Skriv utSkriv ut

21-hydroxylasbrist  

(Hydroxylasbrist)

OMIM:  201910 | GeneReviews | Orphanet | Socialstyrelsen
Professor Anna Wedell, Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar, Karolinska Universitetssjukhuset
 
  Innehållsförteckning
 
  1. Introduktion/Definition
  2. Prevalens/Incidens
  3. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)
  4. Ärftlighet/Upprepningsrisk
  5. Symptom/Klinisk bild
  6. Sex ratio
  7. Diagnostik (klinisk, molekylär)
  8. Differential diagnostik
  9. Prevention
  10. Behandling/Åtgärd/Terapi
  11. Natural förlopp
  12. Handläggning
  13. Referenser
  14. Resurser
  15. Litteratur/Länkar
1. Laboratorietest
 Gener:  P450C21 | 
2. Introduktion/Definition

Adrenogenitalt syndrom, AGS, är ett samlingsnamn för en grupp sjukdomar som alla medför nedsatt bildning av kortisol i binjurebarken. Fem olika enzymbrister kan orsaka AGS, var och en av dessa medför en karakteristisk konstellation av symptom beroende på brist och/eller överproduktion av olika klasser av steroidhormoner. Åtminstone 95% av alla fall av AGS utgörs av 21-hydroxylasbrist.

Vid 21-hydroxylasbrist föreligger brist på kortisol och aldosteron samt överproduktion av binjurebarksandrogener. Sjukdomen föreligger i ett brett spektrum av svårighetsgrader, från livshotande former med kraftig prenatal virilisering av yttre könsorganen hos flickor, till milda former med lindrig hyperandrogenism hos vuxna kvinnor. De svåra formerna utgör den enskilt vanligaste orsaken till oklar könsidentitet hos nyfödda (intersex). 

3. Prevalens/Incidens

1 / 9 800 nyfödda i Sverige.

4. Uppkomst (kromosom, gen protein, effekt)

Sjukdomen orsakas av inaktiverande mutationer i CYP21-genen, som är belägen i MHC-genregionen på kromosom 6, band p21.3. Genregionen är komplicerad och innehåller en pseudogen, CYP21P, som är mycket lik den aktiva genen. Ca 30% av mutationerna som orsakar AGS består av en deletion av CYP21, medan ca 65% av de sjuka allelerna innehåller någon av nio mutationer som vanligen återfinns i CYP21P, och som har överförts till CYP21 via en s.k. genkonversion. Resterande 5% av sjuka CYP21-alleler innehåller ovanliga mutationer, som är unika för en befolkningsgrupp eller för individuella familjer.

Det föreligger en god korrelation mellan genotyp och klinisk fenotyp, vilket betyder att svårighetsgraden av sjukdomen till stor del kan förutsägas utifrån en patients underliggande kombination av mutationer. Den genetiska diagnostiken kompliceras av att antalet gener i regionen (både CYP21 och CYP21P) kan variera mellan patienter. Dessutom kan mer än en mutation förekomma samtidigt i en allel.

5. Ärftlighet/Upprepningsrisk

Sjukdomen nedärvs autosomalt recessivt.

6. Symptom/Klinisk bild

Patienter med 21-hydroxylasbrist uppvisar symptom på kortisolbrist, aldosteronbrist samt androgenöverskott. Svåra former drabbas av akut livshotande cirkulationskollaps (saltbrist) vid ett par veckors ålder, och flickor uppvisar kraftig prenatal virilisering (klitorishypertrofi och fusion av labiae majorae), den enskilt vanligaste orsaken till intersex. Mildare former undgår saltbrist och får framför allt symptom på hyperandrogenism av olika grader. Medelsvåra former ger viriliserande missbildningar hos flickor, tillväxtacceleration samt progressiv virilisering under barnaåren hos båda könen (sekundär könsbehåring, acne, klitorishypertrofi resp penistillväxt, s.k. pseudopubertas praecox). De mildaste formerna kan yttra sig som isolerad hyperandrogenism med acne, kortvuxenhet, menstruationsrubbningar och infertilitet hos vuxna kvinnor.

7. Sex ratio

Båda könen drabbas lika ofta.

8. Diagnostik (klinisk, molekylär)

Den kliniska diagnostiken bygger på förhöjda värden av 17-hydroxyprogesteron (17-OHP), ett av de naturliga substraten för 21-hydroxylas. Sedan 1986 screenas alla nyfödda svenska barn genom mätning av 17-OHP i blodfläckar på filterlappar. I osäkra fall kan diagnostiken underlättas genom ACTH-belastning följt av mätning av 17-OHP i serum. Ett annat alternativ i osäkra fall, framför allt vid differentialdiagnostik gentemot andra kortisolsyntesdefekter, är analys av steroidmönster i urin.

Genetisk diagnostik (CYP21 genotypning) kan också användas för att bekräfta diagnosen, och utnyttjas dessutom för att bedöma svårighetsgraden av sjukdomen. Detta är särskilt viktigt för screeningupptäckta patienter, där behandling bör insättas innan en potentiell saltbrist hunnit uppstå. Genetisk diagnostik är också grunden för fosterdiagnostik och fosterbehandling.

9. Differential diagnostik

De fyra övriga formerna av AGS (lipoid AGS, 3ß-HSD-brist, 11-hydroxylasbrist och 17-hydroxylasbrist) skiljer sig från 21-hydroxylasbrist genom att olika klasser av steroidhormoner är nedsatta respektive förhöjda, vilket ger delvis olika symptombild. Serumnivåer av specifika intermediära steroidmetaboliter kan mätas, som är karakteristiska för de olika enzymbristerna. Det rekommenderade sättet att differentiera mellan olika kortisolsyntesdefekter, om man misstänker att det rör sig om något annat än 21-hydroxylasbrist, är dock analys av steroidmönster i urin.

10. Prevention

Saltbrist kan förebyggas genom adekvat substitution med glukokortikoid och mineralokortikoid.

De viriliserande missbildningarna av yttre genitalia hos flickor med svåra former av AGS kan förebyggas genom medicinering av den gravida kvinnan med dexametason från och med tidig graviditet. Denna prenatala dexametasonmedicinering (fosterbehandling) är en experimentell behandling, vilken enbart genomförs i form av en klinisk studie koordinerad i samarbete med Astrid Lindgrens barnsjukhus. Behandlingen erbjuds familjer som tidigare fått ett barn med en svår form av AGS.

11. Behandling/Åtgärd/Terapi

Behandlingen består av substitution med glukokortikoid och, i de svårare fallen, mineralokortikoid.

Flickor med viriliserande missbildningar av yttre genitalia genomgår plastikoperationer (klitorisreduktion, reduktion av labiae, vaginoplastik). De får ofta opereras med kompletterande vaginoplastik i tonåren och bör följas genom åren hos specialkunnig gynekolog.

15. Resurser

Ett AGS-team finns i Stockholm, med barnläkare, barnkirurg, gynekolog, barnpsykiater och klinisk genetiker.

Ett vårdprogram för AGS kan läsas på:
http://www.svls.se/sektioner/blf/endodiab/vprogags.htm

En patientförening finns:
Riksföreningen för Adrenogenitalt Syndrom (www.cah.se).

16. Litteratur/Länkar
Uppdaterad: 2013-03-12
 
Början Början
 
 
© 2019 Kunskapscentrum för ärftliga sjukdomar - GenSvar.
Medicinsk redaktör Magnus Nordenskjöld. Kommentarer till Rula Zain.
© 2019 MedSciNet AB. All rights reserved. Legal Notices.