Mar;139(3):361-71. doi: 10.1017/S0950268810001342. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20546635.

Herpes simplex virus (HSV) tillhör gruppen humana herpesvirus, som ger upphov till latenta infektioner. 

Herpes simplex virus finns av två typer - typ 1 och 2 (HSV-1, HSV-2). 
De bägge typernas virioner har till stor del identisk sammansättning men vissa skillnader i DNA-sekvens och proteinsammansättning ger en rad biologiska olikheter som på laboratoriet utnyttjas för att typa herpesvirusstammar från patienter. 

Inom typerna finns ytterligare variationer mellan olika herpesvirusstammar som kan användas vid utredning av smittvägar: endast patientstammar som överförts direkt från en individ till nästa (t.ex. mor-barn, sexualpartner) är identiska. 

Virusförökning startas i epidermis och dermisceller. 

Smittspridning sker huvudsakligen genom att infektiöst sekret från blåsor eller sår överförs till slemhinnor eller skadad hud.

Inkubationstiden vid genital eller oral herpes smitta anges från 1-7 dagar. 

Smittsamheten är störst vid en förstagångsinfektion och kan kvarstå många veckor efter klinisk utläkning.
Vid recidivinfektion hos en immunkompetent individ kvarstår smittsamhet vanligen endast några dagar och som regel inte när blåsorna-ulcerationer torkat in. Tyst utsöndring förekommer dock av och till.

Virus smittsamhet förstörs lätt t ex av tvål och vatten och olika desinfektionsmedel. Virus tål inte heller intorkning eller värme (>50◦C). 

Vid senaste svenska studierna av seroprevalensen gjord på 1980-talet, var förekomsten av HSV 1-antikroppar hos gravida ca 70% och HSV2-antikroppar ca 15-30%. 

Trots vanlig förekomst av genital och oral herpes hos gravida kvinnor är neonatal herpes simplex infektion lyckligtvis sällsynt.
Från olika länder rapporteras ett HSV-infekterat barn på 2.500 - 35.000 födda. Skillnaderna i frekvens är dock svårvärderade. 
 

Bägge virustyperna kan infektera hud och slemhinnor i alla lokalisationer och ge upphov till kliniskt identiska sjukdomssymtom. 

Herpesinfektionen åtföljs långtifrån alltid av sjukdom eller blåsor. En primärinfektion - oral eller genital - är oftast asymptomatiskt eller endast förenad med lindriga symtom som förbises eller inte känns igen. 

Antingen kliniska symtom uppkommer eller inte, förökar sig virus tillräckligt för att infektera sensoriska och autonoma nerver. Spridning sker till regionens ganglier (trigeminus eller sakral-ganglier) och ger där upphov till en latent infektion som kan aktiveras.. 
Anamnesen är alltså inte alltid pålitlig:

• en "typisk" positiv anamnes på genital eller oral herpes är oftast – men inte alltid - rätt
• endast en liten andel av kvinnor med genital herpes har kännedom om sin infektion
• frånvaro av tidigare förändringar behöver inte betyda att den första igenkända herpesbilden är en primärinfektion: en asymtomatisk primärinfektion kan följas av senare symtomatisk herpes (se nedan) 

Kliniska bilder vid

Förstagångsinfektion hos vuxna (primär infektion)
Patienten har inte tidigare haft infektion med någon typ av herpes simplexvirus.
        Oral

• gingivostomatit och faryngit är de vanligaste kliniska manifestationerna
• typiska fall: blåsor i munnen, feber, allmänsymtom, svårigheter att äta, irritabilitet och cervikala lymfadeniter

        Genital

• blåsor/sår på yttre genitalia är oftast bilaterala
• smärta, klåda, dysuri, flytning från urethra och cervix och ömmande inguinala körtlar kan ses
• blåspares kan förekomma
• ibland feber, huvudvärk, allmänsymtom och muskelvärk
• meningit kan förekomma
• svåra infektionsbilder är mer ovanliga - men bör ihågkommas: cervicit (ibland nekrotiserande), allmänsymtom,
• buksmärtor,
• leverpåverkan
• hos mer än 80% av kvinnor är cervix och urethra samtidigt infekterade
• endast en liten andel av kvinnor med genital herpes har kännedom om sin infektion

Recidivinfektioner

Immunsvaret vid den primära infektionen spelar stor roll för värdens fortsatta försvar - hindrar inte recidiv men modifierar virusutsöndringen.

• karakteristiska blåsor, som uppträder inom samma område - eller
•  små okarakteristiska sår-skråmor - eller
•  endast tyst utsöndring
• infektioner på händerna (t ex paronychi) via direktöverföring från genitala lesioner.

Immunsvaret mot en av herpesvirustyperna skyddar inte helt mot infektion med den andra typen men minskar kliniska symtom dock i mindre grad än vid recidiv med samma typ. 

Antikroppsaktivitet överförd från mor till barn kan också bidra till att blåsbildningen på det herpesinfekterade barnet uteblir och sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk.​​​​
 

Infektionssymtomen skiljer sig troligen inte från symtomen hos den icke-gravida.

Prospektiva undersökningar visar att endast cirka 1/3 av primära genitala infektioner under graviditet har igenkännbara symtom. 

Herpesrecidiv kan möjligen vara vanligare hos gravida men ändå kan man räkna med att högst 1 av 5 kvinnor med genital recidiv herpes har symtom som de känner igen.
Uppemot hälften kan ha okarakteristiska symtom som varken patient eller doktor kan särskilja som herpes:

• skråmor i vulva eller perianalt
• cervicit dysuri fluor
• klåda / irritation i vulva eller perianalt

Övriga kvinnor tycks inte ha några symtom alls.
 

Klinisk bild hos det nyfödda barnet

HSV-infektionerna indelas utifrån spridningsgrad

• lokaliserad till hud, ögon, mun (lokal). 
• generaliserad med allvarliga, sepsisliknande symtom (disseminerad). 
• lokaliserad till hjärnan med eller utan hudengagemang (encefalit). 

Vanligen insjuknar barnet under andra eller tredje levnadsveckan men kan insjukna upp till 6 veckor efter förlossningen. Observera att blåsbildning hos det herpesinfekterade barnet inte sällan uteblir - sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk vid en recidivinfektion hos modern då antikroppsaktivitet överförts till barnet.

Vid lokaliserad infektion uppträder vanligen blåsor på huden under andra levnadsveckan (i medeltal 7-10 dygn efter förlossningen). 
Blåsor uppträder särskilt ofta vid skalpelektrod eller märke efter sugklocka. 
Infektion av ögat kan vara asymtomatisk eller ge upphov till konjunktivit vilken kan progrediera till chorioretinit eller keratit. 
Vid infektion av farynx ses sällan kliniska symtom. 

Disseminerad infektion uppträder efter en akut viremi och ger upphov till multiorgan engagemang med symtom från lever, lungor, koagulationssystem och cirkulation. Dessutom har 60-70% av barnen med disseminerad infektion har meningoencefalit. 
De flesta insjuknar i mitten av andra levnadsveckan (i medeltal 9-12 dagar efter partus) men en särskilt allvarlig form med lungengagemang kan debutera bara något dygn efter födelsen. 

Vid CNS sjukdom med eller utan hudengagemang uppträder symtom senare vanligen under tredje levnadsveckan (i medeltal 16 till 19 dagar efter partus) pga att spridningen till hjärnan sker via retrograd neuronal transport. 
Det är angeläget att om möjligt diagnostisera herpesinfektionen innan den har hunnit sprida sig till CNS.
Neonatal herpes måste därför ingå i differentialdiagnostiken vid klinisk bild innefattande bl.a matningssvårigheter, slöhet, kramper och/eller blåsor under de första sex veckorna efter födelsen.

Endast 60% av barnen har identifierbara blåsor vid insjuknandet. 

Prognos
Mortalitet och skadefrekvens har varit hög vid obehandlad sjukdom. Antiviral terapi har förbättrat prognosen men viss mortalitet föreligger fortfarande speciellt vid disseminerad sjukdom och CNS sjukdom med hjärnstamspåverkan. 
När kramper väl har debuterat har virus ofta etablerat sig i hjärnparenchymet och prognosen är sämre än om barnet enbart har en meningit.
Vid etablerad CNS sjukdom är neurologiska funktionshinder fortfarande vanliga. Mental retardation, epilepsi, språkstörning och/eller CP-skador kvarstår hos mer än hälften av barnen. Ögonförändringar med synnedsättning, oftast kortikala, är vanliga hos barn med neurologiska funktionsstörningar. Även hörselskada förekommer.

Encefalitrecidiv kan förekomma inom första månaderna, framför allt hos för tidigt födda barn. 

Vid uppföljning visar det sig att även cirka 15 % av barnen med neonatalt lindrig infektion, skenbart endast lokaliserad till huden, får följdsymtom från CNS.  Antikroppsaktivitet överförd från mor till barn kan också bidra till att blåsbildningen på det herpesinfekterade barnet uteblir och sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk.

Av dessa skäl är det viktigt att utreda barn med misstänkt HSV-infektion som inträffar inom de första 6 veckorna efter födelsen (för förtidigt födda barn måste prematuritetstiden läggas till) med bred virologisk utredning inklusive HSV PCR i likvor och därefter insätta adekvat behandling (se handläggningsavsnittet).

Hos den nyfödda kan bägge typerna ge upphov till allvarlig CNS sjukdom med svåra sequele.
​​

Den dominerande smittkällan är modern. Hon kan ha kliniska herpessymtom, men det är vanligt att hon inte har igenkännbara tecken på sin pågående herpesinfektion (se ovan). Överföringsrisken varierar beroende på den maternella herpesinfektionens karaktär och lokalisation.

Intrauterint förvärvad herpesinfektion med fosterskada är mycket sällsynt – ett litet antal fall är beskrivna i litteraturen men det finns inte prospektiva studier stora nog för att ange någon frekvenssiffra eller eventuella riskfaktorer hos modern. Senare i graviditeten kan sannolikt transplacentär överföring förekomma i viss utsträckning, ibland åtföljt av prematur födsel. I uppföljningsmaterial från USA beräknas cirka 5 % av barnen med neonatal herpes ha smittats intrauterint. Den främsta faran för barnet är smittöverföring kring partus. 

Primärinfektion hos modern i anslutning till partus förekommer sällan men smittrisken är mycket hög eftersom stor mängd virus kan finnas i hela förlossningskanalen.
Även om modern insjuknar med primär oral eller genital herpes infektion efter partus är det stor risk att barnet smittas

Vid genital recidivinfektion hos modern är smittdosen lägre och lokaliserad till perifera lesioner men även cervixutsöndring av virus förekommer av och till. Överförd maternal antikropp kan ge barnet ett visst skydd vid en måttlig exposition. Men om expositionen blir höggradig och långvarig kan smittsamt sekret komma in i barnets ögon och i nasofarynx. Hud som skadats t ex av skalpelektrod eller sugklocka kan också bli inkörsport. Herpesvirus kan då spridas neurogent direkt till hjärnan, vilket inte förhindras av barnets antikroppsskydd. 

Smittrisken vid pågående genital recidivinfektion beräknas vara i storleksordningen <1-3 %. 
Risken kan tänkas vara något högre om det är ett recidiv efter en primärinfektion hos modern under sista halvåret före partus; recidivbenägenheten hos modern är då mycket stor och moderns antikroppssvar ofullständigt.

Oral infektion: Primär oral herpes hos modern i slutet av graviditeten och under de första 6 veckorna efter partus innebär hög smittrisk med risk för allvarlig infektion hos barnet. 

Oral recidivinfektion hos modern under och efter partus innebär sannolikt ringa smittrisk.

Överföring av HSV-infektion från personer i omgivningen till ett spädbarn kan förekomma. Både nosokomiala infektioner mellan barn och från annan smittkälla finns beskrivna. Ett barn vars mor tidigare haft HSV har ett visst antikroppsskydd överfört från modern, har hon däremot inte haft herpes är barnet helt mottagligt. Nära kontakt med sekret via händer eller munblåsor från individer med bristande hygien i moderns och barnets omgivning innebär smittrisk särskilt för ett sådant oskyddat barn.
 

Viruspåvisning

HSV-DNA analys med PCR

Förvara provet i kylskåp i avvaktan på transport. 
Detektion av herpes-DNA med PCR är en mycket känslig teknik, som används som rutin för påvisning och typning. 
Vid provtagning och tolkning av positiva PCR-resultat är det viktigt att ta hänsyn till den höga känsligheten. 


Serologiska metoder


Det finns bestämningsmetoder både för typgemensam och för typspecifik antikroppsaktivitet.

Se vidare anlitat laboratoriums provtagningsanvisningar.
Kontakta alltid aktuellt laboratorium vid behov av akut analys.
Rådgör gärna med laboratoriet om indikationer, provtagning, tidsåtgång och tolkning.
Det är viktigt att klara instruktioner finns såväl på förlossningsavdelning som laboratorium.
 

Laboratoriediagnostik är ofta nödvändig för korrekt diagnos och ökar möjligheten att känna igen herpesinfektionens brokiga symtombild. Det finns principiellt två olika möjligheter att säkerställa en herpesvirusinfektion. 

1. att påvisa herpes simplexvirus DNA i sekret/cellskrap från blåsor, slemhinnesår eller i andra kroppsvätskor (likvor, amnionvätska). 
2. att påvisa antikroppssvar mot herpesvirus hos patienten genom serologisk undersökning.

Vid en primär infektion bildar patienten herpes - specifik antikroppsaktivitet cirka en till två veckor efter insjuknandet. 
IgG-aktivitet kvarstår livslångt och kan användas för att bestämma om en patient tidigare genomgått herpes simplex infektion eller inte.

Vid recidivinfektion är IgG-aktiviteten oförändrat hög. 
Notera att antikroppsanalys inte kan ersätta påvisning av virus för diagnostik av en aktuell infektion av recidivkaraktär. 

Serologisk undersökning är däremot tillräcklig då endast information om tidigare genomgången herpes önskas.

Antikroppsanalys – ​​​typspecifik och typgemensam - utgör således ett viktigt komplement då man skall avgöra om en patient utan säker herpesanamnes har en primär eller sekundär herpesinfektion.

Infektionen hos en kvinna som noterar HSV blåsor för första gången:

• om IgG-antikroppsaktivitet påvisas mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en recidivinfektion
• om inte någon antikroppsaktivitet påvisats mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en första gångs infektion med denna typ 
• om inte någon antikroppsaktivitet mot någon av typerna påvisas har patienten inte haft någon herpes typ tidigare (primär infektion)

Vid herpesdiagnostik hos gravid kvinna eller hos nyfött barn: klargör alltid frågeställningen på remissen till laboratoriet.

Serum taget tidigt i graviditeten för infektionsscreening och under eventuell tidigare graviditet kan vara av avgörande värde för bedömningen av en aktuell frågeställning. Sådana sera ska finnas frysbevarade på det laboratorium som anlitats av den mödravårdscentral som kontrollerar kvinnans graviditet. För att laboratoriet ska kunna lokalisera dessa sera var god ange på remissen när och var sådant prov har tagits. 

Utvecklingen av laboratoriemetoder sker i snabb takt, det är möjligt att vid akuta frågeställningar få svar med hög träffsäkerhet inom ett dygn - ofta inom några timmar. 

Direktkontakt med laboratoriet är en förutsättning för adekvat och snabb handläggning vid akuta frågeställningar.
 

Vid intrauterin herpesinfektion kan herpes virus påvisas genom DNA analys (PCR) på amnionvätska eller obduktionsmaterial. En bakomliggande herpesinfektion hos modern kan ofta spåras vid serologisk undersökning.

Herpes hos det födda barnet.

1.Vid klinisk misstanke bör en bred virologisk utredning utföras. 
I alla fall av oklara blåsor under neonatalperioden måste herpes simplex alltid hållas i åtanke och prov tas på vida indikationer. Var speciellt vaksam och observant på blåsor kring platsen för eventuell skalpelektrod eller sugklocka.
Förutom virologisk diagnostik bör leverenzymer, blodbild och kreatinin i blod samt celler och protein i likvor undersökas.

I första hand tas virusprov för PCR-diagnostik från följande lokalisationer:
 

• hudblåsor/hudlesioner efter skalpelektrod eller sugklocka
• nasopharynx
• konjunktiva
• svalg
• blod och likvor

Begär typning av ev herpesstam eftersom det kan ha betydelse för prognosen (HSV 1 sannolikt bättre prognos än HSV2).
 

Serologi (HSV IgG och IgM) på mor och barn 

Vid encefalit ses i likvor vanligen pleocytos med mononukleär övervikt, förhöjt proteininnehåll och röda blodkroppar, som kan vara tecken på hemorragisk nekros snarare än stickblödning.
EEG och neuroradiologisk utredning bör övervägas. Förändringar ses tidigast på EEG och MR 2-3 dagar efter första symtomen. 

Vid CNS engagemang beräknas den diagnostiska träffsäkerheten vara cirka 90% om man letar efter herpes DNA med PCR i såväl blod som likvor. Negativt fynd utesluter således inte diagnosen helt. Om klinisk misstanke kvarstår bör förnyad virologisk utredning, upprepade EEG och neuroradiologisk undersökning utföras.

Leverpåverkan är ett tecken på disseminerad infektion. Virus återfinns då ofta från blod, likvor (vid CNS engagemang), blåsor, NPH, svalg och/eller konjunktiva med PCR teknik. 

Ju fler lokaler som provtas desto större chans att diagnostisera infektionen. 
Om herpes simplex påvisas i någon lokalisation är det av största vikt att i samtliga fall göra lumbalpunktion och undersöka likvor avseende förekomst av herpes DNA samt cell/protein-innehåll. 
I enstaka fall kan barnet ha en till synes lokaliserad ytlig infektion men herpesinfektion kan ha nått CNS utan att det ger sig tillkänna kliniskt. Vid påvisande av HSV DNA i likvor behandlas barnet enligt riktlinjer för neonatal herpesvirusencefalit.

2. Serologisk undersökning av modern.  
Vid disseminerad infektion hos barnet finner man inte sällan en bakomliggande primär herpesinfektion hos modern vid serologisk undersökning om moderns aktuella serumprov jämförs med graviditetsserum. 

Vid lokaliserad infektion och vid encefalithos barnet är moderns infektion ofta ett recidiv.
Undersökningen av hennes aktuella och ev. tidigare sera visar vanligen stationär antikroppsaktivitet mot påvisad virustyp.  

3. Även barn med klar misstanke på eller säker exposition för herpes simplex under förlossningen skall följas kliniskt och virologiskt. Detaljerat provtagnings- och uppföljningsschema för barn finns nedan under avsnittet handläggning.

4. Om man hos ett äldre barn misstänker att en odiagnostiserad neonatal herpes är orsak till oklar hjärnskada kan man få en viss vägledning av serologisk herpesundersökning av barnet efter ett års ålder: 

Har barnet antikroppsaktivitet mot herpes typ 2 är en neonatal herpes sannolik orsak. 
Har barnet däremot antikroppsaktivitet mot herpes typ 1 är tolkningen svårare, eftersom barn redan tidigt i livet inte så sällan får en vanligen oskyldig herpes typ 1 från omgivningen. 
Saknar barnet antikroppar mot bägge typerna är diagnosen neonatal herpes utesluten.

Diagnosen neonatal herpes kan vidare fastställas i några men inte alla fall genom herpes DNA analys av barnets PKU lapp, taget för metabolisk screening vid cirka 2 dygns ålder.
 

Immunprofylax

Vaccin mot HSV-1/HSV-2 finns ännu inte trots att utvecklingsarbete pågått länge. Herpes specifikt immunglobulin eller monoklonal antikropp finns inte tillgängligt

Åtgärder för att förebygga smitta vid förlossningen

Anamnes på genital herpes hos den blivande modern eller partnern noteras i MVC-journalen så att detta är klarlagt i god tid före förlossningen.

Identifiering av kvinna med ökad risk för primär infektion

Gravid kvinna utan egen herpesanamnes, som har en partner med känd genital herpes, bör erbjudas serologisk undersökning (inklusive HSV-1 och HSV-2 specifik aktivitet). Vanligen (i fyra fall av fem) har även kvinnan fått del av partnerns HSV-2 infektion utan att veta om det. Om hon är seronegativ bör information ges hur man förebygger smittöverföring. Under sista månaden är kondom definitivt att rekommendera även om partnern för tillfället är symtomfri. 

Identifiering av tyst utsöndring vid partus

Rutinmässig PCR-undersökning avseende HSV 1 och HSV 2 före förlossningen i syfte att spåra subklinisk utsöndring vid recidivherpes är utsiktslöst som preventiv åtgärd.
 
Virusdiagnostik är däremot av största vikt för att 

• säkerställa herpesdiagnos
• avgöra om första tillfället av genital herpes hos modern verkligen är en primär herpesinfektion eller inte
• spåra utsöndring efter primär herpes simplex och vid själva förlossningen för att upptäcka eventuell exposition av barn och kunna övervaka barnet.
   

Flera antivirala medel har god effekt på herpes simplex infektion. Medlen har snabb effekt på virusförökningen; är virusinfektionen redan etablerad kan däremot den latenta infektionen inte förhindras eller påverkas. Antiviral terapi förkortar sjukdomsförlopp och virusutsöndring vid primär herpesinfektion och terapi kan sättas in så länge symtom kvarstår.

Den gravida kvinnan:

Primär infektion under graviditet bör behandlas. Dosering är densamma som för den icke gravida kvinnan. 

Vid svår sjukdom rekommenderas intravenös tillförsel, som ger hög och jämn plasmakoncentration. Rekommenderad dos aciklovir är (7,5-)10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme som 1 timmes infusion. 

Vid mindre allvarlig sjukdom är oral aciklovir medikation tillräcklig (200 mg x 5 eller 400 mg x 4). Alternativt valaciklovir 500 mg x 2. Behandlingstidens längd; 7-10 dagar.

Erfarenhet av antiherpesbehandling av gravida kvinnor samt uppgifter om farmakokinetik och inverkan på foster föreligger främst för aciklovir: publicerat aciklovirregister omfattar 1002 fall varav 652 i första trimestern. Redovisade erfarenheter av uppföljningstudier av valaciklovir-behandling är mindre omfattande (94 patienter). Erfarenhet av övriga antivirala medel mot herpes är däremot begränsade. Biverkningar av aciklovir har varit få. Negativa effekter på foster som kan tillskrivas aciklovir har inte iakttagits. Publicerade data från långtidsuppföljning saknas dock. 

Utöver dessa studier finns stor klinisk erfarenhet eftersom många tidigt gravida kvinnor avsiktligt eller oavsiktligt behandlats med aciklovir eller valaciklovir utan att någon negativ fostereffekt rapporterats. Erfarenheten ökar successivt av såväl aciklovir som alternativa preparat. Vår åsikt är att primär herpesinfektion bör behandlas oavsett tidpunkten i graviditeten för att mildra förloppet hos den gravida kvinnan och om möjligt förebygga den lilla risken för överföring av virus till fostret.

Barnet:

Ett barn med säkerställd eller starkt misstänkt neonatal herpes behandlas med högdos aciklovir i.v. (20mg/kg kroppsvikt x 3)

Behandlingslängd:

• Lokal infektion: 2 veckor
• Disseminerad infektion och CNS-infektion: 3 veckor

Dosintervallet kan behöva förlängas hos det mycket prematura barnet (med hjälp av kreatininclearance).

Vid CNS-engagemang skall förnyad HSV-PCR på likvor utföras innan behandling avslutas. Om HSV-PCR då är positiv bör behandlingen förlängas.

Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att barn med disseminerad och/eller CNS-infektion får en förbättrad prognos om den intravenösa behandlingen efterföljs av en 6 månaders per oral behandling med aciklovir (se nedan under handläggning). 

Benmärgsdepression med neutropeni kan uppstå under behandlingen och föranleder att blodstatus inkl B-celler bör kontrolleras 2 gånger per vecka. Dosjustering kan bli aktuell. Även nefrotoxicitet har iakttagits– i behandlingsstudien från USA i 6 %, till vilken även den svåra herpesinfektionen kan ha bidragit.
 

Epidemiologiska bakgrundsdata - herpesinfektioner hos gravida:

HSV1-antikroppar återfinns hos ca 60 – 70 % av de gravida kvinnorna i Sverige, och HSV2-antikroppar hos ca 15-30 %.

Ca en fjärdedel av kvinnorna har varken haft herpes typ 1 eller typ 2 och deras barn är oskyddade mot herpessmitta från omgivningen.

Enligt en undersökning i Stockholm på 1980 talet var nästan alla genitala herpes blåsor hos gravida orsakade av recidiverande herpes typ 2. Alla virusstammar från genitala blåsor från 101 gravida kvinnor utgjordes av herpes typ 2. 97 av kvinnorna hade recidivinfektion, 4 av kvinnorna hade tidigare haft herpes typ 1 och nu fått herpes typ 2 för första gången. Ingen av kvinnorna hade en primär herpesinfektion (d.v.s. herpes infektion hos en kvinna som inte haft någon typ av herpes tidigare).

En hög andel av barnaföderskorna har alltså varit och är latent infekterade med herpes simplex typ 2, en indikator på genital herpes. Neonatal herpes inträffar trots detta sällan i vår befolkning och är alltså dessbättre en mycket ovanlig komplikation.
 

Genital herpes typ 1 har emellertid även orsakat neonatal herpes: neonatal typ 1 infektion orsakades i uppföljningsmaterialet nedan i två fall av genital herpes typ 1 av recidivnatur och 3 mödrar hade primär herpes typ 1 med genitalt lokaliserade förändringar.
Nyare sammanställningar av herpes hos gravida saknas men i laboratoriediagnostiken av genital herpessjukdom hos unga är primär herpes typ 1 orsak till en påtaglig andel. Om och hur detta kommer att påverka herpespanoramat hos gravida kvinnor är inte klart.

Vad vi vet om herpes hos foster och barn i Sverige:

Primär herpes simplex infektion tycks vara en mycket ovanlig orsak till intrauterin död. I en sammanställning av samtliga fall av intrauterin fosterdöd i Stockholm 1998-2010 fann man inte ett enda fall av herpes simplexorsakad fosterdöd hos någon av de ca 1000 fallen. Under 30 års studier har vi endast identifierat enstaka barn med hjärnskada beroende på tidig intrauterin infektion. Ytterligare ett sådant svårt skadat barn har diagnostiserats för något år sedan i Västsverige.

Neonatal herpes: mellan ett och två barn per år har diagnostiserats i Stockholmsregionen (med cirka 20-25 000 födda barn per år). Den friviliga kartläggningen från hela landet till Infpreg som gjorts sedan 2007, har visat cirka 5 fall per år.

En närmare studie av 44 Stockholms barn med neonatal herpes och deras mödrar genomfördes under perioden 1972-1991 i Stockholmsregionen. Prognos: Långtidsuppföljning av 36 av dessa barn visar på den allvarliga prognosen: endast 12 var helt friska, 7 barn dog,  19 hade mer eller mindre svåra skador.

Neuropsykologisk utredning av 9 aciklovirbehandlade barn med neonatal herpes med CNS-engagemang födda i Stockholmsregionen 1989-2000 visade att en hög andel hade, förutom CP-skada, begåvningshandikapp, koncentrationssvårigheter och språksvårigheter.
De flesta dödsfallen inträffade innan man hade tillgång till aciklovir terapi. Även under senare period har några dödsfall inträffat. Den kliniska bilden hos barnet hade då inte känts igen som neonatal herpes.

Av de 44 Stockholmsbarnen var 11 infekterade med herpes typ 1 och de övriga med herpes typ 2.
Några enstaka barn var smittade från omgivningen. I övriga fall var modern smittkälla.
I nära hälften av fallen hade varken mor eller barn blåsor. Igenkännbara symtom på herpessjukdom (blåsor) hos modern fanns hos sju mödrar: hos två kvinnor strax före förlossningen, hos fem mödrar dagarna efter förlossningen.
Infektionssymtom, som inte kändes igen som herpes fanns hos sju mödrar: - 4 strax före och 3 vid förlossningen. Alla dessa mödrar hade primär infektion med herpes typ 1 eller typ 2.

Anamnes på recidiverande genital herpes fanns hos 5 av de 44 kvinnorna. En av dessa fem hade haft skov inom veckorna före och en vid förlossningen.

Dessa data får ställas mot antalet kvinnor med latent genital herpes i Stockholm som förlösts under samma tidsperiod: cirka 150 000. Högst en femtedel av dessa kvinnor är medvetna om sin genitala herpes infektion d.v.s. man bör under dessa 20 år ha förlöst uppskattningsvis 30 000 kvinnor med kliniskt igenkänd recidiverande genital herpes.
 

Förslag till handläggning av herpes simplex i samband med graviditet och nyföddhetsperiod.
 

Anamnes på genital herpes hos den blivande modern och fadern noteras i MVC journalen så att detta är klarlagt i god tid före förlossningen.
 

Provtagning för virologisk diagnostik och samarbete med kliniskt virologiskt laboratorium är ofta en förutsättning för adekvat handläggning. 
 

Sök information på aktuellt avsnitt – varje avsnitt nedan ger fristående information
 

I.    Genital herpesinfektion hos den gravida kvinnan

      Genital herpesinfektion hos modern efter förlossning 
      Handläggs i enlighet med oral herpes efter förlossningen (se nedan IV)
 

II.   Det herpes exponerade barnet
 

III.  Det herpes infekterade barnet
 

I.    Genital herpesinfektion hos den gravida kvinnan

Åtgärder för förhindra att barnet blir exponerat

II.   Det herpes exponerade barnet

Moder med misstänkt genital herpesinfektion vid partus.
Säkerställ diagnostik enligt I.