Admin

Hälso/Sjukvård:: 

Herpes simplex

Med.dr Mona Lisa Engman, Bitr överläkare, Astrid Lindgrens barnsjukhus, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge (Huvudansvarig)

Docent Karin Petersson, Överläkare Sektionschef Obstetrik Kvinnokliniken Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Docent Ilona Lewensohn-Fuchs, Överläkare Klinisk Mikrobiologi/virologi/, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge

Med.dr Elisabeth Aurelius, Överläkare Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna

Professor Tomas Bergström, Klinisk mikrobiologiska laboratoriet Sahlgrenska Universitetssjukhuset

Docent Marianne Forsgren, Klinisk Mikrobiologi/virologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge


Redaktör Lars Navér
 Utvärdering (antal: 2)
Fråga 1:   5  
Fråga 2:   5  

Innehållsförteckning
  1. Agens
  2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
  3. Klinisk bild
  4. Infektion hos den gravida kvinnan
  5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
  6. Överföringsrisk
  7. Laboratoriemetoder
  8. Diagnos av moderns infektion
  9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
  10. Profylax
  11. Terapi
  12. Svenska erfarenheter
  13. Handläggning
  14. Referenser


  1. Agens

    Herpes simplex virus (HSV) hör till gruppen humana herpesvirus, som ger upphov till latenta infektioner. Virus smittsamhet förstörs lätt t ex av tvål och vatten och olika desinfektionsmedel. Virus tål inte heller intorkning eller värme (>50C). 

    Herpes simplex virus finns av två typer - typ 1 och 2 (HSV-1, HSV-2). De bägge typernas virioner har till stor del identisk sammansättning men vissa skillnader i DNA-sekvens och proteinsammansättning ger en rad biologiska olikheter som på laboratoriet utnyttjas för att typa herpesvirusstammar från patienter. Inom typerna finns ytterligare variationer mellan olika herpesvirusstammar som kan användas vid utredning av smittvägar: endast patientstammar som överförts direkt från en individ till nästa (t.ex. mor-barn, sexualpartner) är identiska- 

    Virusförökning startas i epidermis och dermisceller. 

    Smittspridning sker huvudsakligen genom att infektiöst sekret från blåsor eller sår överförs till slemhinnor eller skadad hud.

  2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

    Inkubationstiden vid genital eller oral herpes smitta anges från 1-7 dagar. 

    Smittsamheten är störst vid en förstagångsinfektion och kvarstår  t ex vid samlag många veckor efter klinisk utläkning av genital herpes.

    Vid recidivinfektion är en immunkompetent individ smittsam endast några dagar. Smittsamheten kvarstår som regel inte när blåsorna-ulcerationer torkat in. Tyst utsöndring kan förekomma av och till   

    Förekomsten av HSV1-antikroppar är ca 70% bland gravida och förekomsten av HSV2-antikroppar ca 15-30% (undersökning gjord på 80-talet). 

    Trots vanlig förekomst av genital och oral herpes hos gravida kvinnor är neonatal herpes simplex infektion lyckligtvis sällsynt. Från olika länder rapporteras ett HSV-infekterat barn på 2.500 - 35.000 födda. Skillnaderna i frekvens är dock svårvärderade. 

    I Stockholmsregionen har vi identifierat 28 barn med neonatal herpes på 15 år(cirka 1:13 000). Se vidare Svenska erfarenheter nedan.

     

  3. Klinisk bild

    Förstagångsinfektion hos vuxna (primär infektion)
    Patienten har inte tidigare haft infektion med någon typ herpes simplex virus infektion 
    Oral
    • gingivostomatit och faryngit är de vanligaste kliniska manifestationerna
    • typiska fall: blåsor i munnen, feber, allmänsymtom, svårigheter att äta, irritabilitet och cervikala lymfadeniter
    • orsakas oftast av herpes typ 1
     Genital
    • blåsor/sår på yttre genitalia är oftast bilaterala
    • smärta, klåda, dysuri, flytning från urethra och cervix och ömmande inguinala körtlar kan ses
    • blåspares kan förekomma
    • ibland feber, huvudvärk, allmänsymtom och muskelvärk
    • meningit är inte ovanlig
    • svåra infektionsbilder är mer ovanliga - men bör ihågkommas: cervicit (ibland nekrotiserande), allmänsymtom, buksmärtor, leverpåverkan
    • hos mer än 80% av kvinnor är cervix och urethra samtidigt infekterade
    • kan orsakas såväl av herpes typ 2 som av typ 1
    Bägge HSV-typerna kan infektera centrala nervsystemet (CNS). HSV-1 kan i sällsynta fall orsaka allvarlig encefalit. HSV-2 infektion kan lokaliseras till meningerna: meningit är en vanlig komplikation till primär genital herpes. Meningitförloppet är godartat men recidiv kan förekomma hos vissa individer.
    Herpesinfektionen åtföljs dock långtifrån alltid av sjukdom eller blåsor. En primärinfektion - oral eller genital- förlöper oftast asymptomatiskt eller med lindriga symtom som förbises eller inte känns igen. Antingen kliniska symtom uppkommer eller inte, förökar sig virus tillräckligt för att infektera sensoriska och autonoma nerver. Spridning sker till regionens ganglier (trigeminus eller sakral-ganglier) och ger där upphov till en latent infektion. 
    Virus kan senare aktiveras och föras längs nervcellernas axoner till hud eller slemhinna och ge upphov till recidiv med perifera lesioner eller enbart virusutsöndring. Brännande, kliande känsla kan föregå utbrotten (cirka hälften av fallen). Trigger mekanismen är inte känd i sin helhet men man vet att hormonella faktorer (t.ex. menstruation), ultraviolett ljus och gastrointestinala störningar kan bidra. Immunsvaret vid den primära infektionen spelar stor roll för värdens fortsatta försvar. En tidigare infektion modifierar virusutsöndringen och den kliniska bilden vid reaktivering av latent virus. 
     Recidivinfektioner kan ge:
    • karakteristiska blåsor, som uppträder inom samma område - eller
    • små okarakteristiska sår-skråmor - eller
    • endast en tyst utsöndring
    Immunsvaret mot en av herpesvirustyperna förhindrar inte infektion med den andra typen men minskar kliniska symtom och i någon grad även virusutsöndringen.
    Antikroppsaktivitet överförd från mor till barn kan också bidra till att blåsbildningen på det herpesinfekterade barnet uteblir och sjukdomsbilden blir mer okarakteristisk.
     Anamnesen är inte pålitlig:
    • en "typisk" positiv anamnes på genital eller oral herpes är oftast – men inte alltid - rätt
    • endast en liten andel av kvinnor med genital herpes har kännedom om sin infektion
    • frånvaro av tidigare förändringar behöver inte betyda att den första igenkända herpesbilden är en primärinfektion: en asymtomatisk primärinfektion kan följas av senare symtomatisk herpes 
    Bägge virustyperna kan infektera hud och slemhinnor i alla lokalisationer och ge upphov till kliniskt identiska sjukdomssymtom. Reaktiveringsfrekvensen är emellertid beroende av lokalisation och typ av virus. Genital HSV-2 reaktiveras dubbelt så ofta som genital HSV-l och kliniska skov är 8-10 ggr vanligare vid typ 2 infektion än vid typ 1. Oro-labial HSV-l infektion däremot recidiverar betydligt oftare än oro-labial HSV- 2 infektion.
    Infektioner på händerna kan orsakas av direktöverföring från genitala lesioner. HSV-2 är en vanlig orsak till recidiverande paronychi! 

  4. Infektion hos den gravida kvinnan

    Infektionssymtomen skiljer sig troligen inte från symtomen hos den icke-gravida.

    Prospektiva undersökningar visar att endast cirka 1/3 av primära genitala infektioner under graviditet har igenkännbara symtom. 

    Herpesrecidiv kan möjligen vara vanligare hos gravida men ändå kan man räkna med att högst 1 av 5 kvinnor med genital recidiv herpes har symtom som de känner igen. Uppemot hälften kan ha okarakteristiska symtom som varken patient eller doktor kan särskilja som herpes:

    • skråmor i vulva eller perianalt
    • cervicit dysuri fluor
    • klåda / irritation i vulva eller perianalt

    Övriga kvinnor tycks inte ha några symtom alls.

     

  5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

    Klinisk bild hos det nyfödda barnet.

    HSV-infektionerna indelas utifrån spridningsgrad:

    • lokaliserad till hud, ögon, mun (lokal).
    • generaliserad med allvarliga, sepsisliknande symtom (disseminerad).
    • lokaliserad till hjärnan med eller utan hudengagemang (encefalit).

    Inkubationstiden har angivits från 2 till 26 dagar, ännu senare fall har nu observerats. Inkubationstiden  är längre (medeltal 13-16 dagar) vid HSV infektion lokaliserad till hjärnan jämfört med de andra typerna av infektion (medeltal 6-7 dagar). Det är viktigt att känna till att en stor del av barnen saknar blåsformat utslag.  I vårt svenska uppföljningsmaterial saknade såväl mor som barn iakttagna blåsor i nästan hälften av fallen. Neonatal herpes måste ingå i differentialdiagnostiken vid klinisk bild innefattande matningssvårigheter, slöhet, kramper och/eller blåsor under de  första sex veckorna efter födelsen. 

    Vid uppföljning visar det sig att även cirka 15 % av barnen med neonatalt lindrig infektion, skenbart endast lokaliserad till huden, får följdsymtom från CNS. Av detta skäl är det viktigt att så tidigt som möjligt behandla varje barn med HSV infektion som inträffar inom de första 6 veckorna efter födelsen (för prematura barn måste prematuritetstiden läggas till) med antivirala medel (se nedan).

    Mortalitet och skadefrekvens har varit hög vid obehandlad sjukdom. Antiviral terapi har förbättrat prognosen men viss mortalitet föreligger fortfarande och neurologiska funktionshinder, bland annat mental retardation, epilepsi, språkstörning och cp-skador kvarstår fortfarande hos mer än hälften av barnen. Ögonförändringar med synnedsättning, oftast kortikala, är vanliga hos barnmed neurologiska funktionsstörningar.

    Encefalitrecidiv, cirka 10%, kan förekomma inom första månaderna, framför allt hos prematurt barn. 

    Hos den nyfödda kan bägge typerna ge upphov till allvarlig CNS sjukdom med svåra sequele, men prognosen för ett barn med en HSV-1 CNS-sjukdom har visat sig vara något bättre än HSV-2 encefalit. Om barnet klarar den allmänna infektionen avgör graden av encefalit långtidsprognosen för barnet. 

  6. Överföringsrisk

    Den dominerande smittkällan är modern. Hon kan ha kliniska herpessymtom, men det är vanligt att hon inte har igenkännbara tecken på sin pågående herpesinfektion (se ovan). Överföringsrisken varierar beroende på den maternella herpesinfektionens karaktär och lokalisation.

    Primär genital herpes i tidig graviditet har satts i samband med ökad frekvens spontanaborter. Orsakssambandet är emellertid inte helt klart. Intrauterint förvärvad herpesinfektion med fosterskada är mycket sällsynt – ett litet antal fall är beskrivna i litteraturen men det finns inte prospektiva studier stora nog för att ange någon frekvenssiffra eller eventuell riskfaktorer hos modern. Senare i graviditeten kan sannolikt transplacentär överföring förekomma i viss utsträckning, ibland åtföljt av prematur födsel. I uppföljningsmaterial från USA beräknas cirka 5 % av barnen med neonatal herpes ha smittats intrauterint. Den främsta faran för barnet är smittöverföring kring partus och under den första levnadsmånaden hos ett fullgånget barn (lägg till eventuell prematuritetstid). Smittkälla är vanligen infekterat sekret i förlossningskanalen från en pågående herpes infektion hos modern.

    Primärinfektion hos modern i anslutning till partus förekommer sällan men smittrisken är mycket hög eftersom stor mängd virus kan finnas i hela förlossningskanalen.
    Även om modern insjuknar med primär oral eller genital herpes infektion efter partus är det stor risk att barnet smittas.

    Vid recidivinfektion hos modern är smittdosen lägre och lokaliserad till perifera lesioner men även cervixutsöndring av virus förekommer av och till. Överförd maternal antikropp kan ge barnet ett visst skydd vid en måttlig exposition. Men om expositionen blir höggradig och långvarig kan smittsamt sekret masseras in i barnets ögon eller tränga upp i nasofarynx. Hud som skadats t ex av skalpelektrod eller sugklocka kan också bli inkörsport. Herpesvirus kan då spridas neurogent direkt till hjärnan, vilket inte förhindras av barnets antikroppsskydd. 

    Smittrisken vid pågående genital recidivinfektion beräknas vara i storleksordningen <1-3 %. 
    Risken kan tänkas vara något högre om det är ett recidiv efter en primärinfektion hos modern under sista halvåret före partus; recidivbenägenheten hos modern är då mycket stor och moderns antikroppssvar ofullständigt.

    Oral infektion: Primär oral herpes hos modern i slutet av graviditeten och under de första 6 veckorna efter partus innebär hög smittrisk med risk för allvarlig infektion hos barnet. Oral recidivinfektion hos modern under och efter partus innebär sannolikt ringa smittrisk.

    Överföring av HSV-infektion från personer i omgivningen till ett spädbarn kan förekomma. Både nosokomiala infektioner mellan barn och från annan smittkälla finns beskrivna. Ett barn vars mor tidigare haft HSV har ett visst antikroppsskydd överfört från modern, har hon däremot inte haft herpes är barnet helt mottagligt. Nära kontakt med sekret via händer eller munblåsor från individer med bristande hygien i moderns och barnets omgivning innebär smittrisk särskilt för ett sådant oskyddat barn.

     

  7. Laboratoriemetoder

    Viruspåvisning

    • HSV-DNA analys med PCR-teknik.

    Förvara provet i kylskåp i avvaktan på första möjliga transport. 

    Påvisning av herpes DNA med PCR teknik är en mycket känslig teknik, som används som rutin för påvisning och typning. Vid provtagning och tolkning av positiva PCR resultat är det viktigt att ta hänsyn till den höga känsligheten. Rådgör gärna med laboratoriet om indikationer, provtagning, tidsåtgång och tolkning. Det är viktigt att klara instruktioner finns såväl på förlossningsavdelning som laboratorium.

    Serologiska metoder

    Det finns bestämningsmetoder både för typgemensam antikroppsaktivitet och för typspecifik aktivitet.

    Se vidare anlitat laboratoriums provtagningsanvisningar och kontakta alltid aktuellt laboratorium vid behov av akut analys.

     

  8. Diagnos av moderns infektion

    Herpesinfektioner ger ofta inga typiska symtom. 

    Laboratoriediagnostik är ofta nödvändig för korrekt diagnos och ökar möjligheten att känna igen herpesinfektionens brokiga symtombild. Det finns principiellt två olika möjligheter att säkerställa en herpesvirusinfektion.

    1. att påvisa herpes simplexvirus DNA i sekret/cellskrap från blåsor, slemhinnesår eller i andra kroppsvätskor (likvor, amnionvätska).

    2. att påvisa antikroppssvar mot herpesvirus hos patienten genom serologisk undersökning.

    Vid en primär infektion bildar patienten herpes - specifik antikroppsaktivitet cirka en - två veckor efter insjuknandet.
    IgG-aktivitet kvarstår livslångt och kan användas för att bestämma om en patient tidigare genomgått herpes simplex infektion eller inte.

    Vid recidiv infektion är IgG-aktiviteten oförändrat hög. Notera att antikroppsanalys inte kan ersätta påvisning av virus för diagnostik av en aktuell infektion av recidivkaraktär. 

    Serologisk undersökning är däremot tillräcklig då endast information om tidigare genomgången herpes önskas. Antikroppsanalys – ​​​ typspecifikt och typgemensamt - utgör således ett viktigt komplement då man skall avgöra om en patient utan säker herpes anamnes har en primär eller sekundär herpes infektion.

    Infektionen hos en kvinna som noterar HSV blåsor för första gången:

    • om IgG-antikroppsaktivitet påvisas mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en recidivinfektion
    • om inte någon antikroppsaktivitet påvisats mot den HSV-typ som detekterats med PCR är det en första gångs infektion med denna typ
    • om inte någon antkroppsaktivitet mot någon av typerna påvisas har patienten inte haft någon herpes typ tidigare (primär infektion)

    Vid herpes diagnostik hos gravid kvinna eller hos nyfött barn: klargör alltid frågeställningen på remissen till laboratoriet. Serum taget tidigt i graviditeten för hepatit B/HIV analys och under eventuell tidigare graviditet kan vara av avgörande värde för bedömningen av en aktuell frågeställning. Sådana sera ska finnas frysbevarade på det laboratorium som anlitats av den mödravårdscentral, som kontrollerar kvinnans graviditet. För att laboratoriet ska kunna lokalisera dessa sera var god ange på remissen när och var sådant prov har tagits. 

    Utvecklingen av laboratoriemetoder sker i snabb takt, det är möjligt att vid akuta frågeställningar få svar med hög träffsäkerhet inom ett dygn - ofta inom några timmar. 

    Direktkontakt med laboratoriet är en förutsättning för adekvat och snabb handläggning vid akuta frågeställningar.

     

     

  9. Diagnos av fostrets/barnets infektion

    Fosterinfektion.

    Vid intrauterin herpesinfektion kan herpes virus påvisas genom DNA analys (PCR) på amnionvätska eller obduktionsmaterial. En bakomliggande herpesinfektion hos modern kan ofta spåras vid serologisk undersökning.

    Herpes hos det födda barnet.

    1. Vid klinisk misstanke bör en bred virologisk utredning utföras. 
    I alla fall av oklara blåsor under neonatalperioden måste herpes simplex alltid hållas i åtanke och prov tas på vida indikationer. Var speciellt vaksam och observant på blåsor kring platsen för eventuell skalpelektrod eller sugklocka.
    Förutom virologisk diagnostik bör leverenzymer, blodbild och kreatinin i blod samt celler och protein i likvor undersökas.

    I första hand tas virusprov för PCR diagnostik från följande lokalisationer:

    • hudblåsor
    • nasopharynx
    • hudlesioner efter tex sugklocka och/eller skalpelektrod
    • konjunktiva
    • svalg
    • blod och likvor

    Ta även serumprov på modern

    Vid encefalit ses i likvor vanligen pleocytos med mononukleär övervikt, förhöjt proteininnehåll och röda blodkroppar, som kan vara tecken på hemorragisk nekros snarare än stickblödning.
    EEG och neuroradiologisk utredning bör övervägas. Förändringar ses tidigast på EEG och MR 2-3 dagar efter första symtomen.
    Infektion lokaliserad endast till hjärnan utan hudengagemang är svårast att känna igen och också att diagnostisera. Barnets initiala symtom kan vara diffusa med bl a matningssvårigheter, trötthet och subfebrilitet följt av kramper. När kramper väl har debuterat har viruset etablerat sig i CNS och prognosen är sämre än om barnet har en meningit.
    Vid CNS engagemang beräknas den diagnostiska träffsäkerheten vara cirka 90% om man letar efter herpes DNA med PCR i såväl blod som likvor. Negativt fynd utesluter således inte diagnosen helt. Om klinisk misstanke kvarstår bör förnyad virologisk utredning, upprepade EEG och neuroradiologisk undersökning utföras.

    Leverpåverkan är ett tecken på disseminerad infektion. Virus återfinns då ofta från blod, likvor (vid CNS engagemang), blåsor, NPH, svalg och/eller konjunktiva med PCR teknik. 

    Ju fler lokaler som provtas desto större chans att diagnostisera infektionen. Om herpes simplex påvisas i någon lokalisation är det av största vikt att i samtliga fall göra lumbalpunktion och undersöka likvor avseende förekomst av herpes DNA samt cell/protein innehåll. 
    I enstaka fall kan barnet ha en till synes lokaliserad ytlig infektion men herpesinfektion kan ha nått CNS utan att det ger sig tillkänna kliniskt. Vid påvisande av HSV DNA i likvor behandlas barnet enligt riktlinjer för neonatal herpesvirus encefalit.

    2. Serologisk undersökning av modern.  

    Vid disseminerad infektion finner man inte sällan en bakomliggande primär herpesinfektion hos modern vid serologisk undersökning om moderns aktuella serumprov jämförs med graviditetsserum.
    Vid lokaliserad infektion och vid encefalit är moderns infektion ofta av recidiv natur. Undersökningen av hennes aktuella och ev. tidigare sera visar vanligen stationär antikroppsaktivitet mot påvisad virustyp.  

    3. Även barn med klar misstanke på eller säker exposition för herpes simplex under förlossningen skall följas kliniskt och virologiskt. Detaljerat provtagnings- och uppföljningsschema för barn finns nedan under avsnittet handläggning.

    4. Om man hos ett äldre barn misstänker att en odiagnostiserad neonatal herpes är orsak till oklar hjärnskada kan man få en viss vägledning av serologisk herpes undersökning av barnet efter ett års ålder. 
    Har barnet antikroppsaktivitet mot herpes typ 2 är en neonatal herpes sannolik orsak. 
    Har barnet däremot antikroppsaktivitet mot herpes typ 1 är tolkningen svårare, eftersom barn redan tidigt i livet inte så sällan får en vanligen oskyldig herpes typ 1 från omgivningen. 
    Diagnosen neonatal herpes kan vidare fastställas i några men inte alla fall genom herpes DNA analys av barnets PKU lapp, taget för metabolisk screening vid cirka 2 dygns ålder.


     

  10. Profylax

    Immunprofylax
    Vaccin mot HSV-1/HSV-2 finns ännu inte trots att utvecklingsarbete pågått länge. Herpes specifikt immunglobulin eller monoklonal antikropp finns inte tillgängligt
    Åtgärder för att förebygga smitta vid förlossningen
    Anamnes på genital herpes hos den blivande modern och fadern noteras i MVC journalen så att detta är klarlagt i god tid före förlossningen.

    1. Identifiering av kvinna med ökad risk för primär infektion
    Gravid kvinna utan egen herpesanamnes, som har en partner med känd genital herpes, bör erbjudas serologisk undersökning (inklusive HSV-1 och HSV-2 specifik aktivitet). Vanligen (i fyra fall av fem) har även kvinnan fått del av partnerns HSV-2 infektion utan att veta om det. Om hon är seronegativ bör information ges hur man förebygger smittöverföring. Under sista månaden är kondom definitivt att rekommendera även om mannen för tillfället är symtomfri. 

    2. Identifiering av tyst utsöndring vid partus
    Rutinmässig PCR-undersökning avseende HSV 1 och HSV 2 före förlossningen i syfte att spåra subklinisk utsöndring vid recidivherpes är utsiktslöst som preventiv åtgärd.
    Virusdiagnostik är däremot av största vikt för att

    • säkerställa herpesdiagnos
    • avgöra om första tillfället av genital herpes hos modern verkligen är en primär herpesinfektion eller inte
    • spåra utsöndring efter primär herpes simplex och vid själva förlossningen för att upptäcka eventuell exposition av barn och kunna övervaka barnet.

    3. Suppressionsbehandling för att förebygga smittrisk vid förlossningen
 
    Lokal applikation av antivirala medel har försökts för att minska smittrisk vid skov av recidiv herpes men har inte pålitlig effekt vid genital herpes. Även oral terapi har begränsad effekt. Herpesrecidiv kan däremot förebyggas genom oral långtidsbehandling: utbrott kan förhindras och virusutsöndring undertryckas - dock inte helt. Genombrott kan förekomma speciellt vid långvarig behandling. 
Resistensutveckling mot det antivirala medlet förekommer, men har hittills inte utgjort problem hos immunkompetenta individer. Aciklovir och valaciklovir är effektiva för suppressionsbehandling. Erfarenhet av suppressionsbehandling under graviditet med aciklovir är bäst dokumenterad. Viss osäkerhet råder fortfarande om utformning och värdet av profylaktisk behandling. Detta gäller främst behandling vid recidiverande genital herpes. I publicerade och pågående studier har virusutsöndring vid partus nedbringats och sectio frekvensen rapporteras ha minskat vid recidiverande genital herpes. Tillräckligt stora studier som tillåter slutsats om frekvensen neonatal herpes också nedbringas finns däremot inte och kommer sannolikt inte att kunna åstadkommas. 
    Överföring av herpesinfektion till barnet trots suppressionsbehandling av modern har rapporterats, virusstammarna var i de flesta av fallen inte aciklovirresistenta.
 I mor-barn sammanhang finns fallrapporter med resistens stam vid dissiminerad fatal neonatal herpes – oklart om resistent stam överförts från modern. I de övriga fallen har resistensutveckling skett under behandling av herpesinfekterat prematurt barn respektive efter oral långtidsbehandling.

     4. Sectio
    Vid ställningstagande till sectio på grund av genital herpes måste bedömning av den förmodade risken för överföring av smitta hos barnet balanseras mot risken med ett kejsarsnitt.
    Vid en pågående genital primärinfektion är smittrisken mycket hög (30-50 %). Sectio före vattenavgång är i ett sådant fall ett odiskutabelt led i preventionen och har en skyddande effekt mot överföring från pågående herpesinfektion i förlossningskanalen. Undantag förekommer dock, orsakerna är inte klarlagda.
    God effekt kan uppnås av sectio även inom flera timmar efter vattenavgång, vid lokaliserad genital herpes sannolikt även efter längre tid. 
    Underliggande data är mycket begränsade. Vid pågående genital herpes infektion av recidivkaraktär är risken för överföring låg (sannolikt i storleksordningen 1-3%). Det har tidigare ifrågasatts om sectio är indicerat på grund av herpesrecidiv oavsett var förändringar finns. Nya data talar dock för att sectio bör övervägas men på mycket snäva indikationer: pågående herpesrecidiv i akut skede i den direkta förlossningskanalen.
    Under alla förhållanden får ett barn som exponerats för herpes vid förlossningen inte släppas utan att barnläkaren varskos för skärpt observans och virologisk provtagning.
    Om tveksamhet råder om iakttagna förändringar verkligen är herpes eller inte rekommenderas provtagning, vaginal förlossning och information till barnläkaren om ev. virologisk och klinisk uppföljning av barnet.

    5. Invasiva åtgärder
    Hos kvinna med känd eller misstänkt genital herpes kring förlossningen eller anamnes på frekventa recidiv bör applikation av skalpelektrod och skalpblodprovstagning på barnet ske på snäv obstetrisk indikation.

    6. Hygieniska åtgärder och information tiden efter partus
    Primär oral herpes eller genital herpes tiden efter partus innebär smittrisk till barnet.  Modern behandlas med aciklovir, instrueras om god handhygien och låta bli att pussa barnet. Amning tillåts. Barnet följs upp.
    Risken för överföring av en recidivinfektion från moder till eget barn är däremot minimal men nära kontakt med andra nyfödda på avdelningen skall definitivt undvikas. Kvinna som har pågående genital herpesinfektion bör ha egen toalett, om möjligt egen dusch.
    Personer i den nära familjen, personal med pågående oral herpes av recidivnatur i akut stadium, som inte kan undvika nära kontakt med mödrar och nyfödda, ges instruktion om noggrann handhygien och att undvika att pussa barnet och modern. Beträffande personal se vidare under handläggning nedan.
    Vänner och släktingar med munsår/herpes på händerna uppmanas återkomma när blåsor/sår läkt.

     

  11. Terapi

    Flera antivirala medel har god effekt på herpes simplex infektion. Medlen har snabb effekt på virusförökningen; är virusinfektionen redan etablerad kan däremot den latenta infektionen inte förhindras eller påverkas. Antiviral terapi förkortar sjukdomsförlopp och virusutsöndring vid primär herpesinfektion och terapi kan sättas in så länge symtom kvarstår.

    Den gravida kvinnan:

    Primär infektion under graviditet bör behandlas. Dosering är densamma som för den icke gravida kvinnan.
    Vid svår sjukdom rekommenderas intravenös tillförsel, som ger hög och jämn plasmakoncentration. Rekommenderad dos aci
    klovir är (7,5-)10 mg/kg kroppsvikt var 8:e timme som 1 timmes infusion.
    Vid mindre allvarlig sjukdom är oral aciklovir medikation tillräcklig (200 mgx5 eller 400 mgx4). Alternativt valaciklovir 500 mgx2. Behandlingstidens längd; 7-10 dagar.

    Erfarenhet av antiherpesbehandling av gravida kvinnor samt uppgifter om farmakokinetik och inverkan på foster föreligger främst för aciklovir: publicerat aciklovirregister omfattar 1002 fall varav 652 i första trimestern. Redovisade erfarenheter av uppföljningstudier av valaciklovir-behandling är mindre omfattande (94 patienter). Erfarenhet av övriga antivirala medel mot herpes är däremot begränsade. Biverkningar av aciklovir har varit få. Negativa effekter på foster som kan tillskrivas aciklovir har inte iakttagits. Publicerade data från långtidsuppföljning saknas dock.
    Utöver dessa studier finns stor klinisk erfarenhet eftersom många tidigt gravida kvinnor avsiktligt eller oavsiktligt behandlats med aciklovir eller valaciklovir utan att någon negativ fostereffekt rapporterats. Erfarenheten ökar successivt av såväl aciklovir som alternativa preparat. Vår åsikt är att primär herpesinfektion bör behandlas oavsett tidpunkten i graviditeten för att mildra förloppet hos den gravida kvinnan och om möjligt förebygga den lilla risken för överföring av virus till fostret.

    Barnet:

    Ett barn med säkerställd eller starkt misstänkt neonatal herpes behandlas med högdos aciklovir i.v. (20mg/kg kroppsvikt x 3)

    Behandlingslängd:

    • Lokal infektion: 2 veckor
    • Disseminerad infektion och CNS-infektion: 3 veckor

    Dosintervallet kan behöva förlängas hos det mycket prematura barnet (med hjälp av kreatininclearance).

    Vid CNS-engagemang skall förnyad HSV-PCR på likvor utföras innan behandling avslutas. Om HSV-PCR då är positiv bör behandlingen förlängas

    Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att barn med disseminerad och/eller CNS-infektion får en förbättrad prognos om den intravenösa behandlingen efterföljs av en 6 månaders per oral behandling med aciklovir (se nedan under handläggning). 

    Benmärgsdepression med neutropeni kan uppstå under behandlingen och föranleder att blodstatus inkl B-celler bör kontrolleras 2 gånger per vecka. Dosjustering kan bli aktuell. Även nefrotoxicitet har iakttagits– i behandlingsstudien från USA i 6 %, till vilken även den svåra herpesinfektionen kan ha bidragit.

     

  12. Svenska erfarenheter

    Epidemiologiska bakgrundsdata - herpesinfektioner hos gravida:

    HSV1-antikroppar återfinns hos ca 60 – 70 % av de gravida kvinnorna i Sverige, och HSV2-antikroppar hos ca 15-30 %.

    Ca en fjärdedel av kvinnorna har varken haft herpes typ 1 eller typ 2 och deras barn är oskyddade mot herpessmitta från omgivningen.

    Enligt en undersökning i Stockholm på 1980 talet var nästan alla genitala herpes blåsor hos gravida orsakade av recidiverande herpes typ 2. Alla virusstammar från genitala blåsor från 101 gravida kvinnor utgjordes av herpes typ 2. 97 av kvinnorna hade recidivinfektion, 4 av kvinnorna hade tidigare haft herpes typ 1 och nu fått herpes typ 2 för första gången. Ingen av kvinnorna hade en primär herpesinfektion (d.v.s. herpes infektion hos en kvinna som inte haft någon typ av herpes tidigare).

    En hög andel av barnaföderskorna har alltså varit och är latent infekterade med herpes simplex typ 2, en indikator på genital herpes. Neonatal herpes inträffar trots detta sällan i vår befolkning och är alltså dessbättre en mycket ovanlig komplikation.
    Genital herpes typ 1 har emellertid även orsakat neonatal herpes: neonatal typ 1 infektion orsakades i uppföljningsmaterialet nedan i två fall av genital herpes typ 1 av recidivnatur och 3 mödrar hade primär herpes typ 1 med genitalt lokaliserade förändringar.
    Nyare sammanställningar av herpes hos gravida saknas men i laboratoriediagnostiken av genital herpessjukdom hos unga är primär herpes typ 1 orsak till en påtaglig andel. Om och hur detta kommer att påverka herpespanoramat hos gravida kvinnor är inte klart.

    Vad vi vet om herpes hos foster och barn i Sverige:

    Primär herpes simplex infektion tycks vara en mycket ovanlig orsak till intrauterin död. I en sammanställning av samtliga fall av intrauterin fosterdöd i Stockholm 1998-2010 fann man inte ett enda fall av herpes simplexorsakad fosterdöd hos någon av de ca 1000 fallen. Under 30 års studier har vi endast identifierat enstaka barn med hjärnskada beroende på tidig intrauterin infektion. Ytterligare ett sådant svårt skadat barn har diagnostiserats för något år sedan i Västsverige.

    Neonatal herpes: mellan ett och två barn per år har diagnostiserats i Stockholmsregionen (med cirka 20-25 000 födda barn per år). Den friviliga kartläggningen från hela landet till Infpreg som gjorts sedan 2007, har visat cirka 5 fall per år.

    En närmare studie av 44 Stockholms barn med neonatal herpes och deras mödrar genomfördes under perioden 1972-1991 i Stockholmsregionen. Prognos: Långtidsuppföljning av 36 av dessa barn visar på den allvarliga prognosen: endast 12 var helt friska, 7 barn dog,  19 hade mer eller mindre svåra skador.
    Neuropsykologisk utredning av 9 aciklovirbehandlade barn med neonatal herpes med CNS-engagemang födda i Stockholmsregionen 1989-2000 visade att en hög andel hade, förutom CP-skada, begåvningshandikapp, koncentrationssvårigheter och språksvårigheter.
    De flesta dödsfallen inträffade innan man hade tillgång till aciklovir terapi. Även under senare period har några dödsfall inträffat. Den kliniska bilden hos barnet hade då inte känts igen som neonatal herpes.
    Av de 44 Stockholmsbarnen var 11 infekterade med herpes typ 1 och de övriga med herpes typ 2.
    Några enstaka barn var smittade från omgivningen. I övriga fall var modern smittkälla.
    I nära hälften av fallen hade varken mor eller barn blåsor. Igenkännbara symtom på herpessjukdom (blåsor) hos modern fanns hos sju mödrar: hos två kvinnor strax före förlossningen, hos fem mödrar dagarna efter förlossningen.
    Infektionssymtom, som inte kändes igen som herpes fanns hos sju mödrar: - 4 strax före och 3 vid förlossningen. Alla dessa mödrar hade primär infektion med herpes typ 1 eller typ 2.
    Anamnes på recidiverande genital herpes fanns hos 5 av de 44 kvinnorna. En av dessa fem hade haft skov inom veckorna före och en vid förlossningen.
    Dessa data får ställas mot antalet kvinnor med latent genital herpes i Stockholm som förlösts under samma tidsperiod: cirka 150 000. Högst en femtedel av dessa kvinnor är medvetna om sin genitala herpes infektion d.v.s. man bör under dessa 20 år ha förlöst uppskattningsvis 30 000 kvinnor med kliniskt igenkänd recidiverande genital herpes.

     

  13. Handläggning

    Provtagning för virologisk diagnostik och samarbete med kliniskt virologiskt laboratorium är oftast en förutsättning för adekvat handläggning.


    Avsnittet omfattar vårt förslag till handläggning baserat på nuvarande kunskap och har delats upp i tre delar. Detta avsnitt behandlar

    I Herpesinfektion hos den gravida kvinnan och åtgärder för att förhindra att barnet blir herpesexponerat

    Nästa handläggningsavsnitt (nedan)

    II Det herpes exponerade barnet

    III Det herpes infekterade barnet

     

    Varje avsnitt ger fristående information – gå därför direkt till aktuellt avsnitt

     

    I. Herpesinfektion hos den gravida kvinnan och andra åtgärder för att förhindra att barnet blir herpesexponerat

    Profylaktiska åtgärder för att förebygga att barnet exponeras för herpes

    Åtgärdernas omfattning måste ställas i proportion till beräknad risk och överföring – sjukdom hos barnet.


    Genital
    herpes eller herpeslika förändringar hos modern under graviditet, förlossning eller neonatalperiod

    A. Herpesdiagnos tidigare klarlagd eller ”typisk” herpesanamnes

    • Om diagnosen inte tidigare säkrats genom laboratoriediagnostik tag prov från förändringar i akut skede och blodprov
    • Planera vaginal förlossning
    • Ingen rutinmässig provtagning för herpes före partus
    • Aciklovir profylax kan övervägas vid flera utbrott under graviditetens sista månader: 200 mgx4 eller 400 mgx3 10 daga/alternativt är valaciklovir 500 mgx2 före beräknad partus och fram tills barnet är fött. Vid oförmåga att ta tabletter vid förlossningen kan iv aciklovir övervägas
    • Vid förlossning: inspektera förlossningskanalen. Vid akuta herpesförändringar i den direkta förlossningskanalen kan kejsarsnitt övervägas.
    • Om kvinnan inte har profylax men genital herpes i anamnesen - överväg provtagning för herpes PCR från vulva/vagina ffa vid långdraget förlopp och/eller vid användande av skalpelektrod/sugklocka

    B. Den gravida kvinnan har ingen eller oklar anamnes på genital herpes

    • Inspektera vulva/vagina/cervix
    • Ta prov för herpes-PCR
    • Ta blodprov för serologisk analys.

    Om patienten har antikroppar mot den detekterade herpes typen har hon en recidivinfektion (handläggning se ovan).

    Om PCR resultatet är positivt samtidigt som patienten saknar antikroppar mot den detekterade herpes simplex typen föreligger en primärinfektion och vidare åtgärder är viktiga speciellt i slutet av graviditeten.

    Primärinfektion före 35:e veckan

    • Behandla med aciklovir p.o. 200 mg x 5 eller 400 mg x 4 i 7-10 dagar, alternativt valaciklovir 500 mgx2. Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v. behandling.
    • Antiviral profylax ges före och över partus oavsett om tidigare behandling givits eller inte. Aciklovir p.o. 200 mg x 5 eller 400 mg x 3 fr.o.m. 10 dagar före beräknad förlossning tills barnet är fött. Alternativt valaciklovir 500 mgx2.
    • Vid förlossning inspektera förlossningskanalen.
    • Vaginal förlossning om inga synliga förändringar finns.
    • Ta prov för herpes-PCR från vulva/vagina-cervix samt blodprov (serologi) vid förlossningen.
    • Barnet skall följas kliniskt och virologiskt (se nedan).
    • Amning tillåten

    Primärinfektion fr.o.m. vecka 35 fram till förlossningen.

    • Behandla p.o. aciklovir 400 mgx4 i en vecka, därefter 400 mgx3 över förlossningen. Alternativt valaciklovir 500 mgx2. Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta behandling i.v.10 mg/kg kroppsvikt x 3
    • Kontrollera utläkning, gärna med prov för herpes PCR veckovis från utbrottsställe och cervix. Blodprov tas samtidigt för kontroll av typspecifik antikroppsproduktion.
    • Patienten ska instrueras att kontakta förlossningen omedelbart vid tecken på begynnande värkarbete eller vattenavgång.
    • Ta prov för herpes-PCR diagnostik från vulva/vagina-cervix vid förlossningen.
    • Förlös med kejsarsnitt.
    • Varsko barnläkaren. Barnet skall följas kliniskt och virologiskt (se nedan)
    • Amning tillåten

    Nyupptäckt herpes vid förlossningen eller oklara förändringar vid partus med eller utan anamnes

    • Ta prov för herpes-PCR diagnostik från förändringar och cervix samt blodprov för antikroppsanalys, märk som akutanalys och se till att proven når laboratoriet snarast. Kontakta gärna ansvarig virolog.
    • Förlös vaginalt om patienten inte samtidigt är allmänsjuk som vid primär herpes.
    • Barnet följs kliniskt och virologiskt om herpesdiagnosen bekräftas
    • I samtliga fall: Varsko barnläkare om moderns herpesinfektion och vidta åtgärder för skärpt kontroll av barnet.
    • Om patienten har symtom som vid primär herpes kan behandling av barnet övervägas. Diskutera helst med kollega som har erfarenhet av dessa speciella frågeställningar.

    Herpeslika genitala förändringar eller annan herpessuspekt bild hos nyförlöst kvinna

    Riktlinjer som vid oral herpes, se nedan.

    C. Den gravida kvinnan har ingen anamnes på genital herpes men partner har anamnes på genital herpes

    Ta serumprov från den gravida kvinnan för analys av herpesantikroppsaktivitet

    • Positiv HSV-2- vanligt -handlägg som recidivherpes se ovan
    • Kvinnan helt negativ mot herpes typ 1 och 2 eller saknar herpes typ 2 aktivitet -instruera paret om åtgärder att förhindra smittöverföring (se ovan under avsnitt 10 profylax)

    Oral herpes under graviditet och puerperium

    1. Anamnes på oral herpes

    Under graviditet och förlossning: ingen åtgärd  

    Under puerperium: hygieniska åtgärder, skärpt handhygien, pussa inte barnet. Får amma (undantag om synliga herpesförändringar finns på brösten).

    Kvinnan skall ha

    • egna handdukar,
    • instruktion om god handhygien,
    • undvika nära beröring med andra nyförlösta,
    • inte handha andra nyfödda.

    2. Ingen anamnes på oral herpes

    • ta herpes-PCR och serologi

    Om modern är antikroppspositiv mot isolerad typ har modern en recidivinfektion - endast hygienåtgärder enligtovan.

    Om modern är antikroppsnegativ mot isolerad typ = primärinfektion.

    Åtgärd för gravid kvinna:
    Behandla med aciklovir per os. 200mgx5 eller 400mgx4 i 7-10 dagar om modern är sjuk av sin herpesinfektion. Alternativt valaciklovir 500 mgx2. Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v.behandling 10 mg per kg kroppsvikt x 3.

    • Kontrollera utläkning.
    • Vid infektion under den sista månaden före förlossningen:varsko barnläkare för virologisk och klinisk övervakning av barnet.
    • Mor får amma.

    Åtgärd för förlöst kvinna
    Behandla med aciklovir 400mg x 4 p.o. i 7-10 dagar, alternativt valaciklovir 500 mgx2.
    Vid allvarlig sjukdom kontakta infektionsläkare och starta i.v. behandling 10 mg per kg kroppsviktx3.

    • Mor och barn isoleras tillsammans från andra nyförlösta och deras barn.
    • Mor får amma.
    • Varsko barnläkare för virologisk och klinisk övervakning av barnet.


    Oral herpes eller handinfektioner hos personal på BB-avdelning eller anhöriga

    Vid munsår hos personal ska man försäkra sig om att denne/a är väl medveten om smittrisk vid direktkontakt - handöverföring och förstår vikten av att iaktta sedvanlig noggrann handhygien

    • Tillfälligt byte till arbetsuppgifter utan direkt patientkontakt ska eftersträvas för personal med vätskande herpesförändringar i ansikte eller på händer - paronychi kan orsakas av herpes - som arbetar med individer som kan bli svårt sjuka vid herpessmitta t ex inom neonatal/förlossningsvård.
    • Personer med munsår eller paronychi i den nära familjen ges instruktion om noggrann handhygien, att undvika pussar och nära beröring med mor och barn.
    • Vänner och släktingar utan tvingande ärende uppmanas återkomma när munsåren läkt.

     

    II Det herpesexponerade barnet

    Uppföljning av nyfödd, som har eller misstänks ha exponerats för herpes vid partus.

    1. Modern har en kliniskt misstänkt genital herpesinfektion vid partus
    vaginalförlossning med herpeslika genitala förändringar direkt i förlossningskanalen och ingen profylax given: Ordna snabbast möjliga diagnostik med telefonsvar!

    •         hör efter anamnes hos mor och far
    •         säkerställ herpes diagnos hos modern: tag prov från blåsor-sår
    •         prov från cervix
    •         blodprov från modern för antikroppsundersökning
    •         ett första serologisvar kan erhållas snabbare genom analys av graviditetsserum om det finns
              frysbevarat på laboratoriet
    •         kontakta laboratorieläkare – ordna säker och snabb transport.

    Vid bevisad tidigare genital herpes eller säker alternativt mycket sannolik anamnes hos modern är smittrisken till barnet låg!

    Om säker eller sannolik anamnes hos modern saknas gör en bedömning av moderns sjukdomsbild: ensidiga perifera förändringar utan allmänsymtom är vanligen recidivinfektion. Smittrisk till barnet låg!

    Vid bilaterala mer omfattande förändringar i synnerhet om allmänsymtom föreligger är det större risk att modern har en primär infektion. Smittrisk till barnet stor!

    När herpesdiagnos hos modern klarnat följ barnet enligt 2 nedan.

    2. Modern har en säkerställd genital herpesvirusinfektion vid/i anslutning till partus

    A. Modern har sjuknat strax före, under eller de första dagarna efter förlossningen och saknar antikroppsaktivitet mot påvisad herpes typ = primär obehandlad infektion

    Mycket stor risk för överföring till barnet (risksiffror cirka 50 %).

    Ta prov för herpes-PCR vid 24- 48 timmars ålder från
    •   svalg
    •   blod
    •   nasopharynx,
    •   hudlesioner efter tex sugklocka och/eller skalpelektrod
    •   konjunktiva

    Sätt in profylaktisk behandling: i.v. terapi med aciklovir 20 mg/kg kroppsvikt x 3 tills situationen klarnat.
    Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning och kreatinin clearance). Rådgör vidare med kollega speciellt insatt i frågeställningarna.

    B. Modern har antikroppar mot isolerad herpestyp = obehandlad recidiverande infektion hos modern.

    Låg risk för herpesinfektion hos barnet.
    Ta prov för herpes-PCR vid 24-48 timmars ålder från
    •   svalg, nasofarynx, konjunktiva, hudlesioner efter tex sugklocka och/eller skalpelektrod
    •   observation och inspektion av barnet
    •   informera föräldrarna om den ringa risken och möjlighet att behandling finns om barnet mot all förmodan skulle smittats.

    Instruera föräldrarna att höra av sig om barnet är svårmatat, får feber eller om de skulle se blåsor eller kramper hos barnet.

    Om exposition av barnet bedöms ha varit intensiv tag ny PCR och odling från samma stationer dag 5-6 och dag 10-14 med noggrann inspektion av barnet.

    Om provsvar visar att barnet smittats se vidare behandling och uppföljning ovan.

    C. Modern har antikroppar mot isolerad herpestyp = recidiverande infektion hos modern som behandlats före partus

    Sannolikt ringa risk för överföring till barnet.

    Tag prov för herpes-PCR diagnostik från svalg, nasofarynx, konjunktiva och eventuella lesioner på 1-2:a levnadsdygnet, observation och inspektion av barnet.

     

    III Herpes infektion hos barnet

    1. Barnet har misstänkt herpesblåsa lokaliserad till hud – öga- mun eller konjunktivit. F.ö. inga symtom

    Herpesblåsor kommer vanligen under första 7-10 levnadsdygnen med lokalisation runt skalpelektrod och eller/vid märke efter sugklocka. Kan dock i enstaka fall finnas redan vid födelsen.

    Var frikostig med provtagning på oklara blåsor – hellre en gång för mycket än en gång för litet!

    Åtgärd

    ta prov för herpes PCR diagnostik från
    •   vesikler
    •   svalg
    •   nasofarynx
    •   konjunktiva.
    •   ta herpesanamnes mor och far
    •   blodprov på modern för herpesserologisk undersökning

    Ta kontakt med viruslaboratoriet för snabb handläggning.

    OBS!! snabbt insatt behandling-bättre prognos hos barnet.

    Om misstanken är stark påbörja aciklovir behandling intravenöst (20 mg/kg kroppsvikt x 3) Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning).

    Det är då viktigt att göra LP och ta blodprov för analys av herpes DNA, celler och albumin i likvor innan behandlingen påbörjas.

    Amning tillåten. Om herpesdiagnos bekräftas: ta blodstatus, leverstatus. EEG, MRT hjärna, ev ultraljud skalle.

    Prov för herpes PCR från cervix och vulva på mor

    Om inga hållpunkter finns för herpesinfektion i CNS (HSV DNA kan inte påvisas i likvor; EEG och MRT hjärna/ultraljud skalle u.a.) eller tecken till disseminerad infektion (lever eller lungengagemang) fortsätt i.v behandlingen 14 dagar.

    Om herpes DNA återfinns i barnets likvor eller man har andra hållpunkter för CNS infektion: behandla och följ upp barnet enligt encefalit nedan under 2.

    2. Barn med misstänkt encefalit, som insjuknat mellan 7 dagar- och 6 veckors ålder med matningssvårigheter, subfebril temp, slöhet och kramper bör alltid föranleda utredning av herpesgenes.

    Differentialdiagnostik av enterovirus infektioner bör göras.

    Åtgärd

    •   lumbalpunktion för bestämning av celler och protein i likvor

    •   HSV DNA analys med PCR i likvor och samtidigt taget blodprov. (OBS- negativt PCR fynd utesluter inte herpesdiagnos; falskt negativa fynd i både blod och likvor i cirka 10%).

    •   blod och likvor sparas på laboratoriet om andra analyser blir aktuella.

    •   EEG och MRT hjärna, eventuellt ultraljud skalle

    •   leta efter vesikler- finns endast hos hälften av barnen. Om vesikler finns: tag prov för PCR diagnostik

    •   ta alltid prov för PCR diagnostik från svalg, nasofarynx, eventuella lesioner och konjunktiva.  Herpesanamnes från mor och far. OBS- mor oftast asymtomatisk även om det rör sig om herpes.

    •   ta prov för PCR diagnostik från cervix o vulva på modern samt blodprov för serologi.

    Vid misstanke om herpesencefalit påbörjas snarast behandling med aciklovir intravenöst i 21 dagar (20 mg/kg kroppsvikt x 3). Snabbt insatt behandling- bättre prognos hos barnet! Ta urea och kreatinin/s före och efter behandlingen.

    Amning tillåten

    Samma prov med tillägg av faecesprov kan utnyttjas för differentialdiagnostik av enterovirusinfektion.

    Uppföljning: EEG, MR skalle (förändringar tidigast efter 2-3 dagar). Vid planerad utsättning av i.v. terapi:

    tag nytt blodprov och gör lumbalpunktion för ny HSV DNA analys med PCR. Om herpes PCR är positiv förläng behandlingen.

    Viss risk för encefalitrecidiv föreligger inom första månaderna, framförallt hos prematurt barn. Vid blåsrecidiv rekommenderas ny LP för analys av HSV DNA.

    Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att barn med neonatal herpesvirus infektion får en förbättrad prognos avseende psykomotorisk utveckling om den intravenösa behandlingen efterföljs av en 6 månaders per oral behandling med aciklovir. Baserat på nuvarande kunskap kan 6 månaders behandling med aciklovir (mixt Zovirax) 300 mg/m2/dos x 3 rekommenderas. Eftersom neutropeni är en känd biverkan bör blodbild kontrolleras 2 veckor respektive 4 veckor efter behandlingsstart och därefter en gång per månad. Vid blåsrecidiv rekommenderas Zovirax 20 mg/kg x 4 i 5 dagar.

     

     

    3. Sepsisliknande bild under första levnadsveckan med disseminering och engagemang av t ex lungor, lever, DIC.

    Disseminerad herpes är en ovanlig orsak till sepsisbild jämfört med bakteriell sepsis och andra virusinfektioner, t.ex. enterovirusinfektioner.

    Smittkälla är ofta en mor med en primärinfektion (feber, uvi-symtom eller asymtomatisk), barnet ev. prematurfött.

    För att hitta herpesinfektion:

    •   leta efter vesikler. Om vesikler finns: tag prov för PCR diagnostik

    •   tag prov för PCR diagnostik från svalg, nasofarynx och konjunktiva

    •   pulm-rtg

    •   EEG

    •   ultraljud skalle

    •   leverprover, blodstatus

    •   herpesanamnes på mor och far

    •   tag prov på modern

                     o    för PCR från cervix o vulva samt
                     o    blod för herpesantikroppsanalys.

    Amning tillåten


    Starkt misstänkt eller säkerställd infektion behandlas med aciklovir intravenöst (20 mg/kg kroppsvikt x 3) i 21 dagar.

    Till ett prematurt barn ges samma dos men doseringsintervallet kan behöva förlängas beroende av njurfunktion (med ledning av koncentrationsbestämning). Neurologiska sequelae beroende på cerebralt engagemang.

    Det finns ett visst vetenskapligt stöd för att barn med neonatal herpesvirus infektion får en förbättrad prognos avseende psykomotorisk utveckling om den intravenösa behandlingen efterföljs av en 6 månaders per oral behandling med aciklovir. Baserat på nuvarande kunskap kan 6 månaders behandling med aciklovir (mixt Zovirax) 300 mg/m2/dos x 3 rekommenderas. Eftersom neutropeni är en känd biverkan bör blodbild kontrolleras 2 veckor respektive 4 veckor efter behandlingsstart och därefter en gång per månad. Vid blåsrecidiv rekommenderas Zovirax 20 mg/kg x 4 i 5 dagar.

    Vid användande av en ny behandlingsstrategi är det angeläget att kartlägga och följa upp fördelar och nackdelar med behandlingen. Det är därför önskvärt med rapportering av alla nydiagnostiserade fall av neonatal herpesvirusinfektion och behandlingsstrategi till INFPREG.



    Uppföljning av barn med CNS eller disseminerad herpesinfektion efter neonatalperioden.

    Följ barnet avseende psykomotorisk utveckling och tidiga tecken till neurologisk funktionsstörning åtminstone till skolåldern.

    Om barnet har recidiverande blåsor efter utsatt terapi kan aciklovir (Zovirax) 20 mg/kg x 3 i 5 dagar övervägas.

    Blåsor kan komma under många år.

    Ingen kontraindikation att låta barnet gå på dagis. Täck blåsor med tejp, iakttag god handhygien.


    Den nationella kartläggningen är avslutad och resultaten är under bearbetning. Resultaten kommer att presenteras i kapitlets avsnitt svenska erfarenheter och skickas ut till deltagande kliniker med tack för intresse och nedlagt arbete.
    Mona-Lisa Engman, Jonas Ekwall och Hanna Hobell, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.

     

  14. Referenser

    Neonatal herpes – översiktsartiklar

    Malm G. Neonatal herpes simplex virus infection. Semin Fetal Neonatal Med. 2009;14(4):204-8.

    Kimberlin DW and Guttierez KM. Herpes simplex virus infections. Remington and Klein's Infectious Diseases of the Fetus and Newborn Infant, 8th Edition 2015 . Eds Wilson CB, Nizet V, Maldonado Y, Remington JS and Klein JO. Elsevier Saunders Philadelphia. Chapter 27 pp 843-866.

    Kimberlin DW Jill Baley, MD, COMMITTEE ON INFECTIOUS DISEASES, and COMMITTEE ON FETUS AND NEWBORN Guidance on Management of Asymptomatic Neonates Born to Women With Active Genital Herpes Lesions. Pediatrics 2013;131 (2) e635-46 

    Whitley RJ. Changing epidemiology of herpes simplex virus infections. ClinInfect Dis. 2013 Feb;56(3):352-3. doi: 10.1093/cid/cis894. Epub 2012 Oct 19.Erratum in: Cli Infect Dis. 2013 Apr;56(7):1066. PubMed PMID: 23087393.

    James SH, Kimberlin DW. Neonatal herpes simplex virus infection: epidemiology and treatment. Clin Perinatol 2015;42(1):47–59.

    Johnston C, Koelle DM, Wald A. Current status and prospects for development of an HSV vaccine. Vaccine. 2014: 20;32(14):1553-60.

    Genital herpes - suppressionsbehandling

    Bryson Y, Dillon M, Bernstein DI, Radolf J, Zakowski P, Garratty E Risk of acquisition of genital herpes simplex virus type 2 in sex partners of persons with genital herpes: a prospective couple study. J Infect Dis 1993;167:942-6. Läs abstrakt (PubMed)

    Hensleigh PA, Andrews WW, Brown Z, Greenspoon J, Yasukawa L, Prober CG Genital herpes during pregnancy: inability to distinguish primary and recurrent infections clinically. Obstet Gynecol 1997;89:891-5. Läs Abstrakt (PubMed)

    Tronstein E, Johnston C, Huang ML, Selke S, Magaret A, Warren T, Corey L, Wald A. Genital shedding of herpes simplex virus among symptomatic and asymptomatic persons with HSV-2 infection. JAMA. 2011 Apr 13;305(14):1441-9.

    Ratanajamit C, Vinther Skriver M et al.. Adverse pregnancy outcome in women exposed to acyclovir during pregnancy: a population-based observational study. Scand J Infect Dis. 2003;35:255-9. Läs abstrakt (PubMed)

    Pasternak B, Hviid A. Use of acyclovir, valacyclovir, and famciclovir in the first trimester of pregnancy and the risk of birth defects. JAMA. 2010 Aug 25;304(8):859-66. Comments JAMA. 2010 Nov 24;304(20):2242-3; author reply 2243.
Evid Based Med. 2011 Feb;16(1):30. JAMA. 2010 Aug 25;304(8):905-6.

    Pinninti SG, Angara R, Feja KN et al. Neonatal Herpes Disease following Maternal Antenatal Antiviral Suppressive Therapy: A Multicenter Case Series. Jr. J Pediatr. 2012 Jul;161(1):134-8.e1-3

    Johnston C, Saracino M, Kuntz S et al. Standard-dose and high-dose daily antiviral therapy for short episodes of genital HSV-2 reactivation: three randomised, open-label, cross-over trials. Lancet. 2012;379(9816):641-7.
Erratum in: Lancet. 2012;379(9816):616 
    De-Kun Li, Marsha A. Raebel, T. Craig Cheetham, Craig Hansen, Lyndsay Avalos, Hong. Genital Herpes and its Treatment in Relation to Preterm Delivery.
 Am J Epidemiol. 2014;180(11):1109-1117.

    Antiviral suppressionsbehandling - preventiva åtgärder

    Arvin AM, Hensleigh PA, Prober CC et al. Failure of antepartum maternal cultures to predict the infant´s risk of exposure to herpes simplex virus at delivery. N Engl J Med 1986;315:796-800.

    Neonatal herpes: klinisk bild, terapi och långtidsprognos

    Egawa H, Inomata Y, Nakayama S et al. Fulminant hepatic failure secondary to herpes simplex virus infection in a neonate: A case report of successful treatment with liver transplantation and perioperative acyclovir. Liver Transpl Surg 1998;4:513-5.Läs abstrakt (PubMed)

    Kurtz J, Anslow P. Infantile herpes simplex encephalitis: diagnostic features and differentiation from non-accidental injury. J Infect. 2003;46:12-6. Läs abstrakt (PubMed)  

    Kimura H, Futamura M, Kito H et al. Detection of viral DNA in neonatal herpes simplex virus infections: frequent and prolonged presence in serum and cerebrospinal fluid. J Infect Dis 1991;164:289-93.Läs abstrakt (PubMed)

    Kimura H, Futamura M, Ito Y et al. Relapse of neonatal herpes simplex virus infection. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003;88:F483-6.  Läs abstrakt (PubMed)

    Mandyla H, Anagnostakis D, Koutsovitis P et al. Late recurrence of herpes simplex virus meningoencephalitis in two infants. Eur J Pediatr 2001;160:732-5 Läs abstrakt (PubMed)

    Levin MJ, Weinberg A, Leary JJ, Sarisky RT. Development of acyclovir-resistant herpes simplex virus early during the treatment of herpes neonatorum. Pediatr Infect Dis J 2001;20:1094-7.

    Tod M, Lokiec F, Bidault R et al. Pharmacokinetics of oral acyclovir in neonates and in infants: a population analysis. Antimicrob Agents Chemother 2001;45:150-7.Läs abstrakt (PubMed)

    Svenska erfarenheter

    Epidemiologi HSV1-2

    Forsgren M, Skoog E, Jeansson S et al. Prevalence of antibodies to herpes simplex virus in pregnant women in Stockholm in 1969, 1983 and 1989: implications for STD epidemiology. Int J STD and AIDS 1994;5:113-6. Läs abstrakt (PubMed)

    Löwhagen GB, Tunbäck P, Bergström T. Proportion of herpes simplex virus (HSV) type 1 and type 2 among genital and extragenital HSV isolates. Acta Derm Venereol. 2002;82(2):118-20 

    Berntsson M, Tunbäck P, Ellström A et al.. Decreasing prevalence of herpes simplex virus-2 antibodies in selected groups of women in Sweden. Acta Derm Venereol. 2009;89(6):623-6.

    Forsgren M, Roth-Brandel U, von Sydow M, Tham A, Vinberg P. Opublicerade data. Ahlfors K, Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Linde A. Bergström T. Juto P, Thiringer K., Löwhagen GB, Personligt meddelande.Anderson R, Lundqvist A,

    Neonatal HSV

    Azazi M, Malm M, Forsgren M. Late ophtalmologic manifestations of neonatal herpes simplex virus infection. Am J Ophthalmol 1990;109:1-7.

    Malm G, Forsgren M, Azazi M, Persson A. A follow-up study of children with neonatal herpes simplex virus infections with particular regard to late nervous disturbances. Acta Paed Scand 1991;80:226-34. Läs abstrakt (PubMed)

    Malm G, Berg U, Forsgren M. Neonatal herpes simplex: clinical findings and outcome in correlation to type of maternal infection. Acta Paediat 1995;84:256-60. Läs abstrakt (PubMed).

    Engman M-L, Adolfsson I, Lewensohn-Fuchs I et al.. Neuropsychological outcome in children with neonatal herpes encephalitis. Pediatr Neurol. 2008;38:398-405. Läs abstrakt (PubMed)

    Neonatal herpes diagnostik

    Malm G, Forsgren M. Neonatal herpes simplex virus infections: HSV DNA in cerebrospinal fluid and serum. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999;81:F24-9.Läs abstrakt (PubMed)

    Lewensohn-Fuchs I, Forsgren M, Malm G. Detection of herpes simplex virus DNA in dried blood spots making a retrospective diagnosis possible. J Clin Virol. 2003;26:39-48.Läs abstrakt (PubMed)

    Fallrapporter

    Bergström T, Trollfors B. Recurrent herpes simplex virus type 2 encephalitis in a preterm neonate.Favourable outcome after prolonged acyclovir treatment. Acta Paediatr Scand 1991;80:878-81. Läs abstrakt (PubMed)

    Bergström T. Successful treatment of generalized primary herpes simplex type 2 infection during pregnancy. Scand J Infect Dis. 1999;31(2):201-

    Törnhage CJ, Burian P, Bergström T. Fatal intrauterine infection by herpes simplex virus type 2 in an infant from a mother lacking seroreactivity to glycoprotein G. Scand J Infect Dis. 2007;39(5):449-53.

     

     

Sökord:  
Uppdaterad:  2015-06-04

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt
 1     2     3    4     5