Ärftliga ögonsjukdomar är den vanligaste orsaken till grav synskada vid arbetsför ålder och det är därför av största vikt att man tidigt försöker klarlägga synhandikapp och prognos hos dessa unga patienter.

Lindriga former av dessa sjukdomar är olika grader av röd-grön färgblindhet, vilket inte innebär någon väsentlig påverkan av livskvalitén och finns idag hos cirka 6-8 procent av manliga befolkningen. Vid andra former av ärftliga ögonsjukdomar såsom tidig form av retinitis pigmentosa kan sjukdomen medföra en allvarlig synskada med ibland avsaknad av synfunktionen redan vid födelsen. Vi tror att idag finns c:a 4-5000 personer i Sverige med olika former av ärftliga degenerativa näthinnesjukdomar, som långsamt påverkar mörkerseende, synfält och synskärpan.

Nya undersökningsmetoder såväl inom molekylärgenetiken, samt nya kliniska oftalmologiska undersökningsmetoder har ökat vår kunskap beträffande säkerställande av diagnos, ärftlighet och prognos. Exempel på detta är optik koherens tomografi, digitala fotosystem samt elektrofysiologiska metoder som innebär att man i detalj kan studera strukturella och funktionella förändringar i olika delar av ögat. Under senare år har molekylärgenetiska undersökningar blivit kliniskt värdefulla för att kartlägga ärftliga ögonsjukdomar beträffande diagnos, prognos och terapeutiska möjligheter.

Typfall näthinnedegeneration hos barn

Föräldrarna noterade att de saknade blickkontakt med sin 1-åriga flicka under de första 6 levnadsmånaderna. Under senaste halvåret verkar synfunktionen blivit bättre, men flickan blir orolig på kvällen och vill gärna ha en tänd lampa på natten. De observerade att hon dessutom har problem med starkt solsken och vänder bort huvudet vid stark belysning. Föräldrarna känner inte till att fler i släkten skulle ha liknande synbesvär. Vid ögonundersökning finner man normal näthinna och även neuroradiologisk undersökning av hjärnan har varit utan anmärkning.

Diagnos/ utredningsstrategier

Barnet utreddes med elektrofysiologiska undersökningar varvid man kunde verifiera degenerativ näthinnesjukdom. Fullfälts elektroretinografi (ERG) under narkos, då man via en lins på ögat vid olika ljusstimulering undersökte näthinnans funktion, kunde visa avsaknad av stavfunktion (mörkerseende). Vid samma undersökning visade ERG enbart begränsad tapp funktion (dag och färgseende).  Ytterligare utredning med molekylärgenetisk undersökning kunde bekräfta mutationer på båda allellerna för genen CEP 290.

Differentialdiagnoser

Det finns ett hundra tal olika ärftliga näthinnesjukdomar som kan debutera i tidiga barnaåren med liknande symptom. Ett sätt att klassificera dem är utifrån grad av synhandikapp, prognos och om det finns något tilläggshandikapp. Nedan finns beskrivning på några olika former av näthinnesjukdomar, som kan debutera under tidiga barnaår och klinisk ha likheter med LCA.

A. De vanligaste formerna av ärftliga näthinnesjukdomar hos små barn

Lebers Kongenitala Amauros (LCA) innefattar en stor grupp ärftliga näthinnesjukdomar med varierande genotyp och fenotyp och kallas även tidig form av retinitis pigmentosa. Sjukdomen är progredierande och kommer på sikt (ofta under tonåren) att medföra total avsaknad av synfunktionen och dessa barn saknar ledsyn i unga år.  Ärftlighetsgången kan variera, även om denna tidiga form oftast är autosomal recessiv. Idag känner vi till åtminstone 16 olika gener som kan orsaka LCA, som under tidig barndom oftast innebär total avsaknad av mörkerseende, bländningsproblematik, begränsat centralt synfält och varierande grad av progress, men ofta innebär avsaknad av synfunktionen under tonåren.  De olika proteiner, som kan påverkas vid dessa sjukdomar kan ha varierande funktion i ögat. AIPL1 och GUCY2D är viktiga för fototransduktionen, RDH12 och RPE65 har betydelse för vitamin A- cykeln och RPGRIP1 och CEP290 är nödvändiga proteiner för ciliära transport mellan yttersegmentet och cell kropp

Akromatopsi (ACHM), är en stationär näthinnesjukdom, som innebär uttalade bländningsbesvär, nystagmus, nedsatt synskärpa och avsaknad av färgseende. Elektrofysiologi i kombination med molekylärgenetik kan verifiera diagnosen och en rad mutationer är kända på framförallt CNGA3/CNGB3, vilket är viktiga proteiner ansvariga för cGMP kanalerna i näthinnans tappar. På samma sätt kan mutationer på genen för G-protein påverka tapparna och blockera synimpulser. 

Blåmonokromasi (BCM) är en könsbunden akromatopsi, där det finns kvarvarande funktion av de blå tapparna. Eftersom de röda och gröna tapparna utgör en majoritet av tapparna i näthinnan medför även detta en grav synskada och liknande symptom som ACHM. Dessa pojkar med fungerande blå tapparna har ofta något bättre synfunktion än ACHM men synskärpan blir sällan bättre än 0,1. Diagnos kan ställas med speciella färgsinnestester eller med molekylärgenetisk undersökning. Gendefekten är ofta mer komplex och består oftast av en mutation på en mixed (sammansatt) röd grön gen.

Kongenital stationär nattblindet (CSNB) är också en väsentligen stationär ögonsjukdom men olika form av ärftlighet, och som innebar avsaknad av mörkerseende redan från barndomen. De vanligaste formerna är könsbunden men dessa pojkar har förutom sin nattblindhet och närsynthet väsentligen normal synfunktion. Flera olika proteindefekter kan vara inblandade vid olika former av nyktalopi. CSNB1 orsakas av defect NYXprotein, som är involverad i formation av näthinnans synapser. CSNB2 orsaks av mutation i CACNA1F genen vilken kodar för ett protein som är viktig för calciumkanal i stavarna.  Man bör även känna till begreppet inkomplett nyktalopi dvs. partiell störning av mörkerseende men ofta med en specifik fenotyp. I skandinaven kan den exemplifieras Åland Eye disease vilken också orsakas av en mutation i CACNA1F genen.

B. Ärftliga progredierande näthinnesjukdomar hos barn i kombination med annat handikapp kan debutera under tidig barndom och ofta är ögonsjukdomen det första symtomet, på en mer generell sjukdom. Beroende på vilken gendefekt kan fenotypen variera med påverkan av t.ex hörsel, njurar, hjärta, psykomotorik samt direkta neurologiska problem. Hos dessa barn kan såväl ögonsjukdomen som övrig organpåverkan progrediera under barn och ungdomsåren.

Batten (SpielmeyerVoigt) debuter ofta med förändringar in i gula fläcken (bronzed macula) och utan neurologiska problem. Synskadan progredierar snabbt och oftast är barnen gravt synskadade innan 10 års ålder.  De neurologiska symtom, som ofta börja med epilepsi, debuterar något senare men medför innan tonåren grava neurologiska problem och autismliknande symptom. Hos 90 % avd dessa barn finner man samma deletion på CLN3 genen.

Ushers syndrom är den vanligaste orsaken till dövblindhet och idag har cirka 6-700 personer i Sverige denna sjukdom. Synskada orsakas av en näthinnesjukdom, som liknar vad vi ser hos barn med tidig form av retinitits pigmentosa.  Usher syndrom indelas i tre olika kliniska typer framförallt baserat på graden av hörsel-, balans- och syn nedsättning och orsakas vanligen av defekter på olika cilieproteiner. Dessa proteiner förefaller dock arbeta tillsammans i ett nätverk och förutom skadan i näthinnan behövs dessa proteiner för att yttre och inre hårceller i snäckan skall kunna fungera.

Usher 1 innebär förutom synhandikappet kombinationen av medfödd total dövhet samt balansbortfall. Det defekta cilieproteinet orsakar skada i näthinnan och hörselorganet men dessutom i innerörats balansorgan. Näthinnesjukdomen är vanligen mer progredierande jämfört med andra former av Ushers syndrom och medför gravt synhandikapp under tonåren. Mutationer har identifierats på åtminstone 5 olika gener (MYO7A,  USH1C, CDH23,   PCDH15, USH1G) och det finns stora variationer av fenotypen hos dessa familjer.

Usher 2 innebär en måttlig till svår hörselnedsättning, men till skillnad från Usher 1 är balansfunktionen normal, vilket medför att dessa barn har helt normal gångålder. Samtliga har retinitis pigmentosa med påverkan av mörkerseende, bländning och synfältet men har ofta en lindrigare och mer varierande fenotyp beträffande synskadan. Genetiska defekter har identifierats på åtminstone 3 gener (USH2A, GPR98, DFNB31) 

Usher 3 innebär en medfödd, ibland lindrig hörselnedsättning men har en karakteristisk fenotyp med progredierande såväl syn som hörselnedsätting. Usher 3 är betydligt ovanligare än typ 1 och 2, men eftersom den är mer utbredd i Finland, så finns den hos flera svenska familjer med finsk härstamning.

Laurence-Moon-Bardet-Biedls syndrom ingår också i grupper av ärftliga sjukdomar, som benämns ciliopatier, där flera organ drabbas. Dessa barn har oftast en snabbt progredierande näthinnesjukdom av typ retinitis pigmentosa, där fenotypen kan variera, men kan innebär betydande synhandikapp under tonåren. Förutom degeneration av näthinnan har patienten ofta övervikt, tandförändringar, extra fingrar och/eller tår (polydaktyli), hypogenitalism samt nedsatt njurfunktion. För närvarande har 12 olika gener associerats till denna sjukdom där såväl fenotyop som genotypen bilden är komplex.

Omhändertagande och prevention av barn och ungdomar med ärftliga näthinnesjukdomar

Barn med tidig form av ärftlig näthinnesjukdom skall tidigt utredas för att man tidigt skall diagnosticera dessa sjukdomar med tanke på prognos och ärftlighetsgång. Ibland kan kontakt med klinisk genetiker för vägledning vara av stort värde för dessa familjer.

Syncentralerna har en viktig roll för dessa familjer, där synproblemtiken ofta är komplex. Barn och unga med dessa näthinnesjukdomar, kan ha problem att förstå att det är synskadan som är orsaken till att man är klumpig. Man vet ju inte vad som är normalt och ofta har flera synkontroller visat att den centrala synskärpan är normal.  Deras problem med nattblindhet, bländning samt progredierande synfältsdefekter medför att de i unga år blir gravt synhandikappade och så småningom saknar ledsyn.

1993 presenterades en vetenskaplig studie i USA av långtidsbehandling med A-vitamin palmitat, som visade att den möjligen kunde minska graden av progress av näthinnesjukdomen.  Behandling med A-vitamin 15 000IE/dag kan vara aktuell hos patienter över 16 år och rekommenderas vid de vanligaste formerna av retinitis pigmentosa.

Det pågår flera experimentella forskningsstudier där man med olika läkemedel eller näthinnetransplantat försöker behandla degenerationen av näthinnan, men de kliniska försöken med genterapi, som rönt störst uppmärksamhet. Ungdomar med tidig form av retinitis pigmentosa och defekt av genen RPE65 har kunnat behandlas med gott reslutat och 2 års uppföljning visar på god tolerans och bevarad synfunktion. Det kan öppna en ny väg för behandling av barn med tidig form av ärftliga näthinnesjukdomar.  

C. De vanligaste formerna av ärftliga näthinnesjukdomar hos små barn med framförallt påverkan av det centrala seendet

Sjukdomsbakgrund & kliniska manifestationer

Föräldrarna har noterat att deras 10 årige son trots upprepade kontroller vid ögonmottagningen och flitigt användande av sina glasögon, inte får fullgod syn, vilket är viktigt för skolarbetet. Undersökning av ögonläkare har visat på obetydliga förändringar i näthinnan, men pga. hans ljuskänslighet, så har det varit svårt att undersöka honom.

Diagnos, utredningsstrategier

Familjen började bli orolig om pojken har tillräckligt syn för att kunna få körkort och bekymrad för framtiden. Pojken remitterades för elektrofysiologisk undersökning, vilket i denna ålder kan göras i lokalanestesi. De elektrofysiologiska fynden visar på ett specifikt ledningshinder i näthinnan vilket är patognomont för näthinnesjukdomen könsbunden kongenital retinoschis (XLRS). Vid närmare undersökning av näthinnan kunde man identifiera en stjärnformig veckning i makula (gula fläcken), brunröd reflex perifert temporalt i näthinnan, samt enstaka kraftiga glaskroppstråk med fäste i midperiferin. Fortsatt utredning med DNA analys visade mutation på RS-genen, vilket är associerat till RS proteinet, som är påverkat vid XLRS.

Könsbunden kongenital retinoschis ären grupp av sjukdomar med mycket varierande fenotyp och där de kvinnliga bärarna oftast är helt utan symptom. Det finns flera stora släkter med denna sjukdom i Sverige och den är därför vanligare i vissa geografiska områden. Den kliniska bilden visar på stor variation från grav synskada i unga år till väsentligen normalt seende i pensionsålder. Det vanligaste sjukdomsförloppet är progress av sjukdomen fram till 5 årsålder och därefter relativt stabilt, men att degenerativa förändringarna i gula fläcken (makula) debuterar innan pensionsåldern. En del patienter kan drabbas av allvarliga symptom såsom glaskroppsblödning och komplicerade näthinnavlossningar. Mutationer på RS-genen leder till förändringar av RS protein, vars funktion inte är känt i detalj. Proteinet har betydelse för hur näthinnans olika lager skall bindas samma och därför ser man ofta skikt bildningar och upplyftning av en del av näthinnan (schis) vid denna sjukdom. Det har även diskuterats om RS proteinet har betydelse vid andra sjukdomar såsom näthinneavlossning. Eftersom genterapi lyckats vid en genmodifierad djurmodell med denna sjukdom, finns det förhoppningar att även kongenial retinoschis kan behandlas på samma sätt.

Stargardt makulapati debuterar vanligen under tidiga skolåren i form av svårighet att läsa och typiskt är att under första skolåret fungerar läsning och närarbete utmärkt, men att i andra klass kommer problematiken med att barnet inte längre tycker det är roligt att läsa och blir ointresserad. Undersökning av ögonläkare i den åldern visar ofta på normalt ögonstatus och näthinnan ter sig normal. Man förstår helt enkelt inte varför barnet ser dåligt och missuppfattas under något år innan det finns synliga förändringar i näthinnans. Undersökning med elektrofysiologi (Makula ERG – multifokalt ERG) kan tidigt visa hur näthinnan fungerar och är således hjälp för snar diagnos.

Även här finns en stor skillnad på olika formeroch den genetiska bilden är inte helt klarlagd. Mutationen på ABCR-genen har visat sig ha betydelse för en del former av sjukdomen, som ärvs autosomalt recessivt.

Tappdystrofi är en allvarligare form av näthinnesjukdom än Stargardt, men kan initialt te sig på liknande sätt.  Vid tappdystrofi drabbas inte bara centrum, eftersom tappar finns i hela näthinnan. Eftersom sjukdomen långsamt progredierar får dessa ungdomar ökade besvär med bländning, nedsatt synskärpa och avsaknad av det centrala seende. Sjukdomen kan ärvas på olika sätt och flertalet gener är involverade vid denna sjukdom. Det är viktigt med tidig kontakt med syncentral för att få adekvat hjälp under skolåren. 

Bothnia dystrofi debuterar oftai tonåren med problem med mörkerseende, svårighet med läsförmågan samt bländnings besvär. Under åren tilltar synhandikappet och fler av dessa personer blir gravt synskadade senare livet. Det karakteristiska för denna form av näthinnesjukdomen är kombinationen av nedsatt mörkerseende i kombination med påverkan av det centrala seende. Hos en del av dessa patienter kan mörkerseendet normaliseras vid mörkeradaptation under 10-12 timmar. Sjukdomen ärvs autosomalt recessivt och genen identifierades i slutet av 90-talet och finns hos flera familjer i Norra Sverige. Det defekta proteinet CRALB är knutet till A-vitaminmetabolismen i pigmentepitelet, som är orsaken till synhandikappet.  

Best makuladystrofi (Vitelliforma makuladystrofi) debuterar ofta kring 10 års ålder med förändringar i gula fläcken (makula) och med varierande synskärpan. Under dessa år ser man oftast typiska förändringar med gulaktig svullnad i och kring gula fläcken innan sjukdomen senare stabiliseras och istället syns degenerativa förändringarna centralt i retina. Med en elektrofysiologisk metod, elektrookulografi, kan oftast diagnosen klarläggas, men idag blir DNA-undersökning av bestrophin-genen (BEST1) en säkrare och enklare metod. BEST1 identifierades i slutet av 90-talet och kodar för ett membranprotein, som har betydelse för transport av Cl^- joner i pigmentepitelet.

SCA7 (spinocerebellär ataxi typ 7)är ett exempel på näthinnesjukdom, som även kan kombineras med annat handikapp. Sjukdomen debuterar med central synnedsättning och efter något år tillkommer gångsvårigheter och progredierar såväl beträffande synhandikapp som neurologisk handikapp och medför ofta att patienten blir rullstolsbunden. Genen är identifierad samt mutationen som leder till att en del av proteinet ataxin-7 expanderar och påverkar troligen transkription av viktiga gener i näthinnan.

Det finns en stor grupp av ärftliga näthinnesjukdomar, men liknande symptom, som beskrivits i detta kapitel och ibland med samma gendefekt, som hos barn, men där sjukdom debuterar sent. Denna grupp av ärftliga näthinnesjukdomar går ofta under benämningen retinitis pigmentosa och utgör idag den vanligaste orsaken till grav synskada i arbetsför ålder. Detta är en stor grupp av synskadade personer, med då patogenes och synproblematik är liknande gentemot vad vi ser hos barn och ungdomar med påverkan av mörkerseende, synfältet och bländningsproblematik, så kommer vi inte att närmare beskriva dem.

Omhändertagande och prevention

Familjer med ärftliga näthinnesjukdomar, där sjukdomen debuterar i tonåren eller senare i livet bör utredas med bland annat elektrofysiologi och möjligen även gendiagnostik för att kunna klarlägga synproblematik, prognos och ärftlighetsgång.

Syncentralerna har en stor betydelse, då synproblemtiken ofta är komplex och ibland svår att kartlägga. Deras problem med nattblindhet, bländning samt progredierande synfältsdefekter medför att de behöver allt stöd för att kunna få adekvat hjälp i hemmet och på sin arbetsplats.

1. Alströms syndrom

2. Behçets sjukdom

3. Bests vitelliforma makuladystrofi

4. Kongenital aniridi

5. Laurence-Moon-Bardet-Biedls syndrome

6. Lebers hereditära optikusneuropati

7. Lebers kongenitala amauros (LCA)

8. Neurofibromatos typ 2

9. Ushers syndrome

10. Retinoblastom

11. Refsums sjukdom

12. Spielmeyer-Vogts sjukdom

13. von Hippel-Lindaus sjukdom

Andra relevanta webbsidor:

RetNet

GeneReviews