Retinoblastom är den vanligaste tumören i ögat hos barn. Sjukdomen debuterar i småbarnsåldern och kan vara enkelsidig (unilateral, 60%) eller dubbelsidig (bilateral, 40%). Den dubbelsidiga formen orsakas av en medfödd mutation i tumörsuppressorgenen RB1 vilket ökar risken att utveckla tumörer i den växande näthinnan (retina).

Dubbelsidigt retinoblastom är ärftligt men flertalet fall är nymutationer. Även enkelsidiga fall av sjukdomen förekommer i familjer, men flertalet enkelsidiga fall har inte en medfödd mutation.

Incidensen är 1/15.000 – 1/20.000 och förefaller konstant i alla länder som studerats.

Sjukdomen uppkomstmekanismer är kända i detalj och retionoblastom har tjänat som paradigm för att förklara ärftlig cancer och uppkomst av tumörer genom inaktivering av tumörsuppressorgener. Ett retinoblastom orsakas av att bägge kopiorna av Rb1-genen inaktiverats i den växande näthinnan. RB1 behövs för att styra näthinnans tillväxt. När inget normalt RB1-protein finns i den växande näthinnecellen fortsätter cellen att dela sig som en fostercell och en embryonal tumör utvecklas.

Vid den ärftliga formen av sjukdomen har barnet en medfödd mutation i den ena av de två kopiorna av RB1-genen (första mutationen). Alla celler i ögat är därmed förberedda så att en andra mutation i en retinacell (somatisk cell) helt kan inaktivera RB1. Eftersom sådana mutationer (vanligen kromosomförluster) inträffar ganska ofta är risken stor att en mutation sker i flera olika celler så att flera tumörer uppkommer.

Även den icke ärftliga formen av retinoblastom orsakas av inaktivering av RB1-genen. I dessa fall har barnet inte en medfödd mutation, varför sannolikheten att två oberoende mutationer skall inträffa i samma cell är så liten att bara en tumör uppkommer.

RB-proteinet som kodas av RB1-genen (belägen i kromosomband 13q14) är ett fosfoprotein som är centralt för cellcykelreglering och alltså används i alla växande celler. Varför inaktivering av RB1 främst leder till retinoblastom och enstaka ovanliga tumörformer vet man inte.

Bilateralt retinoblastom orsakas av en medfödd mutation som ärvs autosomalt dominat. 75% av dessa är nymutationer. Ett stort antal släkter med sjukdomen har beskrivits och fall med enkelsidig sjukdom kan förekomma i vissa släkter. Friska anlagsbärare förekommer även varför penetransen anges till drygt 90%. Molekylär kartläggning av mutationsspektrum i olika släkter ger dock vid handen att de flesta släkter har nonsensmutationer med mycket hög penetrans (99%).  Några ovanligare missens och promotormutationer är förknippad med betydligt lägre penetrans och unilateral sjukdom. Nymutationer kan även förekomma i mosaikform. De flesta konstitutionella mutationer (75%) är små och utgör basparssubstitutioner, splicemutationer eller små läsramsförskjutningar (deletioner/ insertioner) men även större intrageniska rearrangemang är vanliga . Större deletioner som kan detekteras med kromosomanalys eller FISH förekommer i drygt 8%.

Upprepningsrisken kan därför variera beroende på släktens struktur och kunskap om familjens mutation. I de flesta fall känner man inte till något om familjens mutation varför rådgivningssituationen baseras på empiriska data. I detta sammanhang är det viktigt att förutom en detaljerad släktanamnes även ögonundersöka friska släktingar eftersom det i enstaka tillfällen förekommer ärrbildningar i retina som utgör utläkta tumörer. Även benigna sk retinocytom/ retinom kan förekomma och utgör tecken på en RB1-mutation. Om det förekommer mer än ett fall av retinoblastom eller liknande associerade läsioner skall släkten betraktas som säkerställt ärftlig form av sjukdomen. Risken för varje barn till en drabbad är då 45% (1/2 x 90% penetrans).

Majoriteten av alla Rb-patienter har dock inga kända släktingar. Följande risksiffror gäller då:

*Beträffande upprepningsrisken för syskon och patienter med enkelsidig sjukdom baseras risken på att nedsatt penetrans och mosaicism kan orsaka att friska föräldrar kan föra en mutation vidare till nästa generation. Den ärftliga formen av sjukdomen kan även uppträda unilateralt. Därav följer att man i regel inte kan utesluta att sjukdomen kan förekomma hos flera barn till friska föräldrar. Sannolikheten för en person som bär en mutation att få ett sjukt barn är hög vid varje barn. Däremot har de som inte bär en mutation liten risk (1/15.000) att få mer än ett sjukt barn. Ju fler friska syskon en patient har desto lägre är därför risken att någon av föräldrarna bär en mutation.

Retinoblastom är en grå-vit tumör som utgår från retina (näthinnan) under de första levnadsåren. I typfallet upptäcker föräldrarna en grå iris eller skelning hos ett frisk barn. Diagnosen fastställs med ögonbottenundersökning.

Obehandlad leder tumören alltid till döden. I vårt land är behandlingen centraliserad till StEriks ögonsjukhus i Stockholm och mortaliteten är låg liksom i alla utvecklade länder. Tumören har dock nästan alltid vuxit till en sådan storlek att den förstört den drabbade näthinnan när den upptäcks, varför man i regel tvingas ta bort det drabbade ögat. Vid dubbelsidiga fall kan man redan vid diagnostillfället upptäcka mindre tumörer på det andra ögat. Vanligen är dessa behandlingsbara (strålning, laser eller cytostatika) och i regel kan god syn räddas på det återstående ögat. Primärtumören kan i regel tas bort helt och hållet och bara enstaka dödsfall har förekommit i vårt land under senaste 50 åren. Dessa har orsakats av ovanliga komplikationer som sekundära primärtumörer, pinealom (trilateralt RB) eller andra associerade tumörer, eller att barnet inte varit föremål för BVC-kontroller. Det är väl känt att barn med främst dubbelsidigt retinoblastom har en ökad risk för andra primärtumörer, ffa osteosarcom. Dessa tumörer debuterar senare i livet men ibland kan de förekomma i ansiktsskelettet efter extern strålbehandling.

Medelåldern för diagnos av bilaterala fall är 15 månader och unilaterala 24 månader. Debut efter 5 år är mycket ovanligt. Barn med dubbelsidig sjukdom debuterar i regel tidigare och om första tumören upptäcks före 12 månader är risken för dubbelsidig sjukdom 82% men minskar till 6% vid debut efter 24 månaders ålder.

Eftersom risken för syskon och barn till retinoblastompatienter är betydande rekommenderas dessa ögonundersökning från födseln och fram till 5-6 års ålder för att upptäcka nya tumörer så tidigt som möjligt. Det är viktigt att informera föräldrarna att tumörer kan uppkomma senare trots att de första undersökningarna varit normala. Med ett undersökningsintervall på 3 månader hittar man tumörer så tidigt att synen i regel kan räddas. Denna screening resulterar i lägre debutålder. Medelålder för första tumör hos screenade fall är 5 månader och det är extremt ovanligt att nya fall upptäcks med screening efter 4 år. Inte sällan upptäcks tumörer redan under första levnadsdagarna i denna grupp.

Bägge könen drabbas lika ofta

Diagnosen är klinisk med ögonundersökning och histologisk undersökning av tumören.

I familjer där en tumör upptäckts erbjuds nära släktingar ögonundersökning i syfte att upptäcka tumörer så tidigt att de går att behandla. Denna screening är mycket framgångsrik och har resulterat i att mortaliteten i retinoblastom är < 10% i alla utvecklade länder.

Associerade primärtumärer, ffa osteosarcom och andra sarcom ger sig till känna som knölar eller smärtor i skelettet. Någon möjlighet till riktad screening för tidig diagnostik av dessa finns ej, utan familjen uppmanas att vara uppmärksam på dessa symtom. Misstanke på sekundär primärtumör bekräftas med radiologi och biopsi.

Mutationsspektrum är känt och det är möjligt att med molekylära analyser identifiera ännu friska anlagsbärare. För detta identifieras först den sjukdomsframkallande mutationen i släkten. Alternativt om man inte påvisat mutationen kan man med en indirekt metod, kopplingsanalys, följa anlaget om det finns minst två nära släktingar med sjukdomen. Fosterdiagnostik är ofta möjligt. Många retinoblastompatienter upplever dock att screening och tidig behandling är ett bra alternativ och väljer därför inte fosteranalys utan i stället att utföra anlagstestning på barnet när det är nyfött. I dessa fall tar man navelsträngsblod vid förlossningen. Om man med ett gentest kan utesluta anlaget hos barnet behöver det inte ögonundersökas i narkos.

Nyupptäckta fall bör undersökas med vanlig karyotypering och FISH för att utesluta större deletioner vilket förekommer i upp till 8% av alla fall. Större deletioner är ofta förknippade med andra problem som utvecklingsförsening och är därför angeläget att upptäcka. Dubbelsidiga fall och ärftliga fall bör erbjudas mutationsanalys (på DNA-analys) för att identifiera släktens mutation. Om mutationen kan hittas kan kunskapen användas för att fastställa om friska syskon och barn riskerar att drabbas eller bär anlaget och i sin tur kan föra anlaget vidare. I sporadiska fall av enkelsidigt retinoblastom bär endast 15% på en medfödd mutation. Det är tveksamt om en dyr molekylär utredning är motiverad i dessa fall, eftersom risken för nära släktingar att drabbas är ganska låg. Eftersom sannolikheten att man upptäcker en mutation är liten bör det finns starka skäl att genomföra en sådan utredning. Om man gör det bör man i första hand analysera tumörmaterial och leta efter mutationer där. Om tumören har en mutation som inte återfinns i blod talar det för att patientens tumör orsakades av två somatiska mutationer och att upprepningsrisken för nära släktingar är liten.

I släkter med minst två sjuka är det möjligt att genomföra anlagstest med hjälp av kopplingsanalys, vilket ofta fordrar prov från flera nära släktingar, såväl sjuka som friska. Kopplingsanalys är ett bra alternativ om man inte lyckats identifiera den sjukdomnsframkallande mutationen.

Några ovanliga medfödda benigna retinasjukdomar kan i enstaka fall utgöra ett differentialdiagnostiskt problem vid screening för retinoblastom med ögonbottenundersökning.

Sjukligheten i form av synförlust har kunnat förebyggas mycket framgångsrikt med de regelbundna ögonundersökningar som erbjuds alla nära släktingar till retinoblastompatienter.

Den första tumören i en släkt måste nästan alltid behandlas med enukleering, dvs att hela ögat tas bort. Följande tumörer brukar upptäckas så tidigt att synen i regel kan räddas med strålning.

Fram till början av 1900-talet och i länder där barnsjukvården är bristfällig är mortaliteten 100% genom att tumören växer snabbt och sprider sig via synnerven.

1. Murphree AL, Clark RD. Retinoblastoma. in Emory Remoin 3604, 4th ed vol 3.

Behandlingen av alla fall av retinoblastom i landet är centraliserad till StEriks ögonsjukhus i Stockholm. Screening av friska släktingar kan ske på hemorten under förutsättning att man kan genomföra ögonundersökning i narkos av de minsta barnen.

1. Lohmann DR, Horsthemke B, Bornfeld N, Passarge E. Retinoblastoma. Gene Reviews