Parvovirus B19V

1. Agens
   
   

   Nya parvovirus upptäcks fortlöpande vilket komplicerar taxonomin men endast humant parvovirus B19V (officiell benämning i engelsk litteratur: primate erythroparvovirus 1= humant parvovirus B19V; här i texten förkortat till B19V) har hittills visats orsaka fostersjukdom vid maternell infektion. B19V infekterar erythropoesens stamceller och hämmar nybildningen av röda blodkroppar. Immunitet följer i regel genomgången infektion. B19V är ett mycket stabilt virus som inte förstörs av vanliga desinfektionsmedel.

    

    




2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
   
   

   Infektionen förekommer endemiskt i samhället. Epidemier uppträder vart 3-6:e år, men enstaka fall eller mindre utbrott kan förekomma hela året med en topp på vårvintern. I efterförloppet till covidpandemin har det från 2023 konstaterats en betydande ökning av incidensen i ett par år vilket också inneburit ökat antal fall bland gravida.

    

   Smitta sker främst genom luftburen droppinfektion. Inkubationstiden till initiala symtom med lätta luftvägsbesvär och feber är ca en vecka medan hudutslagen utvecklas efter 2–3 veckor. Smittsamheten är måttlig och är störst dagarna innan hudutslagen debuterar. Smittspridning sker främst vid nära inomhuskontakt. Risk för smittöverföring till seronegativa individer i samma hushåll är cirka 50%, och anges till 10–30% för personal i förskolor och skolor. Högsta risken för smitta föreligger i förekommande fall således i det egna hushållet och stiger med antalet smittade barn.

    




3. Klinisk bild
   
   

   B19V ger upphov till en relativt lindrig exantemsjukdom, s.k. erythema infectiosum (även benämnd "femte sjukan"). Hos barn är allmänsymptomen relativt diskret framträdande men hängighet, övre luftvägssymptom och subfebrilitet under några dagar kan föregå exantemdebuten. Sjukdomen kan ibland vara så typisk att sannolik diagnos kan ställas med ledning av kliniska data, speciellt i en endemisk situation. Infektionen kan också vara helt symptomfri eller bara fortlöpa med enstaka lindriga symptom. Exantemet börjar ofta på kinderna och sprider sig som ett girlandformat utslag nedåt överarmarnas och lårens sträcksidor samt på sätet. Vidare spridning sker till nacke och bål. Utslaget kan komma och gå under flera veckor, i enstaka fall i månader.

    

   Vuxna kan få allmänsymptom av infektionen: feber och ibland även luftvägssymptom. Ledbesvär med eller utan exantem är vanligt hos vuxna, speciellt kvinnor. Artriter-artralgier är ofta symmetriska och lokaliserade till händernas leder, armbågar, knän och vrister och besvären kan komma och pågå under flera månader.

    

   Under akutstadiet förekommer lätt anemi och lågt eller obefintligt retikulocytantal. Blodvärden normaliseras vanligen inom tre veckor men hos individer med hemolytisk anemi, till exempel sickle-cells anemi, kan en livshotande hemolytisk kris uppträda. Hos immunsupprimerade individer kan infektionen bli kronisk och orsaka långvariga symptom och kronisk anemi.

    

   Differentialdiagnoser kan vara andra exantemsjukdomar såsom mononukleos, hepatit B, Ockelbosjuka, rubella, humant herpesvirus typ 6 och echovirusinfektioner. Kortvarigt kliande exantem kan också feltolkas som allergi.

    




4. Infektion hos den gravida kvinnan
   
   

   Graviditeten förändrar vanligen inte förloppet vid en B19V-infektion utan samma ofta lindriga, okaraktäristiska bild förekommer hos den gravida som hos den icke-gravida kvinnan. Enstaka fall av svår sjukdom hos modern samtidigt med hydrops fetalis har rapporterats. Cirka 40 % av gravida kvinnor är mottagliga (IgG seronegativa) för B19V. Infektionsfrekvensen är starkt beroende av spridningen av smittan i samhället.

    




5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
   
   

   Fostret är sårbart för B19V-infektion men missbildningar har ej iakttagits i högre frekvens än hos icke-infekterade kontrollpopulationer. Fostrets omogna immunsystem har svårt att eliminera infektionen som angriper erytropoetiska celler. Nyproduktionen av erytrocyter hämmas och fostret är särskilt känsligt under andra trimestern när erytropoesen är mycket expansiv och erytrocyterna har en kortare livslängd. Anemi och infektion i myokardiet kan leda till hjärtsvikt, ascites och slutligen utveckling av hydrops fetalis med risk för fosterdöd. Förutom erytropoetiska celler, så kan även trofoblastceller, fetala endotelceller samt myokardceller infekteras av B19V. Allvarlig trombocytopeni kan förekomma.

    

   Prospektiva studier har visat att B19V-infektion under graviditet leder till ökad frekvens av spontanabort främst under första trimesterns senare hälft samt under den andra trimestern. Risken för hydrops fetalis hos infekterade foster anges till 2–10 % med högst incidens i vecka 17–24. Risk för fosterdöd vid hydrops fetalis är rapporterad till ca 25%. Intrauterin fosterdöd kan i sällsynta fall förekomma i sista trimestern utan att föregås av känd hydrops eller något annat påvisbart kliniskt kännetecken.

    

   Naturalförloppet av fosterinfektionen är inte helt kartlagt, då många fall sannolikt går oupptäckta. Intervallet mellan moderns infektion och iakttagna fostersymptom varierar mellan 2–12 veckor, men uppträder vanligast inom 6 veckor. Eventuell spontanabort - fosterdöd inträffar vanligen inom 4–6 veckor vilket motsvarar cirka 8 veckor efter exposition. Hydrops fetalis visar sig också vanligast inom 6 veckor efter moderns infektion, men i enstaka fall även senare. Upprepade ultraljudsundersökningar kan ge besked om eventuell utveckling av sjukdom hos fostret. Kardiomegali, ascites och placentamegali kan ses hos fostret, men standardmetod för att bedöma fetal anemi är Dopplerundersökning av arteria cerebri media (MCA). I sällsynta fall har persisterande infektion med kronisk anemi hos det födda barnet rapporterats. Kronisk infektion kan även förekomma utan symptom.

    




6. Överföringsrisk
   
   

   Vid infektion med B19V hos en gravid kvinna, med eller utan symptom, når virusplacenta under viremifasen och infektionen förs över till fostret hos ca 30%.

    




7. Laboratoriemetoder
   
   

   IgM-serologi

   ·         är positiv hos >90% under första månaden efter symtomdebut

   ·         kan kvarstå några månader efter insjuknande men försvinner sedan

   ·         kan användas för att påvisa aktuell infektion

   ·         kan bildas av fostret från graviditetsvecka 18-20 och framåt

    

   IgG-serologi

   ·         är positiv några dagar eller veckor efter positiv IgM och kvarstår vanligen hela livet

   ·         sensitiviteten för genomgången infektion är >90 %

   ·         kan användas för att säkerställa immunitet tillsammans med negativ IgM

   ·         kan användas som screening av gravida vid utbrott på till exempel förskola

   ·         när det gäller den aktuella graviditeten hos den exponerade eller smittade modern så            överförs IgG passivt från modern till fostrets cirkulation och kan kvarstå där upp till 1            års ålder. Detta gör att analys av IgG i fosterblod inte är diagnostiskt för                     fosterinfektion.

    

   PCR                  

   ·         påvisar förekomst av DNA från B19V

   ·         ett positivt svar kan anges med kvantitativt värde, för tolkning hänvisas till            laboratoriet om det inte framgår av svaret

   ·         kan användas för att analysera serum, blod, navelsträngsblod, fetalt blod och           vävnadsprov samt kroppsvätskor av olika slag såsom ascites och amnionvätska och även fostervävnader efter intrauterin fosterdöd

   ·         för diagnos av fetal infektion är fostervattenprov för PCR-analys att föredra

   ·         PCR kvarstår positiv längre i fostervatten än i fetalt blod

   ·         prov samlas i sterilt rör och förvaras i kyl eller frys i väntan på transport men behöver ej hållas kallt under transport

   ·         placentabiopsi bör vara minst ärtstor och förvaras i sterilt rör utan formalin

    

   Immunhistokemi

   ·         kan utföras på patologilaboratoriet på Karolinska Universitetssjukhuset för att fastställa eventuell diagnos vid intarauterin fosterdöd

    




8. Diagnos av moderns infektion
   
   

   Serologi IgG och IgM 

    

   ·         Om IgM är positiv (med eller utan IgG aktivitet) är diagnosen sannolik men bör bekräftas med PCR-analys vilket kan göras på det serologiska provet.

    

   ·         Om IgG är positiv och IgM är negativ har patienten tidigare genomgått infektion. Aktuell infektion senaste månaden är osannolik.

    

   ·         Om både IgM och IgG är negativa tas nytt serumprov efter två veckor eller om symptom uppstår. Detta upprepas så länge smittrisk föreligger. Parallell analys av ev. prov taget tidigare under aktuell graviditet eller föregående graviditet är av stort värde.

    

    

   PCR B19V DNA i serum

    

   ·         Positiv PCR innebär att diagnosen är bekräftad

    

   ·         Kvantitativ PCR analys är ett värdefullt komplement till serologin

    

   Det lokala laboratoriet kan bistå med tolkning av analyssvar samt med ytterligare råd om provtagning vid behov.

    

   I enstaka fall har man inte upptäckt antikroppsaktivitet förrän efter flera månader. Kompletterande analys med PCR i serum kan därför i vissa fall behövas för att klarlägga eller bekräfta diagnosen. Påvisbar viremi föreligger vid symptomdebut och vanligen någon vecka framåt. PCR-positivitet i serum kan kvarstå i veckor/år. Anamnestiska uppgifter på genomgången infektion är ej användbara för immunitetsbedömning men IgG utgör god indikator på tidigare genomgången infektion.

    




9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
   
   

   Symptom hos fostret kan uppträda 2–12 veckor efter moderns infektion. I det senare intervallet kan IgM antikroppar och DNA i maternellt serumprov ha sjunkit till odetekterbar nivå vilket bör beaktas. Akutstadiet i moderns infektion kan därför vara överspelat då frågeställningen blir aktuell. Analys av eventuellt tidigare frysbevarat serum är av största värde.

    

   Om fosterinfektion misstänks eller har visats med laboratoriediagnostik så rekommenderas remittering till fostermedicinsk enhet för uppföljning:

    

   ·         Ultraljud för att påvisa eventuell utveckling av anemi och/eller hydrops utförs veckovis under de första 8 veckorna efter moderns infektion och därefter övervägs fortsatta kontroller varannan vecka i ytterligare 8 veckor.

    

   ·         Undersökning av blodflödeshastigheten i arteria cerebri media (MCA) för att detektera eventuell anemi. Om maxhastigheten i MCA uppnår 1.5 MoM eller högre eller om fostret uppvisar tecken på begynnande hydrops, så ska patienten remitteras till Centrum för Fostermedicin, Karolinska Universitetssjukhuset för bedömning och ställningstagande till intrauterin blodtransfusion (IUT), oavsett graviditetslängd. I tidig graviditetslängd före graviditetsvecka 18 är MCA flödeshastighet mindre tillförlitligt varför bedömning även bör baseras på förekomst av ascites/hydrops och myokardpåverkan hos fostret.

    

   ·         Fosterkardiologisk undersökning kan i vissa fall vara indicerad.

    

   ·         Amniocentes är den bästa metoden för diagnostik med PCR analys av fetal infektion men är först tillförlitlig ca 2 veckor efter moderns insjuknande. B19V-DNA återfinns även i fosterblod, ascites, pericardvätska och bör undersökas, om sådana prov tas av andra skäl.

    

   ·         Serologisk diagnostik (IgM) av fosterblod har låg känslighet.

    

   ·         Undersökning av fostervävnad - placenta med immunhistokemisk undersökning eller histopatologisk undersökning efter förlossning kan ge vägledning men når inte samma känslighet som PCR.

    

   ·         Provtagning av det intrauterint exponerade barnet ska ske oavsett om virus påvisats intrauterint eller inte. Barnet provtas med IgM och DNA analys i blod vid födelsen samt blodstatus med retikulocyter.

    

   Säkerställd B19V-infektion under tidig graviditet utgör ej indikation för avbrytande av graviditeten, men graviditeten bör således följas med ultraljudsundersökningar vid fostermedicinsk enhet.

    




10. Profylax
    
    

    Screeningprogram eller generella åtgärder annat än god handhygien är inte befogade eftersom antiviral terapi för närvarande inte kan erbjudas, teratogen effekt inte iakttagits och att den prospektiva risken för fostret är låg. Infektionsprofylax för mottaglig (seronegativ) kvinna exponerad för virus är svår. Gammaglobulin kan tänkas ha viss effekt men detta är ej säkerställt.

     

    Vid utbrott av B19V-relaterad sjukdom är det viktigt att informera om den låga risken för fostret och att man inte befarar fosterskador. Omplacering av mottaglig gravid kvinna vid utbrott i arbetsmiljön (exempelvis skolor, daghem) bereder ofta svårigheter men kan övervägas i samråd med den gravida kvinnan. Smittrisken är dessutom låggradig och utdragen över många månader. Det måste betonas att i varje enskilt fall är risken för allvarlig komplikation mycket liten även om den inte helt kan uteslutas. Omplacering är i så fall aktuell fram till 6 veckor efter det senaste fallet konstaterats och gäller under hela graviditeten. Vid lokal omplacering är den gravida kvinnan inte helt skyddad eftersom smittan som regel är allmän även i samhället utanför arbetsplatsen.

     

    Vid exposition inom familjen blir problemet vanligen uppenbart när någon insjuknar och den största smittrisken alltså då redan passerats. Om åtgärder övervägs tas prov för immunitetsbedömning. Exponerad seronegativ kvinna följs med blodprovstagning med 2–3 veckors mellanrum så länge smittrisk föreligger.

     




11. Terapi
    
    

    ·         Antiviral behandling eller prevention av fetal infektion saknas

     

    ·         Intrauterin blodtransfusion (IUT) det enda behandlingsalternativet vid utveckling av fostersjukdom med anemi och/eller hydrops fetalis. Hydrops till följd av B19V infektion går endast i spontanregress i ca 5% av fallen och i övriga fall är risken för missfall eller fosterdöd hög. Intrauterina blodtransfusioner är i Sverige centraliserat till Centrum för Fostermedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, vilka bör kontaktas snarast vid denna misstanke. Kriterier för behandling är samma som för fetal anemi av annan orsak, d.v.s. maxhastighet i MCA motsvarande 1.5 MoM eller högre. Vanligen är en IUT tillräcklig som behandling, men i ca 1/3 av fallen behövs ytterligare en IUT. Blodtransfusion till foster kan ges så tidigt som i graviditetsvecka 14–15 och ges då intraperitonealt. Flera studier bekräftar att foster med B19V-associerad anemi och/eller hydrops som behandlas med IUT har signifikant bättre prognos än de som inte får transfusion. Många fall med fetal B19V infektion utan hydrops går dock i spontan regress och man måste i varje enskilt fall noga överväga graden av anemi och risk/nytta med intervention. Neurologisk funktionsnedsättning efter transfusionsberoende fetal B19V-infektion har rapporterats i ca 10% av barn i långtidsuppföljning. Sambandet är inte helt klarlagt huruvida det är infektionen i sig eller den transfusionskrävande anemin som är orsaken. Barn som behandlats med IUT under fosterlivet eller med allvarlig påverkan på fetal cirkulation ska följas i uppföljningsprogram för riskbarn.

     

    ·         Trombocytransfusion kan i enstaka fall övervägas vid mycket allvarliga fall med trombocytopeni. Även om trombocytopeni är vanligt vid B19V infektion som kräver IUT, så är blödningskomplikationer ovanligt och man avråder generellt från transfusion även med trombocyter, då det ökar risken för volymbelastning och hjärtsvikt.

     

    ·         Intravenös behandling med immunglobulin finns beskrivet i enstaka fallbeskrivningar vid svår infektion hos mor eller foster.

     




12. Svenska erfarenheter
    
    

    Flera studier av B19V infektioner under graviditet har utförts i Sverige.

     

     I en studie av 457 kvinnor i en Stockholmsförort (Täby) under icke-epidemier serokonverterade cirka 2% av kvinnorna. Denna siffra stöds av en dansk studie, där 1 % av gravida kvinnor serokonverterade under en icke-epidemiperiod, medan hela 13 % av gravida kvinnor serokonverterade under pågående epidemi i samhället.

     

     I den svenska studien hade ingen av de kvinnor som serokonverterade symtom på klinisk infektion och alla barnen föddes friska. Ett fall av intrauterin fosterdöd (utan hydropsbild) inträffade i graviditetsvecka 37. B19V DNA påvisades i placenta och i serum taget i graviditetsvecka 33.

     

    Under en 7-årsperiod undersöktes samtliga fall av intrauterin fosterdöd i tredje trimestern på Danderyds sjukhus för B19V DNA i placenta. Ungefär 7 % av fallen bedömdes vara associerade med denna infektion, vilket tyder på att detta är den vanligaste virusinfektiösa orsaken till fosterdöd i sen graviditet.

     

    Man undersökte även fosterdödsfall från andra trimestern, där cirka 15 % av fallen associerades med B19V. En slående skillnad mellan grupperna var att hydrops var vanligt förekommande i andra trimestern, medan det nästan inte alls förekom i fall från tredje trimestern. Även i denna studie saknades anamnestiska uppgifter på typisk klinisk infektion hos modern. 

     

    I oberoende uppföljande studier från andra länder har lägre frekvenser noterats. Som ett resultat av dessa svenska studier ingår på samtliga Stockholmssjukhus numera alltid diagnostik av denna infektion i utredningar av intrauterin fosterdöd. Diagnostiken omfattar serologisk undersökning av modern i aktuellt och tidigt graviditetsserum. Vid klinisk misstanke, alternativt om PAD placenta eller obduktion ger misstanke, så görs PCR på vävnad.

     




13. Handläggning
    
    

    ·         Fastställande av diagnos hos moder. (se Kapitel 8). Om negativ serologi utförs rubelladiagnostik under de första 16 graviditetsveckorna (på samma blodprov). Prov på sannolik smittkälla eller sekundärfall är ofta värdefullt.

     

     

    ·         Vid konstaterad eller starkt misstänkt infektion hos modern under främst första halvan av graviditeten bör fosterövervakning ske inom 2 veckor efter moderns symtomdebut eller förmodade serokonversion. Värdering av klinisk påverkan på fostret bör ske med ultraljud inom 2 veckor efter symtomdebut (se Kapitel 9)

                    o   Misstanke om fetal hydrops eller anemi är skäl till remiss till Centrum för Fostermedicin, Karolinska Universitetssjukhuset, för bedömning och ställningstagande till IUT.

                    o   Ingen hydrops fetalis eller tecken på anemi innebär uppföljning veckovis i 8 veckor och därefter varannan vecka i 8 veckor. Därefter ej skäl till ytterligare uppföljning.

     

     

    ·         Diagnostik av nyfött barn om parvovirusinfektion under graviditeten

                     o   blodstatus, retikulocyter, PCR (B19V DNA) och IgM analys

                     o   negativt B19V DNA och normalt hemoglobinvärde innebär att provtagning kan avslutas

                     o   anemi och/eller påvisbar B19V DNA innebär att barnet följs kliniskt efter födseln tills hemoglobinet är stabilt och B19V DNA nivåerna är låga/omätbara. Enstaka fallrapporter har beskrivit persisterande B19V-infektion hos både fullgångna och prematura barn med persisterande höga virusnivåer och svår anemi månader efter födseln. I vissa fall har man då provat att ge intravenöst immunoglobulin med sjunkande virusnivåer och stabiliserat hemoglobin som följd men detta får anses som experimentellt.

     

     

    ·         Spontanabort i första trimestern

                    o   Vid avsaknad av erythema infectiosum i omgivningen, orsakas sannolikt endast en mycket liten andel av B19V-infektioner. Ej skäl till provtagning.

     

     

    ·         Spontanabort i andra trimestern efter sjukdom eller exposition

                     o   fostermaterial kan skickas för B19V-undersökning med PCR och ev. immunhistokemi.

                     o   modern undersöks serologiskt och med PCR på serumprov

     

     

    ·         Intrauterin fosterdöd

                    o   Infektion med B19V bör övervägas

                    o   PCR-analys av amnionvätska och hjärtblod

                    o   Modern utreds med serologi och PCR i aktuellt och tidigt graviditetsserum

                    o   PCR och immunhistokemisk undersökning av fostervävnad samt placenta kan också verifiera infektionen

     




14. Referenser
    
    

    Kagan O, Hoopmkan M, Geipel A, et al. Prenatal parvovirus B19 infection. Archives of Gynecology and Obstetrics 2024; 310:2363-71.

     

    Attwood L, Holmes N, Hui L. Identification and management of congenital parvovirus B19 infection. Prenatal Diagnosis. 2020;40:1722-1732.

     

    Bascietto F, Liberati M. Murgano D et al. Outcome of fetuses with congenital parvovirus B19 infection: systematic review and meta-analysis. Ultrasound Obst Gynecol 2018;52:569-576.

     

    Lindenburg I, van Klink J, Smits-Wintjens V et al. Long-term neurodevelopmental and cardiovascular outcome after intrauterine transfusions for fetal anemia: a review. Prenatal Diagnosis 2013; 33: 815-822.

     

    Xiong Y, Tan j, Liu Y et al. The risk of maternal parvovirus B19 infection during pregnancy on fetal loss and fetal hydrops: A systematic review and meta-analysis. Journal of Clinical Virology 114 (2019) 12-20.

     

    Dijkmans AC, De Jong EP, Dijkmans BAC, et al. Parvovirus B19 in pregnancy:prenatal diagnosis and management of fetal complications. Curr Opin ObstetGynecol 2012;24:95-101

     

    Lamont RF, Sobel JD, Vaisbuch E et al. Parvovirus B19 infection in human pregnancy. BJOG 2011;118:175-86

     

    Tolfvenstam T, Papadogiannakis N, Norbeck O, PeterssonK, Broliden K. Frequency of human parvovirus B19 infection in intrauterinefetal death. Lancet 2001;357:1494-7.

     

    Jensen IP, Thorsen P, Jeune B, Moller BR, VestgaardBF.An epidemic of parvovirus B19 in a population of 3,596 women: a study ofsociodemographic and medical risk factors. BJOG 2000;107:637-43.

     

    Skjoldebrand-Sparre L, Tolfvenstam T, PapadogiannakisN, Wahren B, Broliden K, Nyman M. Parvovirus B19 infection: association withthird-trimester intrauterine fetal death. BrJObstetGynaecol 2000;107:476-80.

     

    Skjoldebrand-Sparre L, Fridell E, Nyman M, Wahren B. Aprospective study of antibodies against parvovirus B19 in pregnancy. Acta ObstetGyn

    1996;75:336-9.

     

    Bonvicini F, Bua G, Gallinella G: Parvovirus B19 infection in pregnancy-awareness and opportunities. Curr Opin Virol.2017 Dec;27:8-14.

     

    Nadimpalli SS, Miller RS, Kamath VM, Farkouh CR, Nhan-Chang CL, Rathe JA, Collins A, Duchon JM, Neu N, Simpson LL, Ratner AJ.Congenital Parvovirus B19 Infection: Persistent Viremia and Red Blood Cell Aplasia. Open Forum Infect Dis. 2015 Apr 15;2(2)

     

    Qiu J, Soderlund-Venermo M, Young NS. Human parvoviruses. Clin Microbiol Rev 2017, 30, 43-113.

     

    Barlinn R, Rollag H, Trogstad L, Vainio K, Basset C, Magnus P, Dudman SG. High incidence of maternal parvovirus B19 infection in a large unselected population-based pregnancy cohort in Norway. J Clin Virol 2017; 94:57-62.