Ärftlig colorectal cancer är ett samlingsnamn för en grupp sjukdomar orsakade av en medfödd mutation in en gen som ger hög risk för cancer i tjocktarmen eller ändtarmen. Flera högriskgener är kända. Mutationer i APC- eller MYH-generna orsakar syndromet familjär colonpolypos. Mutationer i MLH1, MSH2 eller MSH6-generna leder till heriditär non-polypos colorectalcancer (eng Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer, HNPCC). Dessa mutationer är förenade med en mycket hög risk för tarmcancer och i vissa fall andra tumörer.

Sammantaget orsakar kända högriskgener c:a 5% av alla tarmcancerfall. Dessutom finns sannolikt ytterligare gener som också predisponerar för tarmcancer. Dessa ger en mycket mindre riskökning men förefaller ha en additiv effekt, dvs olika mutationer i en eller flera gener kan samverka till en förhöjd risk.

Cirka 5% av all colorectal cancer orsakas av högriskgener och cirka 10% har en nära släkting med samma sjukdom. De flesta fall av colorectal cancer orsakas sannolikt av en kombination av (additiva) lågriskgener i samverkan med modivierande omgivningsfaktorer, dvs colorectal cancer är en komplex sjukdom.

En medfödd mutation in någon av de kända högriskgenerna (APC, MYH, MSH2, MLH1, MSH6) orsakar en förhöjd risk för tarmcancer. Det förekommer även några syndrom där förhöjd risk för tarmcancer ingår som en del, Peutz-Jeghers syndrom (STK11-genen) och Cowdens syndrom (PTEN-genen). Dessutom förekommer ärftlig tarmcancer orsakad av ännu okända gener och som antas vara minst lika vanligt som fall som orsakade av kända gener.

Familjär colonpolypos orsakas vanligen av en mutation i APC-genen. Syndromet ärvs då autosomalt dominant med fullständig penetrans vid 40 års ålder, varför risken är 50% för förstagradssläktingar. Utan colectomi är risken för cancer 100% för dessa patienter. En liknande klinisk bild kan även orsakas av mutationer i MYH-genen som ärvs autosomalt recessivt.

Risken för helsyskon är upp till 25%, medan risken för barn och andra anhöriga inte är förhöjd.

De vanligaste högriskgenerna MSH2, MLH1 och MSH6 nedärvs autosomalt dominant med nedsatt penetrans. Livstidsrisken för colorectal cancer hos anhöriga med känd mutation är upp till 70%. Om mutationen inte är känd är risken upp till 35% för förstagradssläktingar (barn och syskon).

Lågriskgenerna, som ännu inte är kända, har sannolikt ett komplext nedärvningsmönster. Empiriska beräkningar visar att livstidsrisken för colorectal cancer hos förstagradssläktingar till sjuka i sådana familjer är mellan 6-35%.

Vid familjär colonpolypos utvecklas hundratals adenomatösa polyper i tjocktarmen och i extrema fall förekommer mer än tusen adenom. Diagnosen ställs vanligen med rectoscopi i sena tonåren då polyperna i regel är rikligt förekommande. I en ovanligare form kan endast enstaka adenom förekomma och då brukar man tala om attenuated polypos. I familjer med APC-mutation förekommer också associerade (extracoloniska) symptom och en viss risk för andra tumörer.

Heriditär non-polypos colorectalcancer (HNPCC) orsakas av mutationer i någon av DNA mismatch-reparations generna MSH2, MLH1 eller MSH6. Tillståndet kännetecknas av många tarmcancerfall (livstidsrisk 70%) och hos kvinnor även av att endometriecancer (livstidsrisk 70%). Andra tumörformer som ovarialcancer, ventrikelcancer och tumörer i urinvägarna kan också förekomma.

Familjer med dominant ärftlig colorectal cancer där den genetiska mekanismen är okänd har ofta en högre debutålder, men annars inga särskilda kännetecken som skiljer dem från HNPCC. Diagnosen bygger på att minst tre fall av tarmcancer förekommer hos nära släktingar.

Både kvinnor och män drabbas. Kvinnor drabbas i större utsträckning av andra tumörer eftersom endometriecancer och också ovarialcancer är relativt vanligt förekommande vid HNPCC.

Om colonpolypos diagnostiseras hos en individ betyder det vanligen att en APC-mutation förekommer i släkten. Nymutationer utgör 20-25%, men barn till patienter med en ny mutation har 50% risk. Molekylärgenetisk utredning inleds med screening av APC-genen och i 95% av fallen kan en mutation påvisas. Om ingen mutation kan påvisas kan det vara indicerat att även screena MYH.

Diagnosen HNPCC sätts främst på anamnestisk grund baserad på förekomst av minst tre säkerställda fall av tarmcancer (alternativt endometriecancer eller annan associerad tumörform) hos nära släktingar, helst över två generationer. Man inleder då en molekylärgenetisk utredning för att utesluta HNPCC. Utredningen bygger på att man försöker fastställa tecken på defekt DNA-missmatch reparation genom analys av DNA från tumörvävnad (MSI-test).

Om MSI-testet utfaller positivt genomförs en stegvis utredning som syftar till att hos en släkting med säkerställd sjukdom identifiera en mutation i någon av generna MSH2, MLH1 och MSH6. Om en mutation påvisas hos en släkting kan ett DNA-baserat anlagstest erbjudas i familjen. Riskpersoner erbjuds preventionsprogram anpassade efter hur stor risk som föreligger och vilken gen det gäller. Om någon mutation inte kan påvisas men man bedömer det som HNPCC gäller att alla riskindivider erbjuds preventionsprogram.

Släkter med endast två släktingar med coloncancer uppfyller inte de kriterier som anges ovan. Det kan dock föreligga en förhöjd risk för sjukdom även i en sådan släkt, ffa om en släkting uppvisat mycket låg insjuknandeålder. Om det finns två släktingar med sjukdom eller en enstaka person som insjuknat före 45 års ålder så rekommenderas molekylärgenetisk utredning i syfte att bekräfta eller utesluta HNPCC.

Om MSI testet är negativt och anamnesen inte starkt talar för HNPCC görs ingen vidare utredning utan man betraktar det som ärftlig colorectal cancer orsakad av en ännu okänd genetisk riskfaktor. Alla riskpersoner erbjuds preventionsprogram med beaktande av den individuella empiriska risken för sjukdom hos varje individ.

Prevention av tarmcancer bygger på regelbundna kontroller av grovtarmen (coloscopi) i syfte att ta bort förstadier till cancer (polyper) och därmed minska risken för cancer i grovtarmen. Vid lägre risker eller om coloscopi är olämpligt av andra skäl kan man nöja sig med ett kontrollprogram bygger på att identifiera blod i avföringen.

Manifest sjukdom behandlas främst operativt. Alternativa ingrepp kan övervägas med tanke på den förhöjda risken för ytterligare tumörsjukdom.

Vid samtliga universitetssjukhus finns mottagningar som erbjuder onko-genetisk vägledning. Etablerade samarbeten finns mellan genetiker, onkologer, gynekologer, gastroenterologer och kirurger för bästa omhändertagandet av patienter predisponerade för grovtarmscancer.

• Socialstyrelsens mars-dokument. Vårdprogram för vanliga ärftliga cancerformer.
• Alert rapport: Screening för kolorektal cancer