Skriv utSkriv ut

Hemokromatos 


OMIM:  235200 | Orphanet
Dr Malin Kvarnung, Kliniskt genetiska avdelningen, Karolinska
 
  Innehållsförteckning
 
  1. Introduktion/Definition
  2. Prevalens/Incidens
  3. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)
  4. Ärftlighet/Upprepningsrisk
  5. Symptom/Klinisk bild
  6. Sex ratio
  7. Diagnostik (klinisk, molekylär)
  8. Differential diagnostik
  9. Prevention
  10. Behandling/Åtgärd/Terapi
  11. Natural förlopp
  12. Handläggning
  13. Referenser
  14. Resurser
  15. Litteratur/Länkar
1. Laboratorietest
 Gener:  HFE |  HJV |  HAMP |  TFR2 |  SLC40A1 | 
2. Introduktion/Definition

Hemokromatos definieras enligt European Association for the Study of the Liver (EASL) som ”järnöverskott, vilket fullt utvecklat leder till organskada”. Hemokromatos delas in i primär (=ärftlig/genetisk) och sekundär hemokromatos där den primära formen antingen är relaterad till mutationer i HFE-genen eller s k icke-HFE relaterad, primär hemokromatos. Andra förekommande definitioner av hemokromatos innefattar endast den primära formen.

Denna översikt berör endast HFE-relaterad hemokromatos, vilken betingas av ökat järnupptag i tarmen med ökande järndepåer som följd. Järnet inlagras i kroppens vävnader, ffa i lever, hud, pankreas, hjärta, leder och testes och så småningom uppstår symptom och komplikationer sekundärt till järninlagringen.

3. Prevalens/Incidens

Varierar i världen med högst prevalens i norra Europa där upp till 1/200 beräknas ha sjukdomen. Detta innebär en bärarfrekvens på ca 13%.

4. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)

Hemokromatos beror på mutationer i HFE-genen på kromosom 6p21.3 och för sjukdom krävs att båda upplagorna av genen är muterade, sjukdomen är med andra ord autosomalt recessiv. HFE-genen kodar för ett protein som sitter i cellmembranet i tarmlumen och påverkar transferrinreceptorns affinitet för transferrin. En mutation leder till ett avvikande  protein med nedsatt affinitet för transferrin som följd och därmed ett kompensatoriskt ökat järnupptag i tarmen.

Det finns flera kända mutationer (missense-mutationer) i genen, varav de två vanligaste är C282Y samt H63D. Förekomsten av de olika mutationerna varierar beroende på population. Enligt en studie gjord på patienter som behandlades för hemokromatos i Stockholm hade 92% genotypen C282Y/C282Y, 3% C282Y/H63D, 2% H63D/H63D och hos 3% fann man antingen ingen eller endast en mutation. Ingen av dessa genotyper har full penetrans. Högst penetrans har C282Y/C282Y och därefter fallande i ovan nämnd ordning. Flera studier avseende graden av penetrans har utförts och för C282Y/C282Y har man funnit att närmare 100% av dessa personer har förhöjda värden på järnmättnad och flertalet har förhöjda värden även på ferritin, men endast 50%-83% (beroende på studie) har ett järnöverskott som leder till organskada/or. Möjliga förklaringar till denna fenotypiska variation är förekomsten av andra modifierande gener samt icke-genetiska faktorer såsom ålder, järnintag via födan, intag av substanser som påverkar järnupptaget (tex C-vitamin, alkohol), blodförlust samt förekomst av annan samtidig leversjukdom.

Anlagsbärare kan ha förhöjda värden på både järnmättnad och ferritin, men järnöverskott som leder till organskada/or hos dessa personer är extremt sällsynt.

5. Ärftlighet/Upprepningsrisk

Föräldrar till sjuk individ: Båda föräldrarna är anlagsbärare. I undantagsfall kan ena föräldern vara anlagsbärare medan andra föräldern bär på två sjukdomsorsakande mutationer  (homozygot eller compound heterozygot) och han eller hon riskerar således att ha en odiagnostiserad hemokromatos. Vissa menar därför att man bör utreda föräldrar med avseende på hemokromatos.

Syskon till sjuk individ: Sannolikheten att ha ärvt båda mutationerna från föräldrarna är 25%, sannolikheten att ha ärvt den ena mutationen är 50% och sannolikheten att inte ha ärvt någon av mutationerna är 25%. I de undantagsfall där ena föräldern är anlagsbärare och den andra föräldern bär på två sjukdomsorsakande mutationer (se ovan) innebär detta att samtliga barn ärver minst en mutation. Sannolikheten att ha ärvt båda mutationerna är i dessa fall 50%.

Barn till sjuk individ: Samtliga barn ärver en av de två mutationerna som den affekterade föräldern bär på. Om den andra föräldern är anlagsbärare är sannolikheten att detta anlag förs vidare 50%. Sannolikheten att den andra föräldern är anlagsbärare är ca 13% (=anlagsbärarfrekvensen i befolkningen). Sammantaget innebär detta att sannolikheten att ärva två mutationer är ca 6% (=0,13x0,5).

6. Symptom/Klinisk bild

Symptomen vid hemokromatos beror på järninlagring i kroppens vävnader och organ. Framförallt drabbas lever, hud, pancreas, hjärta, leder och testes.

Tidiga symptom - buksmärta, trötthet/svaghet, viktnedgång, artrit/artralgi.

Sena symptom/komplikationer – ökad hudpigmentering, diabetes, hypofysinsufficiens, hjärtsvikt, arytmi, hypogonadism, levercirros, hepatocellulär cancer.

Symptomen uppträder först när järndepåerna överskridit en viss nivå och hos män vanligen efter 40 års ålder och hos kvinnor efter menopaus (när den naturliga järnförlusten via menstruationer upphör).

7. Sex ratio

Beträffande genotypen är könsfördelningen 1:1. Kvinnor drabbas dock inte lika ofta av organskador sekundärt till järninlagringen, vilket förklaras av den naturliga blod- och järnförlusten via menstruationer.

8. Diagnostik (klinisk, molekylär)

Misstanke om hemokromatos utifrån symptom eller, en passent, upptäckta avvikande järnvärden.

  1. Mät järnmättnad (fastevärde)*

    <50%(premenopausala kvinnor) <55%(övriga) → Osannolikt med hemokromatos.
    Uteslut differentialdiagnoser till patientens symptom. Vid kvarstående misstanke om hemokromatos, nytt prov om något år.

    >50%(premenopausala kvinnor) >55%(övriga) → Gå till 2

  2. Mät ferritin*

    <200mikrog/l (premenopausala kvinnor) <300mikrog/l (övriga) → Mindre sannolikt med hemokromatos.
    Uteslut differentialdiagnoser till patientens symptom. Vid kvarstående misstanke om hemokromatos, nytt prov om något år.

    >200mikrog/l (premenopausala kvinnor) >300mikrog/l (övriga) → Gå till 3

  3. Genotypning

    C282Y/C282Y och C282Y/H63D → Hemokromatos mest sannolikt. Påbörja behandling.

    H63D/H63D → Möjlig hemokromatos.
    Konsensus om handläggning saknas.

    Heterozygoti eller ingen mutation → Osannolikt med hemokromatos.
    Hos individer med annan samtidig leversjukdom kan dock hemokromatos utvecklas trots att patienten bär på endast en mutation. Vid misstanke om annan samtidig leversjukdom rekommenderas därför leverbiopsi. Enstaka fallbeskrivningar finns också med patienter som bär på andra mutationer i HFE-genen än C282Y och H63D.
    Uteslut differentialdiagnoser (se nedan).


    *Konsensus avseende gränsvärden för järnmättnad och ferritin saknas. Värdena ovan är de som British Committee for Standards in Haematology använder i sina kliniska riktlinjer för hemokromatos.

9. Differential diagnostik

Fastställ eller avskriv järnöverskott som orsak till patientens symptom och avvikande järnvärden,  vid behov med hjälp av leverbiopsi.

Differentialdiagnoser till järnöverskott:

  1. Icke-HFE relaterad primär hemokromatos

  2. Sekundär hemokromatos

    • Vissa anemier, ex. beta-talassemi, sideroblastanemi, kronisk hemolytisk anemi

    • Kronisk leversjukdom

    • Blodtransfusion

    • Övrigt, ex. porfyria cutanea tarda, afrikanskt järnöverskott, neonatalt järnöverskott, aceruloplasminemi, atransferrinemi


Differentialdiagnoser till höga järnvärden utan järnöverskott:

  1. Malignitet
  2. Inflammation
  3. Alkoholintag
  4. Leversjukdom
10. Prevention

Populationsscreening diskuteras, men än så länge rekommenderas det ej.

11. Behandling/Åtgärd/Terapi

Grundpelaren i behandlingen är regelbunden venesectio samt identifiering av eventuella organskador och symptomatisk behandling av dessa enligt gängse rutiner.

Venesectio sker initialt 1g/vecka (500ml) med regelbunden monitorering av ferritin och Hb. Hb bör tas vid varje venesectio och vid låga värden glesas intervallet mellan ”tappningarna” ut och/eller ges tillskott av erytropoetin. Frekvensen av ferritin-kontroller är beroende av ferritinnivån; om >1000mikrog/l räcker kontroll var tredje månad, 200-1000mikrog/l kontroll varje månad och vid värden <100mikrog/l bör kontroll ske vid varje tappning. Målvärden varierar beroende på klinik från 20-50 mikrog/l.

När målvärde har uppnåtts sker övergång till underhållsbehandling med venesectio 2-4 ggr per år.

Identifiering av organskador innebär framförallt kontroll avseende diabetes, hjärtpåverkan samt leverskada. Vid misstanke om cirros (ferritin >1000mikrog/l, stegrade transaminaser, hepatomegali) rekommenderas leverbiopsi och vid bekräftad cirros bör regelbundna kontroller avseende hepatocellulär cancer genomföras.

12. Natural förlopp

Det finns få studier gjorda på naturalförloppet avseende obehandlade patienter. Enligt en av de få studierna, från år 1976, var överlevnaden 5år och 10 år efter diagnos endast18% respektive 6%. De vanligaste dödsorskaerna relaterade till hemokromatos är leversjukdom (cirros, cancer), diabetes samt hjärtsjukdom (svikt, arytmi).

Tre stora studier avseende överlevnad för behandlade patienter, oavsett när behandling sattes in, visar 5års-överlevnad på 72-92% och 10års-överlevnad på 47-75%. Observera att överlevnaden ej är sänkt såvida behandling sätts in före uppkomst av levercirros och diabetes. Avseende symptom har behandling god effekt på progress av symptom, men de flesta organskador som redan har uppstått är irreversibla.

13. Handläggning

Anlagsbärare:
Såvida inte samtidig leversjukdom (tex alkoholhepatit, virushepatit) föreligger krävs ingen uppföljning. Enligt vissa studier kan förekomst av leversjukdom i kombination med anlagsbärarskap för hemokromatos leda till järnöverskott. Överskott av järn bör därför uteslutas med leverbiopsi i dessa fall. (Hos dessa patienter är ferritin och järnmättnad mindre lämpliga markörer på järnöverskott pga att värdena kan vara svårtolkade i samband med leversjukdom.)

Hemokromatos hos första-gradssläkting:
Familjemedlemmar bör screenas för hemokromatos, antingen genetiskt eller genom analys av  järnmättnad och ev ferritin (se diagnostik för gränsvärden). Valet av screeningmetod bör ske i samråd med patienten då båda metoderna har för- respektive nackdelar. Detta innebär att man ej bör testa barn utan vänta tills barnet är myndigt. Fördelen med genetisk screening är att man med stor sannolikhet kan utesluta hemokromatos hos personer utan mutation eller med endast en mutation. Nackdelen är att ett positivt genetiskt test inte leder till sjukdom hos alla individer (nedsatt penetrans). Därmed innebär ett sådant resultat årliga kontroller av järnvärden  och det finns idag ingen konsensus om vid vilka järnnivåer som behandling med venesectio bör inledas. Resultatet kan även få negativa konsekvenser i försäkringsfrågor.

Pat med misstänkt hemokromatos, antingen pga symptom eller pga avvikande järnvärden:
Se diagnostik

14. Referenser
  1. Acton RT, JC Barton. HFE Genotype Frequencies in Consecutive Reference Laboratory Specimens: Comparisons among referral Sources and Association with Initial Diagnosis. Genetic Testing. 2001;5:299-306.
    PMID: [11960574]
  2. Altes A, Remacha AF, Sureda A, Martino R, Briones J, Brunet S, Baiget M, Sierra J. Patients with biochemical iron overload: Causes and characteristics of a cohort of 150 cases. Ann Hematol. 2003;82:127-130.
    PMID: [12601495]
  3. Bassett ML. Haemochromatosis: Iron still matters. Internal Medicine Journal 2001;31:237-242.
    PMID: [11456037]
  4. Bomford A. Genetics of haemochromatosis. Lancet. 2002;360:1673-81.
    PMID: [12457803]
  5. Dooley J S. Diagnosis and management of genetic haemochromatosis. Best Practice & Research Clinical Haematology. 2002;15:277-293.
    PMID: [12401308]
  6. Lyon E, Frank EL. Hereditary Hemochromatosis Since Discovery of the HFE Gene. Clinical Chemistry. 2001;47:1147-1156.
    PMID: [11427444]
  7. P Holmström, J Marmur, G Eggertsen, M Gåfvels, P Stål. Mild iron overload in patients carrying the HFE S65C gene mutation: a retrospective study in patients with suspected iron overload and healthy controls. Gut 2002;51:723-730.
    PMID: [12377814]
16. Litteratur/Länkar
  1. British Committe for Standards in Haematology. Guidelines on diagnosis and therapy of genetic haemochromatosis. February 2000.  Till extern webbplats
  2. European Association for the Study of the Liver. International Consensus Conference on Haemochromatosis. 2000.  Till extern webbplats
  3. American Association for the Study of Liver diseases. Diagnosis and Management of Hemochromatosis. February 2001.  Till extern webbplats
  4. GeneReviews, www.genetests.org. Hereditary Hemochromatosis. April 2000.   Till extern webbplats
Uppdaterad: 2019-12-20
 
Början Början
 
 
© 2022 Kunskapscentrum för ärftliga sjukdomar - GenSvar.
Medicinsk redaktör Magnus Nordenskjöld. Kommentarer till Rula Zain.
© 2022 MedSciNet AB. All rights reserved. Legal Notices.