De flesta genetiska sjukdomar orsakas av förändringar i det nukleära genomet (cellkärnans arvsmassa). En liten men signifikant andel sjukdomar orsakas dock av mutationer i mitokondriens arvsmassa, mitokokdriellt DNA (mtDNA). Mitokondriella sjudomar hos äldre barn och vuxna orsakar ofta neuromuskulära symtom, t.ex. oftalmoplegi, myoklonusepilepsi, ataxi, stroke-liknande episoder och myopati, medan små barn med mitokondriella sjukdomar uppvisar svår multisystemsjukdom.

Mitokondrier har unika egenskaper vilket leder till karakteristiska nedärvningsmönster hos dessa sjukdomar. De följer ej Mendels lagar samt uppvisar stor fenotypisk variabilitet. På grund av att mitokondrierna återfinns i cellens cytoplasma, så är mtDNA nedärvt endast från modern. Män ärver mtDNA från modern men kan ej föra det vidare eftersom spermiecellen endast innehåller få kopior mtDNA och vilket ej introduceras i äggcellen vid fertilisering.

Varje human cell förutom röda blodkroppar eller blodplättar innehåller flera hundratals mitokondrier. Genom oxidativ fosforylering m.h.a. elektrontransportkedjan i mitokondriernas membran producerar dessa organeller adenosin trifosfat (ATP), vilket är en huvudsaklig energikälla för cellers metabolism. Mitokondrier är således av direkt kritisk betydelse för cellers överlevnad och ämnesomsättning. Vid initiering av programmerad celldöd, så kallad apoptos, spelar dessutom signaler från defekta mitokondrier en viktig roll. Mitokondrierna bär egna DNA molekyler som förekommer i flera kopior per organell. Det finns därmed tusentals kopior av mtDNA per cell och en sjukdomsframkallande mutation kan finnas i en viss andel av alla mtDNA kopior. Detta innebär att i en och samma cell kan det finnas vissa mtDNA-molekyler som innehåller en mutation och andra som inte gör det. Denna heterogenitet i sammansättning hos DNA kallas för heteroplasmi och är en viktig orsak till den varierande express

Mitokondriella sjukdomar klassificeras enligt vilka typer av mutationer som orsakat dem. Mis-sense mutationer orsakar en av de vanligaste mitokondriella sjukdomarna, Lebers hereditära opticusatrofi (LHON). Detta är en maternellt nedärvd sjukdom som orsakar blindhet företrädesvis hos unga män , men även kvinnor kan drabbas. Blindheten kan debutera sent i livet. Vanligen föreligger ej heteroplasmi och LHON kan därför lätt diagnostiseras genom mutationsanalys av perifert blod. Vid LHON har minst tre olika sjukdomsframkallande mutationer påvisats i proteinkodande gener i mtDNA.

Punktmutationer i en mitokondriell gen för tRNA för aminosyran lysin har påvisats hos patienter med myoclonus epilepsy och ragged-red fibers syndrome (MERRF). Denna mutation leder till hämning av mitokondriell proteinsyntes vilket i sin tur leder till en svår defekt i andningskedjan och minskad energiproduktion i form av ATP. Patienter med MERRF uppvisar en varierande klinisk bild med epilepsi, demens,