Skriv utSkriv ut

Dystrofia myotonika 

(DM1)

OMIM:  160900 | GeneReviews | Orphanet | Socialstyrelsen
Dr Helena Malmgren, Kliniskt genetiska avdelningen, Karolinska
 
  Innehållsförteckning
 
  1. Introduktion/Definition
  2. Prevalens/Incidens
  3. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)
  4. Ärftlighet/Upprepningsrisk
  5. Symptom/Klinisk bild
  6. Sex ratio
  7. Diagnostik (klinisk, molekylär)
  8. Differential diagnostik
  9. Prevention
  10. Behandling/Åtgärd/Terapi
  11. Natural förlopp
  12. Handläggning
  13. Referenser
  14. Resurser
  15. Litteratur/Länkar
1. Laboratorietest
 Gener:  DMPK |  ZNF9 | 
2. Introduktion/Definition

Dystrofia myotonika typ 1 (DM1), även kallad Steinerts sjukdom, orsakas av mutationer i genen DMPK på chromosom 19. Dystrofia myotonica (DM) är en ärftlig sjukdom som ger upphov till symptom från olika vävnader och organ (multisystem), ffa skelett muskler, glatt muskulatur, ögon, hjärta, endokrina systemet och centrala nervsystemet. Vilka symptom som uppträder, och graden av dem, varierar mycket från individ till individ.

Sjukdomen uppvisar anticipation, dvs de kliniska symptomen tenderar att förvärras, och debutåldern sjunker, för varje generation. För personer med mild DM1 kan de enda symptomen vara katarakt, mild myotoni eller diabetes och dessutom kan debutåldern vara relativt hög. Klassisk DM1 debuterar oftast i tidig vuxen ålder och karakteriseras av myotoni och progressiv muskelsvaghet. Dessutom uppträder ofta en rad andra symptom som okulära katarakter, hjärtfel, gonadal atrofi och neuropsykiatriska problem. Vid den kongenitala formen ses symptom redan vid födseln, och symptomen är då ofta svårare, mer progressiva och inkluderar mental retardation.

3. Prevalens/Incidens

Dystrofia myotonika typ 1 (DM1) är den vanligaste muskeldystrofin hos vuxna med en prevalens på 1-10/100 000. (Incidencen för DM1 är 1/8000.)

4. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)

Orsaken till DM1 är en mutation i genen DMPK belägen på kromosom 19 (19q13.2-q13.3). Denna gen kodar normalt för ett proteinkinas. I den 3’otranslaterade delen av genen finns en DNA sekvens som består av ett trinukleotidrepeat (CTG). Denna repeterade CTG sekvens transkriberas till RNA men translateras ej till protein.

Hos en frisk individ är antalet repeterade CTG 5-37. Om antalet CTG är över 50 kan symptom för DM1 uppkomma. Det föreligger en viss korrelation mellan antalet CTG och svårighetsgraden av symptom, och i de svåra kongenitala formerna kan antalet repeterade CTG vara 1000-3000.

CTG repeat > 37 är instabila, och antalet CTG tenderar att öka för varje generation, d v s repeatet expanderar vid bildningen av gameter (framförallt vid bildning av oocyter). Detta är den molekylära förklaringen till varför sjukdomen uppvisar anticipation, dvs att svårighetsgraden av symptom förvärras och debutåldern tenderar att sjunka för varje generation.

Det är idag ej helt klart varför expanderade repeats orsakar sjukdom. En förklaring är att den expanderade CTG sekvensen påverkar kromatin-strukturen i denna region, och på så sätt inhiberar transkriptionen av DMPK och även intilliggande gener. En annan effekt är att den muterade RNA molekylen hålls kvar i kärnan och därmed ej translateras till protein, vilket ger en minskad mängd proteinkinas hos sjuka individer. Den muterade RNA molekylen verkar dessutom interagera med andra DNA eller RNA molekyler och på så sätt inhiberar deras funktion. Denna mutations påverkan på flera olika gener överensstämmer med att så många olika organ drabbas.

5. Ärftlighet/Upprepningsrisk

Dystrofia myotonica typ 1 nedärvs autosomalt dominant med hög penetrans. Nymutationer är troligen mycket ovanligt. En individ som har dystrofia myotonica har 50% risk att föra sjukdomsanlaget vidare till sina barn, dvs 50% risk att få barn med DM. DM är en sjukdom som uppvisar anticipation. Med det menas att symptomen förvärras och debuten sker tidigare för varje generation. Orsaken till detta tros bero på att CTG repeat över 37 är instabila och tenderar att expandera vid bildningen av gameter (framförallt vid bildning av oocyter). Hur allvarliga symptom barnet får beror på hur stort CTG repeat det ärvt. Kvinnor med DM1 har en hög risk (25-30%) att få barn med den allvarliga kongenitala formen.  Om kvinnan fött ett barn med den kongenitala formen ökar risken till 40% för nästa graviditet.  För män med DM1 är risken att få barn med den kongenitala formen betydligt lägre, även om enstaka fall rapporterats i litteraturen.

I vissa fall kan trinukleotid repeatet även kontrahera, och barnet får då lindrigare symptom än föräldern. Detta är dock ovanligt, och expansioner betydligt vanligare.

6. Symptom/Klinisk bild

Dystrofia myotonica typ 1 (DM1) är en sjukdom där svårighetsgraden av symptom och debutålder varierar mycket. För personer med mild DM1 kan de enda symptomen vara katarakt, mild myotoni eller diabetes och dessutom kan debutåldern vara relativt hög. De kan leva ett fullt aktivt liv med normal livslängd. De är ofta omedvetna om att de har DM, och identifieras kanske först vid släktutredning av en svårare drabbad medlem. Inte sällan upptäcks sjukdomen i en familj genom att det föds ett barn med kongenital DM1, och först då får modern sin egen diagnos.

Personer med klassisk DM1 debuterar oftast vid 20-30 års ålder. De vanligaste debutsymptomen är myotoni (ett typiskt tecken är fördröjd förmåga att öppna upp en knuten hand) och tilltagande muskelsvaghet i ansikte (salvansikte), tunga och extremiteter (ff distala; händer och fötter). Andra symptom är dysartri, defekter i hjärtats retledningssystem, mental påverkan, andningsstörningar, hypersomnia, katarakt samt testikel atrofi och frontal alopeci hos män. Värt att notera är att man vid operation av DM1 patienter bör visa försiktighet pga ökad risk för arytmi, andningssvikt och känslighet för anestetika. Patienter med klassisk DM1 har en förkortad livslängd, och de vanligaste dödsorsakerna är lunginflammation (pneumoni) och hjärtarrytmi.

Vid den kongenitala formen ses symptom redan vid födseln. Barnen har allvarligare symptom med nedsatt muskeltonus, neonatal hypotoni, mental retardation (50-60% av patienterna), matningssvårigheter och andningssvårigheter. Den neonatala dödligheten är 25%. De som överlever spädbarnstiden utvecklar gradvis förbättrad motorik och de kan vanligtvis gå, men drabbas snart av progressiv myopati. Den kongenitala formen ses nästan uteslutande hos barn till kvinnor med sjukdomen.

7. Sex ratio

Sjukdomen är lika vanlig hos män som kvinnor, men enbart kvinnor för över den kongenitala formen av DM1.

8. Diagnostik (klinisk, molekylär)

Diagnosen kan säkerställas med DNA-analys, varvid antalet CTG i DMPK genen bestäms.  Fosterdiagnostik med chorionvillibiopsi (CVB) kan erbjudas och är särskilt angeläget för gravida patienter om kongenital DM1 förekommit i familjen. Det finns en viss korrelation mellan storleken på repeatet och svårighetsgraden av symptom men denna korrelation är inte absolut. Det är därför svårt att utifrån DNA-analysen prediktera hur sjukt barnet kommer att bli. Repeatstorlekar över 1000 indikerar dock en kongenital form av DM1.

För vissa familjer där kvinnan har DM1 kan preimplantatorisk genetisk diagnostik vara ett alternativ till CVB. Denna metod kräver dock att paret genomgår en provrörsbefruktning.

9. Differential diagnostik

I 1-2 % av fallen med klinisk bild av DM1 finner man inte något expanderat CTG repeat i DMPK genen. Nyligen identifierades en ny typ av DM, dystrofia myotonika typ 2 (DM2) som även kallas ”proximal myotonic myopathy (PROMM)”. Denna orsakas av expansioner av ett CCTG repeat i genen ZNF9 belägen på kromosom 3 (OMIM #602668). Denna form ger något mildare symptom än DM1, och kongenital debut verkar ej förekomma. Även DM2 uppvisar anticipation och symptom och svårighetgrad varierar. Troligen finns ytterligare former av DM (DM3) som orsakas av mutationer i en ännu så länge okänd gen.

13. Handläggning

Misstanken DM1 bekräftas med DNA-analys avseende mutation i DMPK. Sjukdomen behandlas beroende på dess manifestationer. Genetisk vägledning, eventuell anlagstestning av släktingar och information om risken för kongenital DM1 bör erbjudas.

14. Referenser
  1. Harper PS ed; Myotonic dystrophy, 2nd ed. Major Problems in Neurology; London: WB Saunders Company, 1989
16. Litteratur/Länkar
  1. DM på internetmedicin.se  Till extern webbplats
  2. genetests.org, amerikansk sida för genetiska sjukdomar och gentest  Till extern webbplats
  3. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man  Till extern webbplats
Uppdaterad: 2013-04-24
 
Början Början
 
 
© 2019 Kunskapscentrum för ärftliga sjukdomar - GenSvar.
Medicinsk redaktör Magnus Nordenskjöld. Kommentarer till Rula Zain.
© 2019 MedSciNet AB. All rights reserved. Legal Notices.