Admin

Hälso/Sjukvård:: 

Cytomegalovirus (CMV)

Docent Ilona Lewensohn-Fuchs, Överläkare, Virologi (Huvudansvarig)

Docent Marianne Forsgren, Emeritus, Virologi

Docent Karin Pettersson, Överläkare, Obstetrik

Med.dr. Mona-Lisa Engman, Överläkare, Pediatrik

Dr Hanna Hobell, ST-läkare, Pediatrik

Docent Björn Fischler, Överläkare, Pediatrik

Med.dr Eva Karltorp, Överläkare, ÖNH

Med.dr Eleonor Tiblad, Överläkare, Fostermedicin

Samtliga knutna till Karolinska Universitetssjukhuset

Docent Kristina Teär Fahnehjelm, Överläkare, Oftalmologi S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm
 Utvärdering (antal: 4)
Fråga 1:   5  
Fråga 2:   4,5  

Innehållsförteckning
  1. Agens
  2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället
  3. Klinisk bild
  4. Infektion hos den gravida kvinnan
  5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet
  6. Överföringsrisk
  7. Laboratoriemetoder
  8. Diagnos av moderns infektion
  9. Diagnos av fostrets/barnets infektion
  10. Profylax
  11. Terapi
  12. Svenska erfarenheter
  13. Handläggning
  14. Referenser


  1. Agens

    Cytomegalovirus (CMV) är ett DNA-virus, som tillhör herpesvirusfamiljen.

    CMV virus har stor förmåga att inverka på och undgå värdens immunförsvar. Efter en första infektion (den primära infektionen) finns CMV liksom övriga herpesvirus kvar latent under resten av livet. Den latenta CMV stammen kan aktiveras (reaktivering). Detta förekommer hos alla individer men är särskilt vanligt vid nedsatt immunförsvar vare sig orsaken är graviditet, farmaka, AIDS m.m. Man kan även bli infekterad med en ny CMV stam, vars sammansättning skiljer sig från den virusvariant man tidigare infekterats med (reinfektion). Detta förekommer såväl hos immundefekta individer som individer med normalt immunförsvar. De båda sistnämnda infektionstyperna kan ofta inte åtskiljas och brukar sammanfattas under begreppet sekundär (engelska non-primary) infektion.


    Hos den immunkompetente modifieras den sekundära CMV infektionen vanligen av det immunsvar som uppstått efter den första infektionen: utsöndrad virusmängd blir lägre än vid primärinfektionen och utsöndringen kortvarigare. Hos en individ med nedsatt immunsvar - speciellt cellulärt – är emellertid utsöndringen höggradig och långvarig och såväl primär som sekundär infektion kan ge upphov till svår ofta livshotande sjukdom t.ex. hos organ- eller benmärgstransplanterad patient, AIDS patienter.

    Såväl primär som sekundär CMV infektion kan överföras från den gravida kvinnan via placenta till fostret, från blod-cervix vid partus och med bröstmjölk postpartum. Det immunologiskt omogna fostret-nyfödda–späda barnet får en mycket långvarig infektion och utsöndrar virus i åratal oavsett om fostret-barnet blivit sjukt eller inte. Vilka faktorer som avgör sjukdomsgraden hos fostret är ännu inte fullständigt kända. Man har utan framgång sökt särdrag i DNA-respektive antigenmönster hos virusstammar från individer med svår sjukdom, t.ex. skador hos barnet vid kongenital infektion. Sannolikt är det komplexa samspelet mellan virus och många värdfaktorer avgörande för symtom och sjukdomsbild hos den infekterade individen. 

    Likheter och olikheter i DNA-mönstret kan däremot användas för att klarlägga smittvägar: endast stammar med epidemiologiskt samband uppvisar samma mönster. Vid kongenital och bröstmjölksöverförd infektion har således virusstammen hos modern och barnet samma DNA-mönster.

    CMV kan överleva upp till 24 timmar på ytor men förstörs lätt av värme, intorkning, tvål, tvättmedel och vanliga desinfektionsmedel.

     

     



  2. Smittsamhet och spridning i befolkningen och i samhället

    Kongenital CMV infektion förekommer hos cirka 0,2-2 % av nyfödda i hela världen. Det epidemiologiska mönstret varierar starkt i olika länder och olika socialgrupper inom den egna befolkningen. Seroprevalensen hos den gravida befolkningen i ett visst land påverkar frekvensen av kongenital CMV infektion. Hög seroprevalens (d v s många kvinnor är bärare av latent CMV) medför att risken för reaktivering ökar och därmed också risken för kongenital CMV infektion jämfört med om seroprevalensen är låg.

     
    Allmänt gäller att CMV-infektion oftare inträffar tidigt i livet hos dem, som lever i trångboddhet och med låg hygienisk standard. I sådana miljöer har nästan alla kvinnor haft CMV innan de når barnafödande ålder.


    I en befolkning med hög hygienisk standard har 30-50 % inte haft CMV (= CMV IgG negativa) i fertil ålder. I Sverige har cirka 30 % av gravida kvinnor aldrig haft CMV (är seronegativa mot CMV).


    Vuxna personer med primär CMV-infektion utsöndrar en mindre mängd virus under en kortare tid. Därefter kan virus framöver av och till finnas i saliv, urin, cervixsekret, sädesvätska eller andra kroppsvätskor. Vid sekundärinfektion är utsöndringen som regel sparsammare, såvida denna inte inträffar hos en immunsupprimerad individ. Personer med nedsatt cellmedierat försvar kan utsöndra stora mängder virus under lång tid såväl vid en primär som en sekundär infektion.

    Hos individer som en gång blivit smittade med CMV kan alltså alla kroppsvätskor (saliv, urin, semen, cervixsekret, bröstmjölk) och vävnader av och till innehålla virus och vara potentiellt smittsamma.

    Hud - men inte slemhinnor - utgör skydd mot CMV smitta. Därför behövs det som regel direkt kontakt mellan mottagarens slemhinnor och det material som innehåller infektiöst CMV för att smitta verkligen skall överföras. Luftburen smitta spelar en underordnad roll.

     

    • Under foster- och spädbarnstiden är modern den viktigaste smittkällan. Under graviditet kan fostret smittas via placenta, sannolikt även genom uppstigande infektion från cervix.
    • Vid förlossningen kan smitta överföras från moderns blod eller via infekterat cervixsekret.
    • Under amningsperioden överförs CMV ofta med modersmjölken om modern har haft CMV. 
    • Den största reservoaren av CMV finns hos till synes friska småbarn, som kan utsöndra betydande mängder CMV i saliv och urin under de första 3-5 åren. Vårdaren kan bli infekterad av barnens urin eller saliv via munkyssar, vårdarens händer, salivkontaminerade matverktyg, matrester, tandborste, napp etc
    • Små barn kan smitta varandra genom att de t ex suger på samma leksaker och kan föra med sig smitta till hemmet. 
    • Sexuell överföring är vanlig hos tonåringar och vuxna (kyssar, samlag).
    • Ett mindre antal infektioner överförs iatrogent genom blodtransfusion eller organ-/benmärgstransplantation. 

     

     



  3. Klinisk bild

    Vid en primär CMV infektion kan några få individer få en mononukleosliknande sjukdomsbild med allmänpåverkan och hoppande feber som kan vara veckor till månader. Man finner lätt leverpåverkan utan ikterus och en relativ ökning av antalet lymfocyter. Heterofil antikroppsreaktion är negativ till skillnad från förhållandet vid den "vanliga" mononukleosen, orsakad av Epstein-Barr-virus. I ett fåtal fall finner man okarakteristiska luftvägsbesvär.
     

    De allra flesta vuxna som barn utanför neonatalperioden får inga symtom. Det gäller även barn som i åratal utsöndrar CMV. 
     

    Sekundärinfektioner såväl reaktiverade infektioner som reinfektioner förlöper utan kliniska symtom. Detta är i kontrast till individer med nedsatt cellmedierat immunförsvar t ex transplanterade patienter, som kan få allvarliga inte sällan livshotande CMV infektioner såväl av primär som sekundär CMV. Även gravida har ett nedsatt cellmedierat immunförsvar men det är inte känt om sekundär infektion är vanligare under graviditet.


    Inkubationstiden är 4-8 veckor.

     



  4. Infektion hos den gravida kvinnan

     

    CMV-infektionen har samma tysta förlopp hos den gravida kvinnan som hos den immunkompetenta, icke gravida. Endast i enstaka fall förekommer en symtombild som den ovan beskrivna.


    Primär CMV infektion under graviditeten förekommer i mycket varierande frekvens beroende på geografiska, etniska och socioekonomiska förhållanden. Exempelvis rapporteras från USA en genomsnittlig frekvens av 1 % bland vita kvinnor tillhörande medel/hög socialgrupp. Bland kvinnor från de lägre socialgrupperna är frekvensen avsevärt högre speciellt hos de unga kvinnorna (<20 år - upp till 4 %). Genomsnittet i USA beräknas till 2-3 %.
    Rapporter från Västeuropa anger 0,2-1 %. I Sverige rapporteras 0,5 % (data från 1980-talet). 
     

    Sekundärinfektion är sannolikt mycket vanligare speciellt i populationer med låg hygienisk standard. Man har hittills haft dåliga möjligheter att studera frekvensen men nya data börjar komma. Prospektiva studier i Brasilien av CMV utsöndring i olika kroppsvätskor (saliv, urin, cervixsekret, blod) hos gravida kvinnor visar hög utsöndring (35 %) i någon eller flera kroppsvätskor. Liknande prospektiva studier har påbörjats i Europa. Sekvensstudier av CMV stammar från mor och barn väntas klargöra om överföring sker såväl vid reaktivering av moderns infektion eller om det sker reinfektioner med ny CMV stam. 

     

     



  5. Infektion hos fostret och det nyfödda barnet

    Infektion hos fostret
     

    Kongenital CMV-infektion kan i sällsynta fall orsaka spontanabort och fosterdöd. Det finns dock inga hållpunkter för en koppling mellan CMV och habituell abort.
     

    Den prenatala symtombilden är väsentligen densamma som hos nyfödda barn: tillväxthämning, CNS förändringar såsom ventrikulomegali, förkalkningar, cystbildning, samt i svåra fall mikrocefali, hepatosplenomegali, leverförkalkningar, ascites, anemi. Ultraljud är inte en tillförlitlig metod för att upptäcka eller diagnostisera kongenital CMV infektion, men vid vissa ultraljudsfynd bör utredning för CMV infektion övervägas: intrakraniell ventrikulomegali och andra CNS förändringar, ascites, pleuravätska samt uttalad intrauterin tillväxthämning.

     

    Förekomst av prenatala ultraljudsfynd vid bekräftad kongenital CMV infektion
     

    Ultraljudsfynd

    Förekomst %

    CNS förkalkningar

    0,6-17,4

    Mikrocefali

    14,5

    Hyperekogen tarm

    4,5-13

    Fetal tillväxthämning

    1,9-13

    Subependymala cystor

    11,6

    Ventrikulomegali

    4,5-11,6

    Ascites

    8,7

    Perikardvätska, pleuravätska

    7,2

    Hyperekogena njurar

    4,3

    Hepatomegali

    4,3

    Placentamegali/förkalkningar

    4,3

    Leverförkalkningar

    1,4

    Hydrops

    0,6

     

     

    Infektion hos barnet

    Endast en mindre andel (10-15 %) av barn med kongenital CMV-infektion har symtom vid födelsen, cytomegalic inclusion disease (CID). Graden av sjukdom kan variera från mycket obetydlig och svårupptäckt till fulminant med sepsisliknande symtom. Mortaliteten hos barn med symptom i neonatalperioden anges till 5-10 %.

    Sjukdomsbilden liknar den man ser vid andra kongenitala infektioner och kan omfatta symtom från nästan alla organ, exempelvis CNS (mikrocefali, kramper), lever (ikterus, hepatomegali), mjälte (splenomegali) och blodbildande organ (anemi, trombocytopeni). Även tillväxthämning ses.



    Permanent funktionsnedsättning
    Barn med neonatala symptom riskerar i 40-50 % att få neurologiska funktionsnedsättningar. Även barn utan neonatala symptom riskerar att drabbas, i 10-15 %, och då främst av hörselnedsättning.

     

    Sensorineural hörselskada är en av de vanligaste funktionsnedsättningarna efter kongenital CMV-infektion och en av de enskilt vanligaste orsakerna till permanent hörselskada hos barn. Hörselskadan kan vara uni- eller bilateral och varierar från lindrig till grav. I minst 50 % av fallen finns hörselnedsättningen redan vid födelsen och identifieras via den neonatala hörselscreeningen.
    I resterande fall uppkommer hörselnedsättningen vanligen under barnets första levnadsår, men det finns fall beskrivna där den CMV-orsakade hörselskadan uppkommer först vid 7-8 års ålder. Det är också vanligt att hörselskadan progredierar och fluktuerar under barnaåren.

     

    Balansstörning på grund av vestibulär skada är en annan vanlig konsekvens. Hos barn med CMV-orsakad grav hörselnedsättning är balans­problemen mycket vanligt förekommande och leder till sen motorisk utveckling och sen gångdebut (efter 18 månaders ålder) eller påtagligt ostadig gång om barnen går vid normal ålder. Balansproblem kan också förekomma utan att barnet har en samtidig hörselnedsättning.

     

    Synskada och skelning förekommer hos barn med kongenital CMV-infektion. Synnedsättningen orsakas oftast av korioretinit, optikusatrofi/optikushypoplasi  skada på bakre synbanor eller occipital cortex. Korioretinit orsakad av CMV progredierar sällan postnatalt till skillnad från korioretinit vid kongenital toxoplasmos. 

     

    Neurologiska funktionsnedsättningar såsom CP-skada, epilepsi, intellektuell funktionsstörning, koncentrationsstörning och autism.

    Postnatalt förvärvad CMV-infektion hos fullgångna barn anses inte ge upphov till funktionsnedsättningar. I neonatalperioden förekommer framförallt symptom från lever och gallvägar (ikterus, kolestas) och blodbildande organ (trombocytopeni, anemi, leukopeni).

     

     



  6. Överföringsrisk

     

    CMV kan överföras från mor till barn under graviditeten, vid förlossningen och under amningen men också i samband med den vardagliga nära samvaron. Det är dock endast kongenitala infektioner som är av väsentlig betydelse på grund av risken för framtida neurologiska skador hos barnet. 

    Vid primär maternell infektion kan CMV cirkulera fritt i plasma så länge specifika neutraliserande antikroppar saknas. Smittämnet når då placenta och ger upphov till infektionshärdar varifrån en vidare spridning kan ske in i det fetala blodomloppet.

    Efter den akuta fasen, då antikroppar mot CMV bildats och cirkulerar i blodet, finns CMV - till skillnad från många andra virus - kvar inuti vita blodkroppar och undgår på detta sätt immunförsvaret. Kvinnans immunförsvar modifierar dock infektionens förlopp så att överföringsrisken till fostret blir lägre vid en sekundär infektion. Vissa data talar även för att en uppåtstigande infektion från cervix kan vara en annan bakomliggande orsak. 


    Såväl primär som sekundär maternell CMV-infektion kan föras över placenta och infektera fostret och ge funktionsnedsättning hos barnet. Överföringsrisken vid primär infektion är cirka 30-50 %. Överföringsrisken vid sekundärinfektion kan inte anges säkert mer än att den är lägre än vid primär infektion. När virus väl nått fostret förefaller risk för skada vara densamma som vid primär infektion.

    Man har försökt kartlägga om och hur överförings-frekvensen och konsekvenserna av CMV infektionen är korrelerad till tidpunkten i graviditeten. Sådana studier, som hittills endast kan omfatta primärinfektioner, försvåras av den asymtomatiska naturen av moderns infektion och osäkerhet om tidsåtgången för passagen över placenta. Överföringsrisken är högre vid en primär infektion under tredje trimestern än under tidigare del av graviditeten, men konsekvenserna av störning i hjärnans och andra organs tidiga utveckling är allvarligare. Risk för skador på fostret minskar sannolikt sedan och vid överföring under tredje trimestern är det betydlig fler barn som är asymtomatiska vid födelsen.


    I länder där den stora majoriteten av gravida kvinnor tidigare har genomgått CMV-infektion är de flesta kongenitala CMV-infektioner orsakade av en sekundär infektion hos modern. Paradoxalt nog gäller att ju fler kvinnor som genomgått CMV före graviditeten (ju högre seroprevalensen är) ju högre blir frekvensen kongenitala CMV infektioner. Från europeiska länder rapporteras cirka hälften av fallen med kongenital CMV bero på primärinfektion.

    Vilka faktorer, som påverkar överföringsfrekvensen är ännu inte helt klarlagda, inte heller tidsförloppet. Vilka faktorer som påverkar huruvida barnet blir symtomatisk och utvecklar sequele eller inte, är också bristfälligt kända. Det är intressant att tvillingar – även enäggstvillingar med gemensam placenta, trots skenbart likartade betingelser in utero, inte alltid drabbas på samma sätt av en maternell CMV-infektion.

     

     



  7. Laboratoriemetoder

    Serologisk undersökning av antikroppsaktivitet mot CMV:

    • IgM och IgG
    • IgG-aviditet - används som komplement för att om möjligt bedöma infektionens aktualitet.
       

    Det prov som tagits för infektionsscreening i samband med första besök eller vid tidigare graviditet kan vara mycket värdefullt vid frågeställningar gällande CMV och graviditet. Sådant prov ska finnas nedfruset på laboratorium som anlitas för mödravårdens analyser.

    CMV DNA-analys med PCR teknik i urin, (saliv), blod, amnionvätska och likvor.

     



  8. Diagnos av moderns infektion

    Diagnostiken hos gravid kvinna bör begränsas till säkerställande av de fall man

    • söker förklaring till CMV-misstänkta symtom.
    • söker förklaring till prenatala ultraljudsfynd enligt ovan.
    • i övrigt endast om särskilda skäl föreligger.
      Klargör frågeställningen innan remiss skickas. Vid tveksamheter eller oklarheter diskutera med CMV erfaren kollega. Diagnostiken bör om möjligt redan före provtagningen alltid diskuteras med erfaren klinisk virolog, som förses med fullständiga kliniska data och uppgift om SM.

     

    Diagnostiken hos den gravida kvinnan bygger på serologisk undersökning och förekomst av IgM- och IgG-antikroppar jämfört med prov taget tidigt i (eller före) graviditeten. Om serokonversion inträffat mellan proven så talar det för en primärinfektion mellan tidpunkterna för provtagning. IgM föreligger då som regel i andra provet.
    Om IgG-IgM-antikroppsaktivitet påvisas i aktuella prov kan ett aviditetstest, som mäter bindningsförmågan mellan antigen och antikropp, ge ytterligare information om tidpunkten för infektionen. Tidigt efter infektion är bindningsförmågan låg och ökar därefter successivt över tid.
    Påvisning av CMV DNA i blod med PCR teknik kan vara av värde för att ytterligare säkerställa infektion.

    Säkra metoder att fastställa sekundärinfektion under pågående graviditet finns som regel inte.

    Aktuella analyser

    • Serologisk undersökning: IgM- och IgG-antikroppar i aktuellt taget prov och prov från tidig graviditet/tidigare graviditet.

    Aviditetstest utförs vid behov som komplement.

    • CMV DNA PCR i blod (EDTA-rör)

     

     



  9. Diagnos av fostrets/barnets infektion

    DIAGNOS AV CMV-INFEKTION HOS FOSTER

    Vid bekräftad primärinfektion hos kvinnan under graviditeten är chansen för att barnet inte får några sequele > 85 %.

    Infektion hos fostret fastställs genom fostervattenprov och påvisande av CMV DNA i amnionvätska med PCR-teknik. Amniocentesen bör tidigast utföras 6 veckor efter debut av primärinfektion och inte före 20-21:a graviditetsveckan, för att ha så stor tillförlitlighet som möjligt. Fostrets virusutsöndring i urin (dvs i fostervattnet) är tidigare inte tillräckligt hög. Ett negativt prov efter graviditetsvecka 20-21 beräknas ha mycket hög känslighet. Negativt prov taget tidigare i graviditeten eller < 6 veckor efter infektionsdebut bör konfirmeras med ny provtagning senare i graviditeten.
    Positivt fynd i fostervatten indikerar starkt en fosterinfektion (högt positivt prediktivt värde). Mängden CMV DNA i amnionvätska kan kvantifieras men korrelation mellan mängd påvisat CMV DNA och framtida prognos är osäker, dvs fostervattenprov kan påvisa kongenital infektion men kan inte säga något om allvarlighetsgraden.

    Aktuella analyser:

    • CMV DNA (PCR) av amnionvätska

    Cordocentes har ingen plats i utredningen, om det inte är så att det görs av annan anledning, exv provtagning för misstänkt fetal anemi.

    DIAGNOS AV KONGENITAL CMV-INFEKTION HOS BARNET

    Förutsättning är att modern haft CMV infektion nu eller tidigare. Om hon saknar CMV IgG i serum dvs är seronegativ (cirka 1/3 av svenska barnaföderskor) har barnet inte en kongenital CMV infektion.

    Indikationer för provtagning för CMV-diagnostik hos det nyfödd barnet enligt rekommendation från European Congenital Cytomegali Initiative ECCI:

    Kliniska tecken: hepatosplenomegali, petekier, ikterus, mikrocefali (huvudomfång <-2 SD för gestationsålder). Överväg om symmetrisk SGA (<-2 SD)

    Neurologiska symptom: kramper utan annan förklaring

    Laboratoriesvar: konjugerad hyperbilirubinemi, transaminasstegring, trombocytopeni Överväg vid leukopeni eller anemi

    Neuro-radiologi: intrakraniell förkalkning (ofta periventrikulär), intrakraniell ventrikulomegali med eller utan annan förklaring. Överväg vid periventrikulära cystor, subependymala pseudocystor, germinolytiska cystor, vit substans-förändringar, kortikal atrofi, migrationsstörningar, cerebellär hypoplasi, lentikulostriat vaskulopati

    Avvikande fynd vid ögonundersökning: fynd vid oftalmologisk undersökning förenligt med cCMV, t ex korioretinit, optikusatrofi/hypoplasi.

    Hörselnedsättning: Inte godkänd neonatal hörselscreening eller vid nydiagnosticerad sensorineural hörselnedsättning

    Överväg vid prematuritet*
    För förtidigt födda barn (GA <28 veckor) kan initial provtagning vara av värde för att senare kunna skilja mellan kongenital och postnatal CMV-infektion, då dessa barn har ökad risk att få en symptomatisk postnatal infektion.


    Diagnostik av kongenital CMV-infektion barn < 2-3 veckors ålder

    Barnet utsöndrar vanligen CMV i stora mängder i urin, saliv, blod (hos cirka 80 %) och kan ibland påvisas i det CNS-sjuka barnets likvor. För att säkerställa en kongenital CMV infektion måste barnet provtas före tre veckors ålder. Ju tidigare provet tas ju säkrare är diagnosen kongenital infektion. Orsaken är att modern kan utsöndra CMV i cervix alternativt bröstmjölk som infekterar barnet postnatalt (cirka 1/3 av alla våra nyfödda). Det gör att när barnet är mer än 3 veckor gammalt går det inte längre att skilja den lågfrekventa kongenitala infektionen från den mycket vanligare postnatalt förvärvade CMV infektionen.

    Provmaterial för CMV DNA PCR analys:

    Urin är förstahandsval – resultat med hög sensitivitet och specificitet.

    Saliv (används endast i undantagsfall då metoden har klart lägre specificitet än urin). Salivprovet tas minst en timme efter per oralt intag av bröstmjölk för att så långt som möjligt minimera risken för falskt positivt resultat.
    Ett negativt utfall utesluter kongenital infektion men ett positivt resultat måste däremot verifieras genom urinprov inom 2-3 veckor efter barnets födelse såvida inte CMV IgM eller CMV DNA påvisats i barnets blod. 

    CMV DNA i blod och likvor kan vara av värde för bedömning av infektionens omfattning hos det kongenitalt infekterade barnet och inför ställningstagande till eventuell behandling.

    Aktuella analyser:

    • Mor och barn: CMV IgM och IgG
    • Mor: CMV IgG aviditetstest
    • Barn: CMV DNA PCR urin (eller saliv i undantagsfall, se ovan)
    • Barn: CMV DNA PCR i blod (EDTA) 
    • Barn: CMV DNA PCR i likvor (överväg, se ovan)

    Diagnostik av kongenital CMV infektion hos barn >2-3 veckor – 1 års ålder

    Efter 2 veckors ålder är fynd av CMV inte liktydigt med kongenital infektion eftersom barnet kan vara smittat vid födelsen eller via bröstmjölk. Ett positivt fynd av CMV-DNA i urin visar då att barnet har postnatalt förvärvad eller kongenital CMV infektion. Fortsatt utredning med kompletterande CMV DNA analys på prov från nyföddhetsperioden (PKU-prov) krävs för att skilja en kongenital infektion från postnatalt förvärvad infektion. 
    PKU-prov tas rutinmässigt på alla nyfödda barn i Sverige för diagnostik av metabola sjukdomar. Proven förvaras på Centrum för Medfödda Metabola Sjukdomar (CMMS) på Karolinska Universitetssjukhuset i Solna. 

    För att analysera PKU-prov skickas en remiss till CMMS L7:05 Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, 171 76 Stockholm. Remissen bör innehålla följande uppgifter: kort anamnes inklusive orsak till begäran om analys, moderns personnummer och fullständiga namn vid förlossningstillfället, förlossningsklinik, samtycke från föräldrarna. Vid frågor angående CMV DNA diagnostik i PKU prov kontakta Klinisk mikrobiologi (Virologi) Huddinge. 

    Aktuella analyser:

    • Mor och barn: CMV IgG
    • Barn: CMV IgM  
    • Barn: CMV DNA PCR i urin och eventuellt CMV DNA PCR blod
    • Barn: CMV DNA PCR i PKU prov 

    Diagnostik av misstänkt kongenital CMV infektion >1 års ålder (retrospektiv diagnos)

    Ta serumprov på barnet för utredning av serologiskt status (CMV IgG). Om barnet saknar antikroppar (är seronegativ) mot CMV kan kongenital CMV infektion uteslutas. Om barnet är CMV- IgG positivt: komplettera med CMV DNA diagnostik på PKU-prov 

    (se ovan begäran om PKU-prov)

    Aktuella analyser:

    * Barn: CMV IgG

    * Barn: CMV DNA PCR i PKU prov

     

     

     

     

     

     

    ANALYS

    POSITIV

     NEGATIV

     

    BARN <2-3 VECKOR

    CMV-DNA urin

    Bekräftar kongenital infektion

    Utesluter kongenital infektion

     

    CMV-DNA blod

     

    Bekräftar kongenital infektion

     

    Utesluter EJ kongenital  infektion

     

    CMV-DNA likvor*

     

    Bekräftar kongenital infektion

     

    Utesluter EJ kongenital infektion

     

    BARN >2 VECKOR - 1 ÅR

    CMV-DNA urin

    Kongenital eller postnatal infektion 

    Kongenital symptomgivande infektion osannolik

    Ev steg 2

    CMV-DNA PKU

     

    Bekräftar kongenital infektion

     

    Kongenital symptomgivande infektion osannolik

     

    BARN >1 ÅR

    IgG

    Kontrollera CMV-DNA på PKU

    Utesluter kongenital infektion

    Ev steg 2

    CMV-DNA PKU

     

    Bekräftar kongenital infektion

     

    Kongenital symptomgivande infektion osannolik

     

    ALLA BARN OAVSETT ÅLDER

    IgM- barn

    Möjlig kongenital infektion, bekräftas med positivt CMV-DNA i provmaterial beroende på ålder enligt ovan.

     Utesluter EJ kongenital inf

     

     *vid neurologiska symptom och/eller ställningstagande till behandling

     

     



  10. Profylax

    Profylax mot CMV hos den gravida kvinnan

    Det finns inte någon förebyggande medicinsk behandling av maternell/kongenital CMV-infektion.
    Effektiv vaccination mot CMV är ännu inte möjlig, utvecklingsarbete pågår sedan länge.
    För närvarande pågår en randomiserad studie i USA med CMV hyperimmunoglobulin till gravida med primärinfektion för att minska risk för överföring/skador på barnet https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01376778?term=NCT01376778&rank=1
    Valciklovir har prövats i samma syfte en randomiserad studie är under uppbyggnad.
    Det finns enstaka fallrapporter där man i samma syfte gett ganciklovir till den gravida. Resultaten är inte entydiga varför säkra slutsatser inte går att dra huruvida detta har någon effekt.

    Screeningprogram för att spåra primärinfektioner under graviditet bedöms ännu inte meningsfyllda, eftersom fungerade behandling liksom adekvat kunskap om skadeprognos saknas.

    Provtagning på sjukvårdspersonal bör av samma skäl undvikas, speciellt som yrkesrelaterad överrisk för CMV-infektion inte har kunnat påvisas i vårt land.
    Isoleringsåtgärder för patienter eller barn med känd CMV infektion är inte befogad. CMV utsöndrare utan symtom finns på många håll inom sjukvården och överallt där friska eller sjuka småbarn finns.

    Kvinnlig personal i fertil ålder ska däremot fortlöpande informeras om enkla hygienåtgärder som kan begränsa smittrisk av en rad infektioner däribland CMV.

    God handhygien - tvål och vatten 15-20 sekunder utmärkt! (rutin efter blöjbyte, matning, när man snutit barnet eller torkat bort drägel). 

    Vid skötsel av små barn bör handtvätt vara rutin t ex efter blöjbyte, matning liksom enkla regler för att begränsa överföring av saliv från barn till gravida:

    • krama gärna barnet men pussa inte på munnen
    • smaka inte på barnets sked vid matning 
    • ät inte upp barnets överblivna mat
    • stoppa inte barnets napp i egen mun

    Omplacering av gravid personal inom sjukvård eller barnomsorg är som regel inte befogad, ofta inte heller meningsfull - CMV finns överallt där småbarn finns. I speciella fall kan byte av arbetsuppgifter övervägas av psykologiska skäl. Till exempel kan skötsel av ett symptomatiskt, skadat barn med känd kongenital CMV (under 6 månaders ålder) bytas mot annan uppgift.

    Överföring av CMV genom blodtransfusion till gravid kvinna eller prematurt/nyfött barn undviks genom användning av CMV-IgG negativt eller leukocytfiltrerat blod.

    Diskussion om risker med överföring av CMV med amning

    Efter födelsen överförs CMV i hög utsträckning genom amning om modern har en latent CMV infektion (CMV IgG positiv) (cirka 30-40 % av alla svenska barn får CMV under första levnadsåret). Detta saknar sannolikt betydelse för de allra flesta friska barn, som sällan får noterbara symptom. Hos ett fåtal barn kan man vid några månaders ålder finna lätta symtom som splenomegali, trombocytopeni eller lätt anemi, eventuellt kan viktökningen stanna upp under en kort period. Även om den exakta patogenetiska mekanismen är oklar tycks förvärvad CMV vara associerad med vissa former av neonatal kolestas, inklusive gallvägsatresi.


    CMV infektionen kan emellertid orsaka sjukdom, speciellt om barnet inte fått passivt IgG från modern och barnet har en underliggande sjukdom. Bankmjölk bör därför pastöriseras enligt gällande rekommendationer. Ett alternativ är att ge bröstmjölk från CMV IgG negativ kvinna om det finns att tillgå.
     

    Det har diskuterats om CMV genom mildare behandling än den rutinmässiga pastörisering av bröstmjölk skulle behövas när det mycket prematura barnet får bröstmjölk från den egna IgG positiva modern. I material från Tyskland rapporterades ett sannolikt samband mellan CMV infektion och svår sjukdom. Riskfaktorer angavs vara födelsevikt <1000 g och gestationsålder 30 veckor. 
    Case-control studier - nödvändiga då tolkning av orsakssamband mellan vanliga, ofta subkliniska CMV infektioner och sjukdomsincidenser av oklar genes hos gravt prematura barn erbjuder svårigheter - visar att hos de flesta starkt prematura barnet endast milda, övergående symtom kan sättas i samband med CMV infektionen. CMV infektion förefaller inte framgent ha ökad risk för hjärnpåverkan som man kan hänföra till CMV infektion. Men enstaka fall av svår CMV sjukdom finns i dessa studier och ett flertal fallrapporter. I många av dessa fall har barnen visats ha en underliggande sjukdom. 


    Sammantaget finns det inte stöd för att någon form av inaktiverande behandling av bröstmjölk från den egna modern till det ”vanliga” prematura barnet skulle vara av godo. För vissa barn med känd underliggande sjukdom finns det däremot skäl att diskutera CMV inaktiverande behandling av bröstmjölk från CMV IgG positiv moder. Frysförvaring av mjölken minskar inte överföringsrisken. Korttids-pastörisering har diskuterats. 
    Alternativ strategi är att följa barn med förutsebar hög risk att få svår CMV sjukdom och en CMV IgG positiv mor med CMV provtagning och sätta in antiviral behandling med ganciclovir när barnet börjar utsöndra virus - pre-emptiv antiviral behandling. En registerstudie pågår i Europa.

     



  11. Terapi

     

    Under fosterstadiet

    Effektiv antiviral behandling som kan hindra uppkomsten av neurologisk skada hos fostret/barnet finns ännu inte. Nu tillgängliga medel, exempelvis ganciklovir, används ogärna under graviditet på grund av risk för biverkningar på fostret. Undantag görs vid svår CMV-sjukdom hos modern och används då på maternell indikation.

    CMV specifikt hyperimmunglobulin har i studier getts till gravida kvinnor med primär CMV infektion. Resultaten divergerar: mycket lovande resultat har rapporterats i icke randomiserade studier med profylaktisk effekt på fosterinfektion/svårighetsgrad av skador, vilket tolkats som beroende av förbättrad placentafunktion. Andra studier visade inte samma gynnsamma resultat: ingen säkerställd minskning av infektionsfrekvensen kunde påvisas i en randomiserad prospektiv studie och en case-control studie, där någon modifiering av skada inte heller kunde ses vid uppföljning. Vidare studier är angelägna och nödvändiga och en amerikansk randomiserad multicenterstudie pågår. Sammantaget saknas ännu evidens som styrker nyttan med antenatal behandling vid bekräftad CMV infektion hos gravid kvinna, vad gäller att minska risken för skada hos barnet.


    Barnet

    Erfarenhet av antiviral behandling i icke randomiserade studier av nyfödda med symptomatisk, säkerställd kongenital CMV med CNS engagemang (intravenös behandling med ganciklovir 6 mg/kg/dos i.v. var 12:e timme under sex veckor) med till synes gynnsam effekt har tidigare publicerats och även gett information om farmakokinetik och problem vid behandlingen. För bedömning av effekten krävs emellertid randomiserade studier.

    Från USA har nu en sådan randomiserad studie publicerats som omfattar uppföljning av behandlade och obehandlade barn speciellt med avseende på hörseln (mätt med "auditory brain stem evoked response"). Av totalt 100 försöksbarn finns uppföljningsdata av hörseln hos 42 barn vid 6 månader och 43 barn vid 12 månaders ålder. Hörselutveckling under de 6 första månaderna bedömdes gynnsammare i den behandlade gruppen: inte något av 25 behandlade barn hade försämrad hörsel gentemot 7 av 17 obehandlade barn (41 %). Vid 1 års ålder hade 5/24 ganciclovirbehandlade barn försämring av hörseln jämfört med 13 av 19 kontrollbarn. Skillnaderna är statistiskt signifikanta (p<0.01). 9 studiebarn dog – 6 i den obehandlade gruppen och 3 i den behandlade (bedömdes inte ha relation till behandlingen).

    Behandlingen medförde inte snabbare tillbakagång av spleno-eller hepatomegali, trombocytopeni eller hyperbilirubinemi däremot blev mediantid till normalisering av leverpåverkan /ALAT/ kortare. Majoriteten av de behandlade barnen fick biverkningar i form av neutropeni under behandlingstiden (63 % av ganciklovirbehandlade, 21 % hos obehandlade). Hos 14 barn reducerades dosen och i 4 fall sattes terapin ut. Ett barn med neutropeni och två andra fick kateterrelaterade infektioner, som svarade bra på behandling. Studiebarnen är under fortsatt observation av hörseln samt eventuella långtidseffekter av ganciklovir påvisade i djurförsök (toxisk effekt på gonader samt potentiell carcinogen effekt). I ett flertal europeiska länder följer man USA:s NIAID protokoll. 
     

    Eftersom kongenital CMV infektion leder till virusutsöndring under lång tid har det funnits förhoppningar om att en förlängd behandling med per oralt valganciclovir skulle kunna förhindra progressiv hörselskada. Ett visst stöd för hypotesen har erhållits via en amerikansk randomiserad studie där 6 veckors behandling har jämförts med 6 månaders behandling. De barn som fick 6 månaders behandling med valganciclovir hade större chans (73 % jfr med 57 % p 0.01) att bibehålla normal hörsel eller fick förbättrad hörsel vid 12 månaders ålder jfr med barnen som fick 6 veckors behandling. Det gynnsamma resultatet kvarstod vid 24 månaders ålder. 

    Indikationer för behandling

    Enligt nu gällande riktlinjer, från International Congenital Cytomegalovirus Recommendations Group, rekommenderas behandling till barn med moderata till svåra symptom från CNS, blodbildande organ eller lever, exempelvis:

    -multipla manifestationer såsom trombocytopeni, petekier, hepatomegali, splenomegali, IUGR, hepatit (tranaminasstegring eller konjugerad hyperbilirubinemi).

    -CNS-engagemang såsom mikroencefali, radiologiska avvikelser förenliga med cCMV (ventrikulomegali, intracerebrala förkalkningar, periventrikulär ekogenicitet, kortikala eller cerebellära malformationer), chorioretinit, sensorineural hörselnedsättning eller förekomst av CMV-DNA i likvor.  

    Rekommenderad behandlingsstrategi är per oralt valgancyklovir 16 mg/kg x 2 i sex månader (ordinationsstöd finns på ePed), med start under barnets första levnadsmånad.
    Det finns inget stöd för att behandla barn med asymptomatisk CMV-infektion.

    När det gäller behandling av barn med symptomatisk CMV-infektion i neonatalperioden behöver dock en individuell bedömning göras där den förväntade nyttan vägs mot riskerna med ovan nämnda biverkningar.

     

     

     



  12. Svenska erfarenheter

     

    Epidemiologiska olikheter gör att erfarenheter och data från andra befolkningsunderlag inte kan överföras till våra egna förhållanden.
    En stor prospektiv studie av kongenital CMV infektion utfördes i Malmö 1977-1986. Cirka 70 % av kvinnor i fertil ålder befanns ha antikroppar mot CMV som tecken på genomgången infektion. Samma siffra gäller för Stockholm under 1970-1980-talen samt i en senare studie från 2008.
    I Malmöstudien utsöndrade 0,5 % av alla nyfödda barn CMV i urin (virusisolering) under första levnadsveckan (=kongenital infektion). Under det första levnadsåret förvärvade ytterligare cirka 40 % av barnen CMV (=postnatal infektion). Sedan ökade antikroppsprevalensen i genomsnitt med 1 % per år fram till 50-60 års ålder, då 80-90 % hade CMV-antikroppar som tecken på genomgången infektion.
    Malmö-studien visade att cirka 0,5 % av de gravida fick en primär CMV infektion under graviditeten. Inga av dessa mödrar angav att de observerat några CMV lika symtom.


    Av de studerade barnen utsöndrade alltså 0,5 % (76/16000) CMV i urin. Femton (20 %) av de smittade barnen föddes med lätta till måttliga infektionstecken såsom peteckier och hepato-splenomegali, sex var prematura, två var "small for gestational age" (SGA). Inget av de 76 barnen hade några uppenbara neurologiska störningar vid födelsen.


    Barnen har hittills följts till 7-10 års ålder. Inget barn har avlidit. Fyra av de CMV- skadade barnen har ett symtom gemensamt: bilateral neurogen dövhet. Denna konstaterades redan vid 3-6 månaders ålder. Andra symtom uppdagades senare: redan före 1-2 års ålder var det uppenbart att 10 av barnen hade neurologisk störning. Totalt har tretton barn neurologiska skador av varierande svårighetsgrad från lätta pareser till svår psykomotorisk retardation. I två fall kan annan orsak möjligen bidra till symptomen. Längd-vikt utveckling var normal vid 7-10 års ålder.
    Endast tre av de neurologiskt skadade barnen föddes med infektionssymptom (peteckier med mera), de övriga tio var vid födelsen till synes helt friska.
    Hälften av de skadade barnen visade sig vara födda av mödrar med primär infektion och lika många av mödrar som haft en sekundär infektion.
    Inget av 25 kontrollbarn som smittades vid eller ganska snart efter födelsen (troligen av modern!) har drabbats av neurologisk åkomma.
    Ahlfors och medarbetare kunde också visa att kongenital CMV-infektion är den enskilt vanligaste orsaken till bilateral sensorineural dövhet hos barn men däremot en ovanlig orsak till mikrocefali.


    En mer begränsad prospektiv studie utförd i Stockholm 2004-06 (baserad på analys av CMV DNA i PKU-prov) visade att cirka 0,2 % (12/6060) av de undersökta barnen var kongenitalt infekterade, ett barn hade symtom i form av ensidig hörselnedsättning.
    Fynden i prospektiva studier från andra europeiska länder, exempelvis England och nya prospektiva studier i USA (data från motsvarande befolkningsgrupper) stämmer väl med dessa svenska studier.

    På 2010-talet rapporteras studier av hörselskador från Stockholm: 20% (18/91) av barnen med såväl lätt som svår hörselskada hade kongenital CMV infektion (påvisad med retrospektiv PKU- diagnostik). Dessa barn hade i hög utsträckning även andra funktionsnedsättningar så som balansproblem, koncentrationsproblem, intellektuell funktionsnedsättning, språkstörning, autismspektrumstörning samt synnedsättning. I kontrast till fynden hos barnen med kongenital CMV infektion hade kontrollgruppen av barn med hörselskada på basen av Connexin 26 mutation inga associerade funktionsnedsättningar. Resultaten av studien understryker betydelsen av en multiprofessionell bedömning av barn med congenital CMV infektion.

    Tre svenska studier finns av kongenital CMV hos SGA/prematura barn:
    1980-talet Stockholm ett spektrum av olika virus inkl kongenital CMV
    fynd: 0/116 prematurer, 1/59 barn SGA, 1/25 med klinisk ”infektion”bild: fulminant CID bild avled.
    Göteborg 2007-2009: 0/88 prematurer vecka 23-31 hade kongenital infektion. 30 barn fick postnatal infektion via bröstmjölken och man fann CMV DNA i urin postnatalt. 2 CMV inf barn dog, ett i sannolik CMV pneumonit, ett i streptokocksepsis. Uppföljning 3 år ssk avseende hörseln – ingen hörselskada.
    Stockholm 2015: kongenital CMV fanns hos 3/140 prematurer < 28 veckor, postnatal bröstmjölksöverförd infektion hos 5/70 oavsett om endast barnet fick bröstmjölk frusen >3 dygn eller inte. Däremot var frysbevaring gynnsam mot candidainfektion hos barnet.

    En nationell kartläggning av diagnostiserade fall av symtomatisk kongenital CMV gjordes 2007-2016. Samtliga svenska barnkliniker tillfrågades om deltagande, och majoriteten deltog och kontaktades sedan aktivt varje kvartal. 47 fall rapporterades. De symptom som oftast föranledde provtagning avseende kongenital CMV-infektion var - i fallande ordning - petekier/trombocytopeni, anemi, hepatomegali, splenomegali, ikterus, hypotonicitet samt SGA vilket är i linje med gällande rekommendationer om provtagning. SNQ registret omfattar under samma tidsperiod nästan dubbelt så många anmälda kongenitala CMV infektioner men innefattar inte endast symtomatiska fall. Men även detta högre antal är avsevärt lägre än beräknat antal barn med symtomatisk kongenital CMV (230-560 barn vid incidens kongenital CMV 0,2–0,5 %).
    Slutsatsen av vår och likartade studier från flera andra länder är att lindriga, ofta okarakteristiska symptom på kongenital CMV förbises i den kliniska vardagen.  


    Stora prospektiva studier i den egna befolkningen är enda möjligheten att få en rättvisande bild av betydelsen och riskfaktorer för kongenital CMV. 

    Kan yrkesrelaterad risk påvisas?

    En viktig fråga som ständigt skapar oro är riskerna vid den uppenbara CMV expositionen av gravida kvinnor inom vårdyrken och barnomsorg.

    Om ordinär svensk sjukhushygien upprätthålls förefaller risken för smitta i arbetet vara obetydlig. 

    Många utländska studier visar liknande resultat men motsägande uppgifter finns. Det är svårt att penetrera vilken roll olika sjukhusrutiner spelar därvidlag.

    Spridning av CMV mellan daghemsbarn och från barn till gravida bland personal och mödrar ger på många ställen upphov till en ständig debatt. Även där har divergerande resultat erhållits från olika undersökningar:
    klara smittkedjor till hemmen föreligger i vissa undersökningar under det att andra kommer till samma slutsats som i en Stockholmsstudie -
    risken för horisontell smitta bedöms vara låg.
    De flesta barn bär en virusstam som överförts vertikalt från modern.
    Observerade skillnader beror sannolikt på olikheter i barntäthet och hygienisk standard inom de studerade institutionerna.

    Rekommendationerna om profylaktiska åtgärder i USA är dock de samma som här: instruktioner om noggrann hygien och ingen allmän provtagning.

     

     



  13. Handläggning

    Moderns infektion


    Vid misstänkt primär CMV infektion (oklar febersjukdom med leverpåverkan och lymfocytos) hos gravid kvinna - rådgör med infektionsläkare. 

    Diagnosen säkerställs serologiskt: 

    Serumprov skickas snarast möjligt efter insjuknandet till Kliniskt virologiskt laboratorium med remissuppgifter inkluderande insjukningsdatum, symptomatologi , uppgift om graviditetslängd

     
    Vid säkerställd eller starkt misstänkt CMV infektion bör rådgivning och vidare utredning hänvisas till specialist med erfarenhet inom området.


    Exposition för CMV: värdet av preventiva åtgärder, främst god handhygien bör inpräntas hos sjukvårds- och barnomsorgspersonal liksom hos alla kvinnor i fertil ålder.

    Rutinmässig CMV testning skall inte göras.

    I undantagsfall kan serologisk utredning bli aktuell. 

    Klargör frågeställningen och konsekvenserna av olika provresultat redan innan provet tas. Om det rör sig om personal inom sjukvård eller barnomsorg kan kontakt med företagshälsovården vara av värde.


    Infektion hos foster/nyfött barn

    Fosterinfektion (vid t ex serokonversion hos modern eller ultraljudfynd enligt ovan) kan konstateras genom: 

    • CMV-DNA-undersökning av amnionvätska 

    Vid intrauterin fosterdöd kan det finnas anledning att utreda eventuell bakomliggande CMV-infektion. 

    Utred modern serologiskt: 

    • Ta blodprov.
    • Försök spåra tidigt graviditetsserum. 
    • Vid serologiska tecken på maternell CMV så undersöks placenta med CMV-DNA-analys eller immunhistokemisk undersökning - som utförs av vissa laboratorier - kan också göras av fostrets lever, lunga och eventuellt hjärna
       


    Vid säkerställd infektion hos modern under graviditeten eller misstänkt kongenital CMV-sjukdom hos nyfött barn ta: 

    • PCR i urin på barnet 
    • Serologi på mor och barn

    Ta reda på aktuella provtagningsrekommendationer från det laboratorium som anlitas.

     Misstänkt kongenital CMV infektion hos barn efter 2-3 veckors ålder:

    • PCR i urin på barnet
    • Serologi på mor och barn
    • Om CMV-infektion upptäcks kan vidare utredning med CMV-DNA-analys av barnets s k PKU-prov visa om barnets infektion är kongenital eller inte.
       

    Barn med kongenital CMV bör ögonundersökas och hörselprövas tidigt och sedan följas regelbundet avseende hörsel, syn och utveckling. Den neurologiska utvecklingen bör följas av intresserad barnläkare, förslagsvis vid åldrarna 2, 10, 18 månader och 4 år. Ögon- och hörselkontroller rekommenderas vid symptomatisk infektion var 6:e -12 månad i småbarnsåren och sedan 1 gång per år till cirka 8 års ålder.

     



  14. Referenser

    Reviewartiklar
     

    1. Britt W. Cytomegalovirus. In. Wilson Christopher B, Nizet Victor Maldonado Yvonne, Remington Jack S and Klein Jerome O. In Remington JS, Klein JO,Wilson CB, Nizet V and Maldonado Y, eds. Infectious diseases of the foetus and newborn infant 8th ed. Elsevier Saunders. Philadelphia 2016 Chapter 24 pp 724-781
    2. Fowler KB, Boppana SB. Congenital cytomegalovirus infection. Semin Perinatol. 2018 Apr;42(3):149-154. 
       

    Koncensus rekommendationer
     

    1. Shah T, Luck S, Sharland M, et al. Fifteen-minute consultation: diagnosis and management of congenital CMV. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2016 Oct;101(5):232-5. 
    2. Luck SE, Wieringa JW, Blázquez-Gamero D et al. ESPID Congenital CMV Group Meeting, Leipzig 2015. Congenital Cytomegalovirus: A European Expert Consensus Statement on Diagnosis and Management. Pediatr Infect Dis J. 2017 Dec;36(12):1205-1213.
    3. Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB, et al. Congenitalcytomegalovirus infection in pregnancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis. 2017 Jun;17(6):e177-e188. 

     

    Diagnostik
    Intrauterin diagnostik
     

    1. Leruez-Ville M, Ville Y. Fetal cytomegalovirus infection. Best Pract Res Clin  Obstet Gynaecol. 2017 Jan;38:97-107. Review.
      Diagnostik CMV DNA i PKU prov
    2. Johansson PJ, Jonsson M, Ahlfors K, et al. Retrospective diagnostics of congenital cytomegalovirus infection performed by polymerase chain reaction in blood stored on filter paper. Scand J Infect Dis 1997; 29:465-468 Läs abstrakt (PubMed)
    3. Leruez-Ville M, Vauloup-Fellous C, Couderc S et al. Prospective identification of congenital cytomegalovirus infection in newborns using real-time polymerase chain reaction assays in dried blood spots. Clin Infect dis. 2011 Mar;52(5):575-
    4. Amniocentes Revello M, Furione M, Zavattoni M et al. Human Cytomegalovirus (HCMV) DNAemia in the mother at amniocentesis as a risk factor for iatrogenic HCMV infection of the fetus. JID 2008;197:593-6
       

    Ultraljudsfynd under graviditeten
     

    1. Picone O, Vauloup-Fellous C, Cordier AG et al. Prenat Diagn 2013; 33:751-8.
    2. Guerra B, Simonazzi G, Puccetti C et al. Am J Obstet Gyencol 2008;198:380.e1-7.
    3. Picone O, Teissier N, Cordier AG et al. Prenat Diagn 2014;34:51-24.

     

    Screeningsdiagnostik CMV DNA i saliv
     

    1. Ross SA, Michaels MG, Ahmed A, et al. Contribution of Breastfeeding to False-Positive Saliva Polymerase Chain Reaction for Newborn Congenital Cytomegalovirus Screening. J Infect Dis. 2018 Apr 23;217(10):1612-1615.
    2. Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, et al. Risk Factors for Congenital Cytomegalovirus Infection Following Primary and Nonprimary Maternal Infection: A Prospective Neonatal Screening Study Using Polymerase Chain Reaction in Saliva. Clin Infect Dis. 2017 Aug 1;65(3):398-404. 

    Diagnos vid hörselscreening
     

    1. Fowler KB, McCollister FP, Sabo DL et al; CHIMES Study. A Targeted Approach for Congenital Cytomegalovirus Screening Within Newborn Hearing Screening. 2017 Feb;139(2). e20162128. 

     

    Risk för skada tid i graviditeten och typ av infektion
     

    1. Faure-Bardon V, Magny JF, Parodi M, et al. Sequelae of congenital cytomegalovirus (cCMV) following maternal primary infection are limited to those acquired in the first trimester of pregnancy. ClinInfect Dis. 2018 Dec 31. [Epub ahead of print].
    2. Simonazzi G, Curti A, Cervi Fet al. Perinatal Outcomes of Non-Primary Maternal Cytomegalovirus Infection: A 15-Year Experience. Fetal Diagn Ther. 2018;43(2):138-142.

     

     

    Immun-vaccin studier  

          

    1. de Vries JJ, van Zwet EW, Dekker FW et al. The apparent paradox of maternal seropositivity as a risk factor for congenital cytomegalovirus infection: a population-based prediction model. Rev Med Virol. 2013 Jul;23(4):241
    2. Barbosa NG, Yamamoto AY, Duarte G et al. Cytomegalovirus Shedding in Seropositive Pregnant Women From a High-Seroprevalence Population: The Brazilian Cytomegalovirus Hearing and Maternal Secondary Infection Study. Clin Infect Dis. 2018 Aug 16;67(5):743-750.
    3. Britt WJ. Congenital Human Cytomegalovirus Infection and the Enigma of Maternal Immunity. J Virol. 2017 Jul 12;91(15). pii: e02392-16.
    4. Plotkin SA, Boppana SB. Vaccination against the human cytomegalovirus. Vaccine. 2018 Apr 2. pii: S0264-410X(18)30288-3
       

    Placenta

     

    1. Pereira L. Congenital Viral Infection: Traversing the Uterine-Placental Interface. Annu Rev Virol. 2018 Sep 29;5(1):273-299.

     

    Antiviral terapi

     

    1. Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Valganciclovir for symptomatic congenital cytomegalovirus disease. N Engl J Med. 2015 Mar 5;372(10):933-43.
       

    Svenska studier
    Prospektiva studier

     

    1. Ahlfors K. Epidemiological studies of congenital cytomegalovirus infection. Akademisk avhandling, Lunds Universitet 1982
      Ett flertal uppföljningsstudier delvis sammanfattade i följande två artiklar:
    2. Ahlfors K, Ivarsson SA, Harris S. Report on a longterm study of maternal and congenital cytomegalovirus infection. Review of prospective studies available in the literature. Scand J Infect Dis 1999;31:443-457 Läs abstrakt (PubMed)och 
    3. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of congenital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis. 2013 May;56(9):1232-9
    4. Engman ML, Malm G, Engstrom L, Petersson K, Karltorp E, Tear Fahnehjelm K, Uhlen I, Guthenberg C, Lewensohn-Fuchs I. Congenital CMV infection: prevalence in newborns and the impact on hearing deficit. Scand J Infect Dis.2008;40(11-12):935-42

      Andra studier
       
    5. Peterson K, Norbeck O, Westgren M, Broliden K. Detection of parvovirus B19, cytomegalovirus and enterovirus infections in cases of intrauterine fetal death. J Perinat Med 2004;32(6):516-21.
    6. Engman ML, Lewensohn-Fuchs I, Mosskin M, Malm G. Congenital cytomegalovirus infection: the impact of cerebral cortical malformations. Acta Paediatrica 2010;99:1344-9
    7. Lidehäll AK, Engman ML, Sund F, Malm G, Lewensohn-Fuchs I, Ewald U, Tötterman TH, Karltorp E, Korsgren O, Eriksson BM. Cytomegalovirus-specific CD4 and CD8 T cell responses in infants and children. Scand J Immunol. 2013 Feb;77(2):135-43
    8. Karltorp E, Hellström S, Lewensohn-Fuchs I, Carlsson-Hansén E, Carlsson PI, Engman ML. Congenital cytomegalovirus infection - a common cause of hearing loss of unknown aetiology. Acta Paediatr. 2012 Aug;101(8):e357-62.
    9. Karltorp E, Löfkvist U, Lewensohn-Fuchs I, Lindström K, Westblad ME, Fahnehjelm KT, Verrecchia L, Engman ML. Impaired balance and neurodevelopmental disabilities among children with congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2014 Nov;103(11):1165-73
    10. Teär Fahnehjelm K, Olsson M, Fahnehjelm C, Lewensohn-Fuchs I, Karltorp E. Chorioretinal scars and visual deprivation are common in children with cochlear implants after congenital cytomegalovirus infection. Acta Paediatr. 2015 Jul;104(7):693-700 


      Smittrisker sjukvård daghem
       
    11. Ahlfors K, Ivarsson SA, Forsgren M. Obetydlig risk för CMV-smitta bland vårdpersonal. Läkartidningen 1987;84:345-346
    12. Hökeberg I, Olding-Stenkvist E, Grillner L, Reisenfeld T, Diderholm H. No evidence of hospital-acquired cytomegalovirus infection in a pregnant pediatric nurse using restriction endonuclease analysis. Pediatr Infect Dis J 1988;7:812-814
    13. Grillner L, Strangert K. A prospective molecular epidemiological study of cytomegalovirus infections in two day care centers in Stockholm: no evidence for horizontal transmission within the centers. J Infect Dis 1988;157:1080-1


      Kongenital och bröstmjölksöverförd postnatal CMV hos prematura barn
       
    14. Fohlin L, Gentz J, von Sydow M, Forsgren M. Kongenital CMV hos prematura, barn SGA och barn med infektionsbild. Stockholms 1980-talet, opublicerade da.
    15. Liljekvist och medarbetare. Kongenital och postnatal CMV hos prematurer.
      Göteborg 2007-2009 (Liljekvist et al opublicerade data).
    16. Omarsdottir S, Casper C, Navér L, Legnevall L, Gustafsson F, Grillner L, Zweygberg-Wirgart B, Söderberg-Nauclér C, Vanpée M.Pediatr Cytomegalovirus infection and neonatal outcome in extremely preterm infants after freezing of maternal milk Infect Dis J. 2015 May;34(5):482-9

     

     



Sökord:  
Uppdaterad:  2020-03-10

Hjälp oss att utvärdera kapitlet!

1-Inte alls, 2-Liten del, 3-Delvis, 4-Till stor del, 5-Helt